Аминогликозидные антибиотики. Аминогликозиды побочные эффекты. Аминогликозиды. Способ применения

Аминогликозиды – это антибиотики полусинтетического или природного происхождения. Они оказывают бактерицидное действие и уничтожают чувствительные к ним патогенные микроорганизмы.

Аминогликозиды вызывают гибель патогенов лишь в аэробных условиях, они малоэффективны по отношению к анаэробным бактериям. Данная группа насчитывает несколько полусинтетических и около десятка природных антибиотиков, производимых из актиномицетов.

Механизм действия аминогликозидов основан на образовании необратимых ковалентных связей с 30S рибосомальным субъединицам бактерий за счет этого происходит нарушение биосинтеза белков и нарушается воспроизведение генетического материала в бактериях, что приводит к гибели клетки.

Классификация аминогликозидов

На сегодняшний день существует несколько классификаций аминогликозидных антибиотиков: по спектру антимикробной активности, по особенностям развития резистентности при длительном применении препарата, когда в процессе терапии наблюдается редукция или полное прекращение лечебного действия медикамента, по времени введения в клиническую практику.

Одна из самых популярных классификаций предложена И.Б. Михайловым, автором учебника «Клиническая фармакология». В её основу взят спектр действия аминогликозидов и особенности возникновения сопротивляемости и устойчивости бактерий к аминогликозидам. Он выделил 4 генерации (поколения) антибактериальных препарата (далее АБП) данной группы. К антибиотикам аминогликозидам относятся:

• 1 п-ие – стрептомицин ® , канамицин ® , неомицин ® , паромомицин ® ;
• 2 п-ие – гентамицин ® ;
• 3 п-ие – тобрамицин ® , сизомицин ® , амикацин ® ;
• 4 п-ие – изепамицин ® .

По времени введения в клиническую практику и по областям применения предлагают следующую классификацию:

• препараты 1 – ой генерации. Их применяют против микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex, являющихся возбудителями туберкулёза. Лекарства первого поколения менее активны по отношению к стафилококкам и грамотрицательной флоре. В современной медицине уже практически не используются, так как устарели.
• препараты 2 – ой генерации. Представителем второй группы является гентамицин ® , отличающийся высокой активностью по отношению к синегнойной палочке. Его внедрение обусловлено возникновением антибиотикорезистентных штаммов бактерий.
• препараты 3 – ей генерации. Аминогликозиды 3 поколения проявляют бактерицидную активность к Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa и Serratia
• препараты 4 – ой генерации. Изепамицин ® показан в лечении нокардиоза, абсцессов головного мозга, менингитов, урологических заболеваний, гнойных инфекций и сепсиса.

Последние поколения были изобретены, когда стали известны молекулярные механизмы резистентности бактерий и обнаружены специфические энзимы, которые инактивируют антимикробный препарат.

Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Современная фармацевтическая промышленность выпускает множество антибиотических средств, которые представлены в аптеках под следующими торговыми названиями:

Наиболее популярные препараты рассмотрены ниже.

Стрептомицин ®

Порошок белого цвет, вводимый внутримышечно. Не имеет запаха.

• Показания: первичный туберкулезный комплекс, донованоз, бруцеллёз.
• Применение: индивидуально. Вводят внутримышечно интратрахеально, аэрозольно.
• Побочные эффекты : протеинурия, гематурия, апноэ, невриты, воспаление зрительного нерва, кожные высыпания. Одновременный приём с капреомицином ® увеличивает риск развития ототоксического действия. В сочетании с миорелаксантами увеличивается риск развития нейро-мышечнойблокады.
• В период терапии стрептомицином необходимо наблюдать за состоянием вестибулярного аппарата и скоростью клубочковой фильтрации.
• Пациентам с патологиями экскреторной системы снижают суточные дозы препарата в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.

Неомицин ®

Аэрозоль или мазь для наружного применения. Однородная консистенция.

• Показания : , импетиго, гнойные осложнения при обморожениях и ожогах.
• Особенности применения: перед использованием средства флакон рекомендовано встряхнуть. На пораженные кожные покровы распыляют средство на протяжении трёх секунд. Процедуру повторяют один-три раза за сутки. Препарат применяют около недели.
• Побочные эффекты: аллергия, зуд, крапивница, отёчность. Длительное применение совместно с гентамицином ® , колистином ® приводит к усилению токсического действия.
• Важно избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки и в глаза. Не вдыхать распыленный препарат.

Канамицин ®

Порошок для приготовления раствора.

• Показания: туберкулёз, энтерит, колит, конъюнктивит, воспаления и язвенные поражения роговицы.
• Побочные эффекты: гипербилирубинемия, мальабсорбция, нарушения стула, повышенное газообразование, малокровие, тромбоцитопения, головные боли, потеря чувствительности мышц, эпилепсия, потеря координации, слезотечение, жажда, гиперемия, лихорадка, отёк Квинке.
• Категорически запрещено совместное применение со стрептомицином, гентамицином ® , флоримицином ® . Также не рекомендуется во время терапии канамицином ® принимать мочегонные препараты. В сочетании с β -лактамными антибиотиками у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью происходит инактивация канамицина ® .

Гентамицин ®

Раствор для внутримышечного введения.

• Показания: воспаление желчного пузыря, воспаление лёгких, пиоторакс, сепсис. Инфекционные поражения, вызванные ранениями, ожогами, молниеносная язвенная пиодермия, фурункулёз и т.д.
• Побочные эффекты: тошнота, рвота, снижение концентрации гемоглобина, олигоурия, потеря слуха, ангионевротический отёк, кожные высыпания.
• При одновременном применении с индометацином ® снижается скорость выведения препарата. Обезболивающие, вводимые ингаляционно, и гентамицин ® увеличивают риск развития блокады нервно-мышечной передачи.

Тобрамицин ®

Раствор для ингаляций и для инъекций.

• Применяется для лечения : сепсиса, инфекции сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, заболеваний дыхательных путей.
• Побочные эффекты: нарушения функций вестибулярного аппарата, тошнота, болевые ощущения в месте укола, понижение содержания кальция, калия и магния в плазме крови.
• Польза антимикробной терапии должна превышать превышает риск развития побочных действий в следующих случаях: у больных с патологиями почек, нарушениями органов слуха, дрожательном параличом. Не рекомендуется совместное применение с диуретиками и миорелаксантами.

Амикацин ®

Показания и область применения

Аминогликозидные антибиотики назначаются при следующих заболеваниях:

• криптогенном сепсисе;
• инфекционном поражении ткани клапанного аппарата сердца;
• , возникающих как осложнение при черепно-мозговой травме и экстренном нейрохирургическом вмешательстве;
• нейтропенической лихорадке;
• внутрибольничной ;
• инфекционном поражении почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки ();
• интраабдоминальных инфекциях;
• синдроме диабетической стопы;
• воспалении костного мозга, компактной части кости, надкостницы, а также окружающих мягких тканей;
• бруцеллёзе;
• воспалении роговицы;
• туберкулёзе.

Антибактериальные препараты вводят для предупреждения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. Аминогликозиды нельзя применять в лечении внебольничной пневмонии. Это обусловлено отсутствием активности антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae.

Грамотное назначение аминогликозидов должно сопровождаться:

• строгим расчётом дозировки с учётом возраста, общего состояния здоровья, хронических заболеваний, локализации инфекции и т.д.
• соблюдением режима дозирования, интервалов между приёмами препарата;
• правильным выбором пути введения;
• диагностикой концентрации фармакологического средства в крови;
• мониторингом уровня креатинина в плазме крови. Его концентрация – это важный показатель деятельности почек.
• проведением акуметрии, измеряющей остроту слуха, определяющей слуховую чувствительность к звуковым волнам различной частоты.

Аминогликозиды: побочные эффекты и противопоказания

Высокий уровень токсичности препаратов может стать причиной:

• снижения чувствительности слухового анализатора, появления посторонних звуков в ушах, ощущением заложенности;
• поражения почек, которое проявляется снижением скорости клубочковой фильтрации жидкости через нефроны (структурно-функциональная единица органа), качественным и количественным изменением мочи.
• головных болей, головокружения, расстройств моторики, или атаксии. Данные побочные эффекты проявляются особенно ярко у людей преклонного возраста.
• вялости, упадка сил, утомляемости, непроизвольных сокращений мышц, снижением чувствительности кожи.
• нейромышечных расстройств, затрудненного дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Побочный эффект усиливается из-за совместного приёма антибиотиков с медикаментозными средствами, которые снижают тонус скелетной мускулатуры. Во время антимикробной терапии аминогликозидами нежелательно проводить переливание цитратной крови, в которую добавляют лимоннокислый натрий, предотвращающий её от свёртывания.

Повышенная чувствительность и склонность к аллергическим реакциям в анамнезе являются противопоказаниям для приёма всех препаратов данной группы. Это связано с возможной перекрёстной гиперчувствительностью.

Системное использование аминогликозидов противопоказано при:

• обезвоживании;
• индивидуальной непереносимости амногликозидов;
• тяжёлой почечной недостаточности;
• поражении преддверно-улиткового нерва;
• миастении;
• болезни Паркинсона.

Лечение аминогликозидами новорождённых, недоношенных детей и пожилых людей не рекомендовано.

Аминогликозиды в таблетках считаются менее эффективными, чем в ампулах. Это связано с тем, что инъекционные формы обладают большей биодоступностью.

Период беременности и лактация

Аминогликозиды – это мощные антимикробные препараты, влияние которых на плод до конца не изучено. Известно, что они преодолевают плацентарный барьер, оказывают нефротоксическое действие и в некоторых случаях подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода.

Аминогликозиды могут привести к полной двусторонней врождённой глухоте и поражению почек плода.

Поэтому применение аминогликозидов в период вынашивания ребёнка противопоказано.

Препараты аминогликозидного ряда попадают в грудное молоко. Поэтому ппедиатры настоятельно рекомендуют отказаться от лечения антибиотиками во время грудного вскармливания во избежание осложнений.

На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел « » в верхнем меню сайта.

Группа аминогликозидов входит в категорию антибиотиков, относительно которых у врачей накоплен большой опыт применения. Препараты имеют широкий спектр чувствительных микроорганизмов, эффективны при монотерапии, в сочетании с другими антибиотиками. Используются не только при консервативном лечении внутренних органов, но и в хирургии, урологии, офтальмологии, отоларингологии. При этом устойчивость части бактерий, возможность побочных действий определяет необходимость тщательно подходить к выбору медикамента, своевременно выявлять противопоказания, контролировать развитие нежелательных эффектов.

Спектр антимикробной активности

Особенностью препаратов аминогликозидов является высокая активность по отношению к аэробным бактериям.

Чувствительны грамотрицательные энтеробактерии:

• кишечная палочка;
• протей;
• клебсиела;
• энтеробактер;
• серрация.

Также наблюдается эффективность относительно неферментирующих грамотрицательных палочек: ацинетобактера, синегнойной палочки.

Большинство стафилококков (грамположительные кокки) также чувствительны к этим лекарствам. Наиболее клинически значимым является эффект по отношению к золотистому и эпидермальному .

При этом на микроорганизмы, существующие в бескислородных условиях (анаэробы), аминогликозиды не действуют. Бактерии, обладающие способностью проникать внутрь клетки человека, скрываясь от естественных защитных систем, также нечувствительны к аминогликозидам. Метициллин-устойчивые стафилококки устойчивы и к действию антибиотиков. Поэтому их применение нецелесообразно при инфекциях, возбудителями которых являются пневмококки, анаэробы (бактероиды, клостридии), легионеллы, хламидии, сальмонеллы, шигеллы.

Современная систематизация

Название «аминогликозиды» этой группе антибиотиков дало присутствие в молекуле аминосахаров, соединенных посредством гликозидных связей с другими структурными элементами.

Существуют различные классификационные подходы. Наиболее широко используются основанные на способах получения и микробном спектре.

В зависимости от чувствительности и устойчивости бактериальной флоры выделяют 4 генерации аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов и список препаратов:

• 1-е поколение: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;
• 2-е поколение: гентамицин;
• 3-е поколение: амикацин, нетилмицин, сизомицин, тобрамицин;
• 4-е поколение: изепамицин.

Также к аминогликозидам относят спектиномицин. Это природный антибиотик, продуцируемый бактериями стрептомицетами.

Кроме общего спектра чувствительных микробов, каждая генерация имеет свои особенности. Так, к препаратам 1-го поколения, в частности, стрептомицину и канамицину, чувствительны микобактерии туберкулеза, а амикацин эффективен по отношению к атипичным микобактериям. Стрептомицин активен относительно возбудителей чумной инфекции, туляремии, бруцеллеза, энтерококков. Мономицин обладает меньшей активностью в отношении стафилококков, при этом более активен при наличии простейших.

Если препараты 1-й генерации неэффективны при воздействии на синегнойную палочку, то остальные антибиотики обладают высокой активностью относительно этого микроба.

У 3-го поколения существенно расширяется спектр антимикробной активности.

Наиболее эффективны в отношении:

• синегнойной палочки;
• клебсиелы;
• микобактерии туберкулеза;
• кишечной палочки.

Один из наиболее эффективных препаратов с низким процентом резистентности микробов всей группы аминогликозидов – амикацин.

Амикацин является препаратом выбора при необходимости срочного назначения терапии до получения результатов исследований спектра и чувствительности микробов, вызвавших заболевание.

К 4-му поколению относят изепамицин. Эффективен в отношении цитробактера, листерий, аэромонад, нокардий. Может использоваться не только в терапии аэробной инфекции, но также при анаэробной, микроаэрофильной (с потребностью в незначительном содержании кислорода в среде) флоре.

Особенностью спектиномицина является его высокая клиническая эффективность относительно возбудителя гонореи. К данному антибиотику чувствительны даже те гонококки, которые устойчивы к традиционно используемым пенициллинам. Также используется при аллергии на другие антибактериальные средства.

По происхождению препараты делят на природные и полусинтетические. Как первый представитель этой группы (стрептомицин), так и неомицин, канамицин, тобрамицин продуцируются актиномицетами (лучистыми грибками). Гентамицин – грибками микромоноспорами. Путем химического преобразования этих антибактериальных средств получают полусинтетические антибиотики: амикацин, нетилмицин, изепамицин.

Механизмы формирования клинической эффективности

Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам. Воздействуя на чувствительные микроорганизмы, препараты полностью лишают их жизнеспособности. Механизм действия обусловлен нарушением синтеза белков на бактериальных рибосомах.

Эффект лечения аминогликозидами определяется:

• спектром чувствительных возбудителей;
• особенностями распределения в тканях и выведения из организма человека;
• постантибиотическим эффектом;
• способностью к синергии с другими антибиотиками;
• сформированной устойчивостью микроорганизмов.

Антибактериальный эффект препаратов этой группы тем более значимый, чем выше содержание препарата в сыворотке крови.

Повышает их эффективность постантибиотический феномен: возобновление размножения бактерий происходит только через какое-то время после прекращения контакта с препаратом. Это способствует снижению терапевтических доз.

Позитивным свойством этих средств является увеличение эффекта лечения при совместном применении с антибиотиками пенициллинового и по сравнению с использованием каждого лекарства в отдельности. Это явление называется синергизмом и в данном случае наблюдается в отношении ряда аэробных микробов – грамотрицательных и грамположительных.

За длительный период использования антибиотиков группы аминогликозидов (с 40-х годов прошлого века) значительное число микроорганизмов сформировало к ним устойчивость (резистентность), которая может быть выработанной и природной. Естественной устойчивостью обладают бактерии, существующие в анаэробных условиях. Их транспортная внутриклеточная система не способна доставить к мишени молекулу лекарства.

Механизмы формирования приобретенной резистентности:

• влияние микробных ферментов на молекулу антибиотика, модифицирующих и лишающих ее противомикробной активности;
• уменьшение проницаемости клеточной стенки для молекулы препарата;
• изменение в результате мутации строения белковой мишени рибосомы, на которую действует антибиотик.

В настоящее время к большинству аминогликозидов 1-го и 2-го поколения микроорганизмы приобрели устойчивость. При этом значительно меньшая резистентность характерна для препаратов других генераций, что делает их более предпочтительными для использования.

Сфера клинического применения

Применение показано при тяжело протекающих, системных инфекциях. Чаще всего назначаются в сочетании с бета-лактамами (цефалоспоринами, гликопептидами), противоанаэробными средствами (линкозамидами).

Основные показания к использованию:

• сепсис, в том числе на фоне нейтропении;
• инфекционный эндокардит;
• остеомиелит;
• осложненные инфекции брюшной полости и малого таза (перитонит, абсцессы);
• госпитальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную;
• инфекции мочевой системы, осложненные гноеобразованием (паранефрит, карбункул и апостоматоз почки, пиелонефриты);
• менингиты (посттравматические, послеоперационные);
• гнойные процессы на фоне нейтропении.

Также эта группа антибиотиков применяется при лечении инфекционных заболеваний.

Наиболее эффективным является применение:

• стрептомицина (при чуме, туляремии, бруцеллезе, туберкулезе);
• гентамицина (при туляремии);
• канамицина (при туберкулезе).

Используются различные пути введения антибиотиков аминогликозидов в зависимости от локализации очага инфекции и особенностей возбудителя: внутримышечно, внутривенно, в таблетках. Значительно реже используется введение препарата в лимфатическую систему и эндотрахеально ввиду узкого терапевтического окна.

Перед обширными операциями на толстом кишечнике необходимо максимально уничтожить местную патогенную микрофлору. Для этого применяются таблетки неомицина, канамицина, часто в сочетании с макролидами (эритромицином).

Возможно применение в офтальмологии для местного лечения бактериальных поражений конъюнктивы глаза, склеры, роговицы. Используются специальные лекарственные формы – ушные капли и мази. Как правило, одновременно с гормональным противовоспалительным препаратом. Например, гентамицин с бетаметазоном.

Аминогликозиды обладают узким терапевтическим окном, то есть интервалом между минимальной лечебной и вызывающей побочные эффекты концентрацией.

Перечень основных правил применения аминогликозидов:

• расчет дозы проводится на основании массы тела, возраста пациента, функционального состояния почек;
• способ введения зависит от локализации патологического очага;
• строго соблюдается режим введения препарата;
• осуществляется постоянное наблюдение за концентрацией антибиотика в крови;
• контролируется уровень креатинина 1 раз в 3-5 дней;
• проводится исследование слуха до (по возможности) и после (обязательно) лечения.

Применяются аминогликозиды короткими курсами. В среднем 7-10 дней. При необходимости препараты вводят более продолжительное время (до 14 суток). Однако следует помнить, что при длительном применении препаратов более вероятны побочные эффекты.

Нежелательные эффекты

Аминогликозиды относятся к высоко эффективным, а также достаточно токсичным антибиотикам. Применять их даже при наличии чувствительного микроорганизма можно не всегда.

Основные противопоказания:

• аллергические реакции при использовании в прошлом;
• выраженная почечная недостаточность;
• поражение слухового и вестибулярного аппарата;
• поражение нервных окончаний воспалительного характера (невритах) и мышечной ткани (миастении);
• беременность на любом сроке;
• период грудного вскармливания.

При беременности применение возможно исключительно по жизненным показаниям. При грудном вскармливании препараты могут влиять на микрофлору кишечника младенца и оказывать токсическое действие на растущий организм.

Препараты группы аминогликозидов имеют ряд неблагоприятных эффектов:

• токсическое действие на орган слуха и вестибулярный аппарат;
• негативное влияние на почечную ткань, ухудшение процесса фильтрации мочи;
• нарушение деятельности нервной системы;
• аллергические реакции.

Токсические влияния более выражены у детей и пожилых. Гентамицин не рекомендуется принимать детям до 14 лет. По особым показаниям и с осторожностью возможно применение у новорожденных, недоношенных младенцев. У таких детей снижена функциональная активность почек, что приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Также велика вероятность нежелательных эффектов у пожилых больных. У этих больных даже при сохраненной функции почек возможно токсическое влияние на уши. Нужно корректировать дозировку, в зависимости от возраста пациента.

Особенности воздействия препаратов на ЛОР-органы

Наиболее выражено негативное влияние аминогликозидов на ЛОР-органы при системном использовании. Ототоксичность резко усиливается при предшествующей патологии уха. Однако на фоне полного здоровья также могут развиться необратимые изменения.

Аминогликозиды при заболеваниях ЛОР-органов применяются в качестве местной терапии. Отсутствие существенного всасывания уменьшает вероятность токсического действия. Применяются ушная мазь, спреи для местного применения. Препараты содержат только аминогликозид (фрамицетин) или в сочетании с другими лекарствами. Лекарственное средство Софрадекс состоит из фрамицетина, грамицидина (полипептидный антибиотик), гормонального препарата дексаметазона.

Список показаний для местного применения препаратов аминогликозидов:

• острый назофарингит;
• хронический ринит;
• заболевания придаточных пазух носа;
• наружный отит.

Возможно также применение в хирургической отоларингологии для профилактики бактериальных осложнений после операций.

Ототоксичность аминогликозидов определяется их способностью накапливаться в жидкостях внутреннего уха.

Поражение волосковых клеток (основных рецепторных структур органа слуха и равновесия) вплоть до их полного уничтожения обуславливает постепенное развитие полной глухоты. Слух при этом утрачивается навсегда.

Также нарушается деятельность вестибулярного аппарата. Появляются головокружение, ухудшается координация движений, уменьшается устойчивость походки. Наименее токсичен при парентеральном использовании амикацин, наиболее – неомицин.

Таким образом, аминогликозиды имеют возможности широкого применения в современной клинической медицине. При этом их безопасность определяется всесторонним обследованием пациента, подбором адекватного режима и способа приема препарата. Возможность использования аминогликозидов при лечении заболеваний ЛОР-органов должна решаться врачом индивидуально в каждом случае, на основании комплексного анализа природы и характера заболевания, возраста, состояния органов слуха и равновесия, организма в целом.

Современная фармацевтика производит большое разнообразие различных антибиотиков. Некоторые из них на рынке появились относительно недавно, а какие-то работают и спасают жизни людей много десятилетий подряд.

С далекого 1943 года в медицине стали применяться препараты из группы аминогликозидов, многие из них не потеряли своей актуальности и сейчас.

Общее описание группы медикаментов

Аминогликозиды – это класс антибиотиков получаемых либо природным путем из дрожжевых грибов, либо полусинтетическим, сочетая природные части с компонентами химического производства. Названы из-за того, что в их химическом строении молекулы есть аминосахариды.

Сейчас класс аминогликозидов насчитывает около десятка чисто природных антибиотиков, полученных из гриба актиномицета, а также несколько полусинтетических препаратов, произведенных из природных, путем их химического совершенствования.

Основа влияния на патоген у всех антибиотиков этой группы одинаковая – они ингибируют белковый синтез в рибосомах бактерий, тем самым делая возможность существования клетки микроорганизма невозможной. Итогом является полное разрушение микроба, то есть бактерицидный эффект.

В настоящее время известно 4 поколения аминогликозидов.

1. К первому относятся: Канамицин, Мономицин, Стрептомицин и Неомицин.
2. Второе поколение представлено только одним препаратом – Гентамицином.
3. Третье поколение включает: Тобрамицин, Сизомицин, Нетилмицин и Амикацин.
4. Четвертое самое новое поколение имеет в составе только один Изепамицин.

Все аминогликозидные антибиотики имеют широкую активность в отношении возбудителей. В большей степени от их воздействия гибнет грамотрицательная флора.

Представители этой флоры, которые высокочувствительны к аминогликозидам, представлены ниже:

Список можно продолжить менее известными и более редко встречающимися энтеробактериями, протеусом и многими другими. Имеют чувствительность, но в меньшей степени и грамположительные кокки – стафилококки и стрептококки.

Основные фармакокинетические особенности

Фармакокинетические особенности у всех препаратов группы аминогликозидов сходные. При приеме внутрь они не всасываются и создают бактерицидные концентрации только в просвете кишки. В большинстве случаев их применяют парентерально.

Средняя продолжительность действия лекарств около 10-12 часов, в связи с чем их нужно применять не менее двух раз в сутки.

Основные органы и ткани, где создаются наиболее активные концентрации лекарств, представлены ниже:

В организме аминогликозиды практически не трансформируются, выводятся с почками в неизмененном виде. При этом в моче определяются высокие концентрации лекарств. Аминогликозиды практически не поступают в желчь, бронхиальный секрет и грудную железу. Там не создаются эффективные дозы препаратов, в связи с чем, использование при бактериальных процессах в этих органах, представляется нецелесообразным.

Побочные проявления при приеме

Все антибиотики данной группы оказывают значительное токсическое действие. Главные органы, страдающие от воздействия этой группы препаратов, представлены ниже:

Остальные нежелательные явления выражены в меньшей степени. Гораздо реже, чем пенициллины, могут вызвать аллергические реакции. Все лекарства группы аминогликозидов проникают через плаценту и могут нанести вред развивающемуся плоду в виде необратимой глухоты. Поэтому при беременности данные лекарства не используются. Так же обстоит ситуация и с кормлением грудью.

Во избежание развития проблем с жизненно важными органами ребенка, при лактации аминогликозиды запрещены.

Какие лекарства применяются наиболее часто?

Названия наиболее часто используемых препаратов и их краткая характеристика приведены ниже.

Канамицин

Препарат первого поколения, регулярно применяется и в настоящее время.

Вводится либо внутривенно, либо внутрь полостей. Основные показания к применению препарата следующие:

• туберкулез легких;
• гнойные осложнения после операций;
• абсцесс легкого;
• сепсис;
• тяжелая ожоговая инфекция.

Из-за высокой токсичности и наличия более качественных препаратов, применяется ограниченно. Средняя разовая доза 500 мг, суточная 1.5 грамма. Кратность введения не менее двух раз.

Помимо повреждения органов слуха и почек, может негативно воздействовать на систему кроветворения, вызывая нарушение выработки всех форменных элементов крови, а также на желудочно-кишечный тракт. Абсолютные противопоказания для препарата следующие:

• любая патология слухового нерва;
• беременность;
• тяжелая патология почек;
• непереносимость действующего вещества.

Препарат применяется парентерально и наружно. Парентеральное применение ограничено, так его вытеснил менее токсичный и более эффективный Амикацин. Монотерапия Гентамицином не применяется.

В сочетании с антибиотиками, влияющими на грамположительную флору, используется для лечения пневмонии, гнойных процессов в плевральной полости.

Кроме того, возможно использование при воспалительных процессах почек и остеомиелитах.

Вводится лекарство в суточной дозе 240 мг для взрослого пациента. Желательная кратность применения – не менее трех раз, но допустимо введение всей дозы однократно. При местном применении используется в виде мазей и капель для офтальмологического лечения, и мазей для лечения инфицированных ран.

Помимо противопоказаний, характерных для канамицина, лекарство нельзя применять при миастении.

В пожилом возрасте, у детей до года, особенно родившихся недоношенными и беременных лучше воздержаться от применения лекарства, так как влияние на почки и слух у этих категорий людей особенно негативное.

Это самый популярный препарат из группы аминогликозидов. Его спектр активности более широк за счет влияния на грамположительную флору.

Его используют при многих гнойных инфекциях, включая:

• перитонит;
• менингит;
• сепсис;
• эндокардит;
• пневмонию;
• абсцесс легкого.

Удобная внутривенная дозировка в виде однократного введения в сутки (1.5 грамм) обеспечивает стойкий 24-часовой эффект. Можно применять и внутримышечно.

По сравнению с другими аминогликозидными препаратами, оказывает меньше токсических влияний на организм. Не влияет на систему крови. Гораздо реже вызывает повреждение слуха и почек, процессы в большинстве случаев обратимы. Нельзя применять при беременности и любой патологии слухового нерва.

Тобрамицин имеет широкое применение только в офтальмологии. Системное его использование сопряжено с дороговизной лекарства и отсутствием преимуществ перед Амикацином. Тем не менее, у больных муковисцидозом он является препаратом выбора.

Изепамицин в России в настоящее время только проходит регистрацию. Препарат имеет более стойкий эффект в отношении синегнойной палочки и, вероятно, будет антибиотиком резерва при неэффективности других препаратов.

Таким образом, препараты группы аминогликозидов широко представлены в современной фармакологии. Имея широкий спектр активности, они могут быть полезны при тяжелых гнойных процессах в организме пациента.

Тем не менее, лекарства токсичные, бесконтрольное их применение, особенно в домашних условиях, недопустимо.

• Механизмы резистентности к аминогликозидам

  К аминогликозидам у микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность. Наибольшее значение этот процесс имеет для грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза. Выявлено три возможных механизма возникновения устойчивости к аминогликозидам у бактерий:

  • Ферментативная инактивация препаратов. Имеет наибольшее значение. Бактериальная клетка продуцирует специфические ферменты из группы трансфераз, так называемые аминогликозидмодифицирующие ферменты (АГМФ). Эти ферменты изменяют структуру соответствующего аминогликозида путем связывания препарата с уксусной или фосфорной кислотами или с нуклеотидом аденина. В результате аминогликозид теряет способность связываться с 30S-субъединицей рибосомы, синтез белка в клетке не нарушается и клетка приобретает устойчивость к действию аминогликозида.
  • Изменение структуры мишени на уровне соответствующей субъединицы рибосомы. Данный механизм имеет относительно небольшое значение. Чаще всего он касается развития резистентности к стрептомицину .
  • Нарушение проникновения препаратов в клетку (нарушение транспортных систем клетки). Этот процесс также имеет небольшое значение. В больше степени он касается механизмов природной устойчивости к аминогликозидам.

Фармакокинетика у всех аминогликозидов примерно одинаковая.

• Всасывание

  Молекулы аминогликозидов являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах, и поэтому при приеме внутрь практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (в системный кровоток поступает менее 2%).

  Однако при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта всасывание увеличивается, поэтому длительный прием внутрь может привести к накоплению аминогликозида и возникновению токсической концентрации.

  Основными путями введения аминогликозидов при их системном использовании являются внутримышечный и внутривенный.

  Связывание аминогликозидов с белками сыворотки низкое и колеблется для разных лекарственных средств этой группы от 0 до 30% (например, тобрамицин практически не связывается с белками). Процент связывания с белками увеличивается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), а при их отсутствии может достигать 70%.

  Время достижения C max при внутримышечном введении аминогликозидов - 1–1,5 ч. У больных в тяжелом состоянии, особенно при шоке, всасывание после внутримышечной инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

  Время сохранения терапевтической концентрации в крови при введении каждые 8 ч примерно 8–10 ч. Объем распределения (0,15–0,3 л/кг) близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела.

• Распределение

  Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают в большинство клеток. Они распределяются в основном в плазме крови и во внеклеточной жидкости (включая жидкость абсцессов, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости), кроме ликвора.

  В терапевтических концентрациях у взрослых аминогликозиды не проходят через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается (в отсутствии воспаления концентрация аминогликозида в спинно-мозговой жидкости может составлять менее 10% от сывороточной, тогда как при менингите может достигать 20–50% от содержания в крови). У новорожденных достигаются более высокие концентрации в ликворе, чем у взрослых.

  К тканям организма, в которые аминогликозиды проникают хорошо и накапливаются внутриклеточно относятся органы с хорошим кровоснабжением - печень, почки (накапливаются в корковом веществе), ткани внутреннего уха. Так, концентрации аминогликозидов во внутреннем ухе и почках могут в 10 и более раз превышать их уровень в плазме. В полиморфно-ядерных лейкоцитах аминогликозиды обнаруживаются в концентрациях, составляющих примерно 70% от внеклеточных концентраций. Низкие концентрации отмечаются в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете.

• Метаболизм

  Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации.

• Выведение

  Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. При пероральном приеме аминогликозидов 80–90% препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде. T 1/2 из крови у взрослых при нормальной функции почек составляет примерно 2–2,5 ч; у детей это время больше (в связи с незрелостью механизмов экскреции): у новорожденных первых дней жизни T 1/2 может составлять до 15–18 ч, укорачиваясь к 21 дню жизни до 6 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

• Табл. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

  Препарат	Способ применения, доза, мг	Максимальная концентрация, мг/л	Время достижения максимальной концентрации, ч	Период полувыведения, ч	Биодоступ- ность %	Выведение препарата с мочой, %	Выведение препарата с желчью, %
  амикацин	в/в 500 в/м 500	20-30	0,5 1-1,5	2	-	4-5	95
  гентамицин	в/в 80	10	0,5	2	-	≤ 10	60-100
  канамицин	в/м1000	15-20	1-1,5	3	Плохо всасывается при приеме внутрь	≤ 10	30
  нетилмицин	в/в 80 в/м 80	10-15	0,5 1-1,5	2	-	≤ 10	> 80
  стрептомицин	в/м 500	40-45	1-1,5	2	-	≤ 35	> 90
  тобрамицин		10-12	0,5 – в/м 0,5 – в/в 1-1,5 в/м	2	-	≤ 10	> 90

Антимикробный спектр аминогликозидов включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме аминогликозиды действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Аминогликозиды активны в отношении:

• Большинства Entrobacteriaceae:
  • Escherichia coli.
  • Proteus spp.
  • Citrobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Providencia spp.
  • Serratia spp.
  • Salmonella spp.
  • Shigella spp.
• Acinetobacter spp.
• Pseudomonas spp.
• P. aeruginosa.
• Yersinia pestis.
• Francisella tularensis.
• Brucella spp.
• Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов S.aureus).
• S. Epidermidis.

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.

Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.

Все аминогликозиды II и III поколения (в особенности тобрамицин), в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин - производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину . По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, так как к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.

К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp.

Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Аминогликозиды неактивны в отношении:

• S.pneumoniae.
• S.maltophilia.
• B.cepacia.
• Анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).

Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена, к тому же имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении.

• Табл. Чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам

  Микроорганизмы	Гентамицин	Нетилмицин	Тобрамицин	Амикацин	Канамицин	Стрептомицин
  Грамотрицательные аэробные бактерии
  Acinetobacter spp.	+	+	+	++	+	+
  Enterobacter spp.	++	++	++	++	+	++
  E. coli	++	++	++	++	+	++
  H. influenzae	+	++	+	++	++	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  M. catarrhalis	++	++	++	++	+	+
  M. morganii	+	++	++	++	++	+
  N. gonorrhoeae	+	+	+	+	+	+
  N. meningitides	+	+	+	+	+	+
  P. aeruginosa	++	+	++	++	-	+
  P. mirabilis	++	++	++	++	++	++
  P. rettgeri	++	++	++	++	++	++
  P. stuartii	+	+	+	++	++	++
  Salmonellaspp.	++	++	++	++	++	++
  Shigella spp.	++	++	++	++	++	++
  Serratia marcescens	++	++	+	++	++	++
  S. maltophilia	+	+	-	+	+	+
  Грамположительные аэробные бактерии
  S. aureus	++	++	++	++	++	+
  S. epidermidis	++	++	++	++	+	+
  S. pyogenes	-	-	-	-	-	-
  S. pneumoniae	-	-	-	-	-	-
  E. faecalis	-	-	-	-	-	-
  Nocardia spp.	-	-	-	++	-	-
  Микобактерии
  M. tuberculosis	-		-	++	++	++
  M. avium-intracellulare	+		+	++	-	+
  Анаэробы, хламидии - устойчивы

  ++ - высокочувствительные
  + - чувствительные
  ± - слабочувствительные
  - - устойчивые.

• МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
  стрептомицин	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 г	Для всех препаратов: взрослые 2-4 ч, дети 2,5-4 ч, новорожденные 5-8 ч	Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (но не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения При туберкулезе: Взрослые - 1,0 г/сут в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут) в одно введение, 2 раза в неделю Дети - 20 мг/кг/сут в одно введение, 2 раза в неделю	Более выражена ото- и вестибулотоксичность. Показания: туберкулез (препарат I ряда), инфекционный эндокардит, бруцеллез, туляремия, чума, раневая инфекция после укуса крысы
  неомицин	Табл. 0,1 г и 0,25 г		Внутрь Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней	Самый токсичный аминогликозид. Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
  канамицин	Табл. 0,125 г и 0,25 г Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 мл		Внутрь Взрослые: 8-12 г/сут в 4 приема Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут в 1-2 введения	Устаревший аминогликозид. Высокая ото- и нефротоксичность. Сохраняет свое значение как противотуберкулезный препарат II ряда. Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
  гентамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл		Парентерально Взрослые и дети старше 1 мес: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Местно: Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Основной аминогликозид II поколения. Отличия от аминогликозидов I поколения: - активен в отношении P.aeruginosa (но в настоящее время многие штаммы резистентны); - не действует на M.tuberculosis; - по сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ото- и вестибулотоксичен. При эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций следует учитывать региональные данные о резистентности микрофлоры
  тобрамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп. Пор. д/ин. 0,08 г Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г		Парентерально Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Местно: Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Отличия от гентамицина: - более активен в отношении P.aeruginosa; - несколько менее нефротоксичен
  нетилмицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак.		Парентерально Взрослые, дети и новорожденные: 4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 введения	Отличия от гентамицина: - активен в отношении некоторых нозокомиальных гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий; - не действует на энтерококки; - обладает меньшей ото- и нефротоксичностью
  амикацин	Р-р д/ин. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г в амп. по 2 мл Пор. д/ин. 0,1 г, 0,25 г; 0,5 г Р-р д/ин. 1,0 г во флак. по 4 мл		Парентерально Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения	Аминогликозид III поколения. Активен в отношении многих нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий (включая P.aeruginosa), резистентных к гентамицину и нетилмицину, поэтому из аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (следует учитывать региональные данные о резистентности). Активен в отношении M.tuberculosis (является противотуберкулезным препаратом II ряда) и некоторых атипичных микобактерий. Не действует на энтерококки. По сравнению с гентамицином менее нефротоксичен, но несколько более ототоксичен
  Комбинированные препараты
  гентамицин/ бетаметазон	Глаз./ушн. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 5 г	НД	Местно: Глаз./ушн. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки, в пораженное ухо - 3-4 кап. 2-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз и наружного слухового похода с выраженным воспалительным компонентом
  гентамицин/ дексаметазон	Глаз. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 2,5 г	НД	Местно: Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным компонентом
  тобрамицин/ дексаметазон	Гл. мазь 3 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	НД	Местно: Закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	То же
  неомицин/ полимиксин В / дексаметазон	Глаз./ушн кап. 3,5 мг + 6 тыс. ЕД/1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 3,5 мг + 6 тыс. ЕД + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	–	Местно Глаз. мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. 4-6 раз в сутки, в острой стадии - по 2 кап. каждые 1-2 ч Ушн. кап. закапывают по 1-5 кап. взрослым, по 1-2 кап. детям 2 раза в сутки	Показания: в офтальмологии - бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным или аллергическим компонентом; в оториноларингологии - наружный отит

  
  * При нормальной функции почек
  НД - нет данных