Гипербилирубинемия - это один из побочных эффектов быстрого распада в крови гемоглобина. При гипербилирубинемии наблюдается патологическое изменение в строении сыворотки крови, из-за чего в ней появляется большое количество билирубина.

Причины развития недуга

Причины связаны с формой протекания заболевания.

Надпеченочная гипербилирубинемия развивается, когда в крови начинают активно разрушаться эритроциты и гемоглобин, который в них находится. Это может происходить по следующим причинам:

1. 1. Анемия, или малокровие. Это патологическое состояние, при котором в крови недостаточно гемоглобина. Чаще всего анемия не существует сама по себе: она является либо врожденной патологией, либо признаком другого заболевания. Анемия может возникать из-за нехватки витамина В17, которая наблюдается при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Также к малокровию может привести нарушение белкового строения эритроцитов или их патологическое разрушение.
2. 2. Наследственность. По наследству может передаваться не только склонность к анемии, но и предрасположенность к нарушению строения эритроцитов.
3. 3. Отравление синтетическими или ядами натурального происхождения, сюда же можно отнести интоксикацию алкоголем.
4. 4. Тяжелое вирусное заражение или осложнение, при котором происходит сепсис.
5. 5. Ошибка при переливании крови. Если пациенту переливают кровь не той группы, к которой он относится, эритроциты могут быстро разрушаться.
6. 6. Аутоиммунные заболевания, среди которых красная волчанка, аутоиммунный гепатит и аутоиммунная анемия.
7. 7. Лейкоз.
8. 8. Серьезные внутренние кровотечения, которые возникают при серьезном заболевании или после травмы брюшной полости.

Печеночная гиперибилирубинемия предполагает повреждения в первую очередь в печеночной ткани. Они могут быть вызваны следующими причинами:

1. 1. Осложнениями при заболевании вирусным гепатитом практически любого вида.
2. 2. Осложнения при гепатите, который возникает на фоне длительного приема определенных видов стероидов и медицинских препаратов.
3. 3. Доброкачественные и злокачественные новообразования в тканях печени.
4. 4. Конечная стадия цирроза печени, из-за которой ткани органа начинают заменяться рубцовой.
5. 5. Синдром Жильбера. Это один из видов патологии, при котором наблюдается доброкачественная билирубинемия. Никаких негативных симптомов, кроме пожелтения цвета кожи и глаз, человек практически не ощущает. В редких случаях появляются жалобы на боли в области печени.
6. 6. Синдром Дабина-Джонсона. По проявлениям он схож с предыдущим симптомом. Единственным отличием является то, что кроме желтушности больной жалуется на боли в правом подреберье, ухудшение самочувствия и аппетита, горечь во рту.

Подпеченочная гипербилирубинемия. Этот вид патологии появляется, если нарушается приток к кишечнику связанного билирубина. Он не является токсичным и опасным для организма. Затруднение в его оттоке может быть связано с воспалительными процессами в желчном пузыре, возникновением полипов в желчевыводящих путях, с камнями в этом органе и раковыми новообразованиями.

Симптомы развития патология

При таком заболевании, как гипербилирубинемия, симптомы появляются не во всех случаях. Это может значительно нарушать диагностику патологии. Большинство симптомов, которые свойственны наличию большого количества билирубина, можно спутать с признаками иного заболевания.

При повышенном количество несвязанного билирубина в крови наблюдается сильное и яркое пожелтение кожи вплоть до лимонного цвета. Окрашивается не только кожа, но и все слизистые оболочки и глазные яблоки. Но появиться такое окрашивание может только вы высоком содержании вещества.

Из-за распада эритроцитов и снижения уровня гемоглобина в крови у больных наблюдаются типичные симптомы анемии:

• работоспособность резко снижается;
• появляется слабость и синдром хронической усталости;
• учащаются случаи головных болей и головокружений;
• может темнеть в глазах и случаться обмороки;
• кал приобретает характерный темно-медный окрас;
• в редких случаях могут наблюдаться неврологические нарушения, которые характеризуются нарушением речи и зрения.

Если при гипербилирубинемии повреждаются ткани печени, кожа имеет значительное отличие: она становится не ярко-желтой, а оранжево-бурой и даже красноватой, при развитии заболевания возникает характерный зеленоватый оттенок. Это происходит только тогда, когда количество токсичного билирубина начинает превышать норму больше чем в 2 раза. При этом человека часто мучает изжога и ощущение горечи во рту. Из-за проявлений заболевания у человека появляется легкий зуд. Наиболее ярко проявляется симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта: у человека присутствует чувство тошноты, часто случаются приступы рвоты. Изменяет свой оттенок и моча - она становится цвета темного пива.

При нарушении желчных протоков кожа приобретает неяркий желтоватый оттенок. Больного могут мучить периодические боли и дискомфорт в области печени и желчного пузыря. Значительно изменяется внешний вид кала: он сильно светлее, наблюдается большое количество жировых вкраплений. При подпеченочной гипербилирубинемии больные страдают постоянным зудом по всему телу, наблюдается снижение массы и авитаминоз.

Диагностические мероприятия

Диагностика гипербилирубинемии включает в себя сбор анамнеза, лабораторные исследования и аппаратные обследования.

Во время первого посещения врач осуществляет подробный опрос о самочувствии пациента, о предыдущих заболеваниях. При диагностике гипербилирубинемии важно рассказать врачу о своем образе жизни, употреблении алкоголя и возможных контактах с ядами. Также важен и семейный анамнез, так как гипербилирубинемия может передаваться по наследству.

Лабораторные анализы включают в себя:

• общий анализ крови: с его помощью можно узнать общее количество здоровых эритроцитов, уровень гемоглобина и обнаружить признаки анемии;
• биохимический анализ крови: он показывает, насколько угнетены функции печени и желчного пузыря;
• анализ мочи: оценивается не только количество билирубина в моче, но и ее цвет - именно это помогает установить форму заболевания;
• анализ кала: он показывает, насколько заболевание сказалось на работе желудочно-кишечного тракта - при гипербилирубинемии в кале находится много непереваренных волокон и фрагментов жира.

Понять причину заболевания можно с помощью инструментального обследования. Ультразвуковая диагностика помогает "просмотреть" состояние печени и желчных протоков, определить наличие камней и рубцовой ткани. Для более детального обследования применяются методы компьютерной томографии. При подозрении на заболевание печени может проводится эластография. Этот метод диагностики позволяет детально изучить ткани печени, их структуру, количество соединительной ткани и т.д. Эластография является безопасной альтернативой биопсии печени.

Профессор Амбалов Юрий Михайлович – Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Хоменко Ирина Юрьевна – Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Книга: “Болезни печени” (С.Д. Подымова; 1981г.)

Доброкачественная гипербилирубинемия (пигментный гепатоз) - заболевание, связанное с нарушением обмена билирубина, проявляется хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Заболевание описано A. Gilbert, P. Lereboullet еще в 1901 г. Однако долго его не выделяли из группы хронического гепатита и гемолитической анемии. Успешное изучение пигментного обмена и широкое применение пункции печени способствовали увеличению числа выявленных больных доброкачественной гипербилирубинемией.

Так, до 1961 г. в отечественной литературе имелось только 30 наблюдений [Лифшиц М. И., 1928; Мандельштам М. Э., 1935; Вильк Н., Рашевская А. М., 1936; Бобкова В. И., 1951; Мясников A., 1956; Нетоушек М., Ирса М., 1959; Лорие Ю. И., 1961; Децик Ю. И., 1963, и др.].

Работы последних лет включают в себя десятки больных [Бондарь З. А., Узянова В. Л., Подымова С. Д., 1965; Тареева И. Е., 1966; Блюгер Н. А., Крупникова Э. З., 1968; Крупникова Э. 3., 1970; Подымова С. Д., Золотаревский В. Б., 1970].
A. Gilbert, P. Lereboullet наблюдали перемежающуюся желтуху у молодых людей без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени и назвали ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха».

В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением непрямого билирубина было описано под различными названиями - «семейная негемолитическая желтуха» , конституциональная дисфункция печени , доброкачественная гипербилирубинемия , функциональная гипербилирубинемия , ретенционные желтухи .

Подчеркивая «печеночный» генез гипербилирубинемий, А. Ф. Блюгер (1968), Э. 3. Крупникова (1970) предложили называть их «хроническим доброкачественным пигментным гепатозом».

В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера - Наджара. Синдром Криглера-Наджара имеет генетически гетерогенные формы .

Больные с первой формой имеют более интенсивную, в большинстве случаев ядерную желтуху с подъемом билирубина от 250 до 780 мкмоль/л (15-48 мг%), их желчь сильно обесцвечена. Терапия фенобарбиталом неэффективна.

Вторая форма синдрома Криглера - Наджара сопровождается более слабой желтухой с повышением билирубина от 100 до 400 мкмоль/л (6-25 мг%), желчь окрашена, в кале выявляется много уробилиногена. Фенобарбитал уменьшает концентрацию билирубина сыворотки.

Предполагают, что у больных с первой формой синдрома Криглера - Наджара заболевание передается по аутосомно- рецессивному лицу, со второй формой - по аутосомно-доминантному типу. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает неврологические симптомы.

Механизм, с помощью которого уровень билирубина сыворотки остается почти постоянным, несмотря на неспособность выделять несвязанный билирубин в желчь или мочу, еще неизвестен. Небольшое количество билирубина способно проникнуть через стенку в тонкий кишечник и превратиться в уробилиноген, поэтому у некоторых больных с синдромом Криглера - Наджара может определяться фекальный пигмент.

При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет отметили у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение гипербилирубинемию с непрямой реакцией ван ден Берга.

В Европейских странах диагноз «постгепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую практику, хотя ее отграничение от конституциональной гипербилирубинемии возможно только по анамнестическим данным. Американские авторы скептически отнеслись к «постгепатитной гипербилирубинемии».

Н. Popper, F. Schaffner (1961) считают, что постгепатитной гипербилирубинемии предшествовала конституциональная форма, обусловленная генетическим дефектом, которая проявилась только после вирусного гепатита. Аналогичное предположение высказывает Э. 3. Крупникова (1970).

В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга.

При лапароскопии обнаруживаются зеленоватокоричневая окраска печени и нормальный желчный пузырь. Гистологическое исследование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.

В настоящее время в зарубежной литературе опубликовано более 50 случаев подобной, гипербилирубинемии, в большинстве семейной. В 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении билирубина сыворотки с прямой реакцией Ван Ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина-Джонсона.

Следовательно, термин «доброкачественная гипербилирубинемия» стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Мы используем это обозначение, поскольку оно отражает основную функциональную особенность болезни и указывает на благоприятный прогноз.

Морфологическая характеристика

Данные литературы о морфологических изменениях печени при гйпербилирубинемии разноречивы. 3. А. Бондарь, В. JI. Узянова, С. Д. Подымова (1965), С. Д. Подымова, В. Б. Золотаревский (1970), J. J. Curry с соавт. (1942), P. D. Berk (1947), Н. Hult (1950), L. Schiff (1956), Е. Schmidt (1963) не наблюдали патологических изменений в пунктатах. Н. Kalk (1947), W. Siede (1958), подчеркнув, что при этом заболевании сохраняется нормальная структура долек и полностью отсутствуют воспалительные изменения, отметили в ряде случаев жировую дистрофию клеток печени. Т. Bernhisel (1958) в противоположность этим данным выявил отдельные клеточные некрозы и другие изменения паренхимы.

Важно подчеркнуть, что эти авторы не рассматривали морфологию печени в зависимости от форм гипербилирубинемии. При исследовании пунктатов печени у 70 больных (в 3 случаях пункция проводилась повторно) с разными формами гипербилирубинемии мы не выявили грубых морфологических изменений.

Печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме, каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет.

Накопление липофусцина. Обращает на себя внимание частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желтовато-коричневого пигмента. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек, а в случае особенно большого накопления его можно видеть в промежуточных и периферических отделах долек.

Пигмент обнаружен у 64 больных из 70: у 26 он содержался в значительном, у 29-в умеренном и лить у 9 больных в небольшом количестве. Такое высокое содержание липофусцина в печеночных клетках необычно, поскольку больные были молодого возраста. У молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках В норме по данным пункционной биопсии сравнительно невелико .

Частое накопление пылевидного золотистого и коричневого пигмента при гипербилирубинемиях (типа Жильбера) отмечают также J. J. Curry и соавт. 1942), W. Siede (1957), W. Wepler (1962), М. Schmid (1963). При синдроме Дабина-Джонсона характерно накопление в центре долек более грубых зерен темно-коричневого пигмента [Тареева И. Е., 1964; Золотаревский В. Б., 1970;DubinT. N., Johnson G. D., 1954; Brown, Nitka, 1956; Hamperl H., 1957; Dubin T. N., 1958].

Во всех трех г руппах гипербилирубинемий пигмент обнаруживает сходные гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов-липофусцинов. Он непостоянно и довольно слабо окрашивается Суданом III, принимая оранжевый оттенок. При этой окраске выявляется больше пигмента, чем при окраске гематоксилин-эозином.

Пигмент окрашивается черным Суданом в парафиновых срезах, что свидетельствует о присутствии в нем фосфолипидов. Кроме того, он восстанавливает феррицианид в феррацианид (положительный тест Шморля). Приобретение некоторыми гранулами пигмента красноватого оттенка может указывать на присутствие высокомолекулярных ненасыщенных жирных кислот .

Пигмент обнаруживает также яркую коричнево-красную первичную люминесценцию. ШИК-реакция и реакция тетразониевого сочетания отрицательны. Активность окислительных ферментов в центре долек, где происходит максимальное накопление пигмента, понижается (рис. 67). Продукт реакции диформазан скапливается лишь в участках цитоплазмы, свободных от пигмента, в зернах пигмента ферменты не выявляются.

Следовательно, усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации металлофлаво- протеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Этот процесс может служить одним из источников энергии в клетке, т. е. является одним из приспособительных механизмов.

В стенках синусоидов установлена умеренная реакция на щелочную фосфатазу. Активность фермента заметна только в синусоидах, окружающих центральные вены, а также расположенных вблизи портальных трактов. В печеночных клетках активность фермента отсутствует.

При реакции на кислую фосфатазу активность фермента оказалась более высокой в центре долек, чем на периферии, там, где концентрируются гранулы липофусцина (рис. 68).

Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофусцина.

Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Обращает на себя внимание то, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой.

Вместе с тем можно предполагать, что отсутствие липофусцина, изредка наблюдаемое при гипербилирубинемии, может быть временным состоянием, сменяющимся его интенсивным накоплением.

Электронно-микроскопическое исследование выявило наряду с клетками, имеющими патологические нарушения различной степени, почти неизмененные гепатоциты (рис. 69). Наиболее выраженные изменения характеризовались разрежением цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5-2 мкм. Эндоп-

лазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами.

Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречается отложение плотного глыбчатого материала, по-видимому, кальциевых солей. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина.

На синусоидальном и билиарном полюсе уменьшено количество микроворсинок (рис. 70). Ядро округлой формы, хроматин разрежен, вместе с тем четко контурируется ядрышко.

В других клетках изменения цитоплазмы, митохондрий и эндоплазматического ретикулума выражены меньше, элементы зернистого эцдоплазматического ретикулума не изменены. Отмечается большое скопление лизосом в различных стадиях трансформации (вторичные лизосомы, сегросомы, остаточные тельца).

В таких клетках синусоидальный полюс сохраняет свою структуру с множеством микроворсинок. Наконец, встречаются клетки пре-

имущественно с накоплением в цитоплазме больших количеств гликогена. Среди этих клеток наблюдаются как бы переходные формы от сравнительно мало измененных до клеток с вакуолизированной цитоплазмой и формированием сегросом.

В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации найти не удалось, иногда в пространстве Диссе отмечается некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено.

Этиология и патогенез

За последние 20 лет были уточнены процессы, происходящие в печени при превращении свободного билирубина (с непрямой реакцией) в связанный билирубин (с прямой реакцией), которые осуществляются с помощью ферментных систем.

Билирубин преобразуется в печени в глюкуронид-билирубин под влиянием глюкуронилтрансферазы . В. Н. Billing, М. Black (1969) обнаружили снижение активности глюкуронилтрансферазы у больных с синдромом Жильбера на 25%.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой в настоящее время общепризнано, но некоторые подробности недостаточно изучены. Неясно, в каких клетках происходит превращение билирубина. Против распространенного мнения о его превращении в клетках печени говорят появление прямого билирубина при массивных некрозах и присутствие небольшого количества прямого билирубина у здоровых.

Н. Popper, F. Schaffner (1961) предполагают, что превращение билирубина происходит в купферовских клетках, сохраняющихся при обширных некрозах печени. Печеночные клетки экскретируют связанный пигмент в просвет желчных капилляров. Эти новые данные способствовали пониманию патогенеза некоторых форм желтух.

В настоящее время известно, что, помимо гемолиза, причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть такие факторы, как нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка глюкуронилтрансферазы.

Что касается повышения уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией, то здесь одной из причин может бьггь нарушение экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Перечисленные механизмы в тех или иных сочетаниях обусловливают желтуху различных типов.

Так, можно себе представить, что при доброкачественной гипербилирубинемии типа Жильбера - Мейленграхта, синдроме Криглера-Наджара и постгепатитной гипербилирубинемии появление желтухи вызвано нарушением захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и связывания с глюкуроновой кислотой . При синдроме Дабина-Джонсона и Ротора затруднение экскреции уже связанного билирубина из печеночных клеток в желчные канальцы становится причиной накопления в крови связанного билирубина с прямой реакцией.

Клиническая картина

Мы наблюдали 70 больных доброкачественными гипербилирубинемиями. Синдром Жильбера был диагностирован у 52 больных, постгепатитная гипербилирубинемия-у 14, синдром Ротора-у 3, синдром Дабина-Джонсона-у одного больного.

Возраст. Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Средний возраст наблюдаемых нами больных 25 лет, большинство были в третьем (30) и втором (19) десятилетиях жизни. В четвертом десятилетии было 17 человек, пятом и шестом-трое больных. По данным литературы, также наиболее часто заболевают между 20 и 30 годами, средний возраст больных 25 лет .

Пол. Ю. И. Лорие (1961), Э. 3. Крутикова (1970), Н. Sprinz, Н. Sprinz, (1954), Т. Dubin (1958) указывают на преобладание мужчин среди больных, Н. Gross (1958) описал в своих наблюдениях только одну женщину, а Н. Kalk (1947) привел соотношение мужчин и женщин 10:1. Из 70 наблюдаемых больных мужчин было 59, женщин-И. Профессия. Среди пациентов довольно часто встречаются врачи, студенты-медики, инженеры. Только 6 человек занимались физическим трудом. Наследственность. Мы тщательно изучили показатели билирубина сыворотки у родственников 11 больных, семейный характер болезни удалось выявить у 8 человек. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Ж., 28 лет, инженер, поступил в клинику 22.03.63 г. с жалобами на желтущность склер, усиливающуюся после физических переутомлений, переохлаждений, перегреваний. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. В 1957 г. во время работы на целине товарищи заметили у больного желтушность склер. Был обследован весной 1958 г., выявили повышение билирубина до 30,8 мкмоль/л (1,8 мг%) с непрямой реакцией и госпитализировали с диагнозом: хронический гепатит.

В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомлений, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотиками, глюкокортикоидными гормонами) и в санаториях, однако билирубин все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение 2 последних лет отмечает тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом: хронический гепатит.

Больной астенического телосложения (рост 182 см, масса 73.5 кг), желтушность склер; печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась. В анализе крови эритроциты 4,8- 1012/л, гемоглобин 133 г/л, лейкоциты-7,3-109/л; СОЭ 4 мм/ч.

Билирубин сыворотки 42,1 мкмоль/л (2,46 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении-следы прямого, непрямой-41 мкмоль/л (2,4 мг%). Осмотическая резистентность эритррцитов не изменена, их диаметр нормальный.

Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне- и мелкокапельное ожирение печеночных клеток.

Обследованы отец и брат больного. У отца билирубин 42,4 мкмоль/л (2,48 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой-следы, непрямой-41,5 мкмоль/л (2,42 мг%). У брата больного билирубин 31,6 мкмоль/л (1,85 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой- 7,3 мкмоль/л (0,43 мг%), непрямой-24,3 мкмоль/л (1,42 мг%).

В 1966 г. при осмотре годовалого сына больного обнаружена отчетливая желтушность склер, а в возрасте 11 лет билирубин сыворотки у него составил 32.5 мкмоль/л (1,9 мг%), реакция непрямая.

Таким образом, у больного на протяжении 6 лет наблюдалась желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости гипербилирубинемии от таких провоцирующих моментов, как переохлаждение и физическое переутомление, приводили к ошибочным диагнозам «болезнь Боткина», «хронический гепатит».

Это в свою очередь способствовало неправильной терапии антибиотиками и глюкокортикоидными гормонами, которая не давала эффекта. Диагностика у больного доброкачественной гипербилирубинемии (типа Жильбера) позволила ограничиться лишь диетотерапией и советами по режиму труда и отдыха, что привело к улучшению состояния и последующей ремиссии.

Желтуха. Основным проявлением заболевания при всех формах гипербилирубинемии является иктеричность склер, а желтушное окрашивание кожи имелось только у отдельных больных. В некоторых случаях наблюдается частичное желтушное окрашивание ладоней, подошв, подмышечных областей, носогубного треугольника.

Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже наблюдаются лишь у некоторых больных.

Согласно описанию Жильбера при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи».

Желтушность склер и кожи редко постоянная и обычно бывает перемежающейся, обострение часто провоцируется различными факторами и их комбинацией. Возникновению (или усилению) желтушности склер и кожи могут способствовать нервное переутомление или сильное физическое напряжение, у 1/3 больных ей способствовали обострение инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств.

В числе других факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, прием алкоголя.

Боли и тяжесть в правом подреберье наблюдались часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечались в половине случаев. Наиболее часто беспокоили тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, нарушение стула (запоры или поносы), метеоризм. У отдельных больных периоды ухудшения состояния начинались гастроинтестинальными кризами или диареей с желчным стулом.

Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца наблюдались почти постоянно.

Увеличение печени выявлено у 23 больных. У большинства из них печень выступала на 1-2 см, в отдельных случаях - на 3-4 см, из-под правого подреберья по среднеключичной линии, мягкая, при пальпации безболезненная. У других пациентов печень определялась пальпаторно у края реберной дуги или пальпировать ее не удавалось. Н. Kalk (1947) в 68,3% случаев доброкачественной гипербилирубинемии наблюдал увеличение печени на 1-3 поперечных пальца.

Правда, в большинстве это были больные, перенесшие вирусный гепатит. Селезенка была увеличена у 3 больных, один из которых перенес в прошлом острый вирусный гепатит. A. Gilbert, P. Lereboullet (1901) подобные случаи называли «вариантом спленомегалической желтухи».

Инфекция в желчных путях была обнаружена у 19 из 70 больных. Отмечалась небольшая чувствительность в области желчного пузыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение билирубина в порциях желчи В и С, большое количество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 7 из них имбибированные лейкоциты на слизи были одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях выявлялся лямблиоз. При внутривенной холецистографии у одного больного, страдающего гипербилирубинемией 25 лет, выявлено много пигментных конкрементов в желчном пузыре при его хорошей сократительной функции.

Увеличение гемоглобина свыше 160 г/л и числа эритроцитов выявлено у 1/3 наблюдаемых больных гипербилирубинемией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным билирубином в крови и тканях, который синтезируется в гемоглобин.

У 10 больных наблюдался ретикулоцитоз в пределах 10-18%о,у 8-незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствовали (увеличение количества микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Продолжительность жизни эритроцитов с 51 Сr у больных гипербилирубинемией изучали Р. П. Золотницкая и Ф. Н. Акжигитова и получили колебания от 21 до 34 дней, т. е. в пределах нормальных цифр. Заслуживают внимания исследования клиренса меченного С билирубина .

Авторы показали, что незначительное повышение продукции билирубина у некоторых больных гипербилирубинемией не дает оснований для искусственного выделения их из группы гипербилирубинемий, так как ведущим остается основной дефект конъюгации билирубина.

В отношении состояния костного мозга нет систематических исследований. W. Siede (1957а) по данным 15 стернальных пункций отметил у 6 больных сдвиг миелопоэза влево, у 7 был усилен эритропоэз, а у 3 отмечалось его уменьшение.

Функциональные пробы печени. Повышение билирубина сыворотки крови отмечено у всех 70 больных, при этом у 62 с непрямой реакцией, а у 8-с прямой реакцией по методу ван ден Берга.

При раздельном определении у 29 больных был только непрямой билирубин, у 33 преобладала непрямая фракция, у 5 преобладала прямая фракция, у 3 определялась только прямая фракция билирубина. У 9 больных наблюдалось незначительное повышение количества уробилина в моче при нормальном содержании стеркобшшна в кале.

В ряде наблюдений в период усиления желтухи моча была несколько темнее, чем в норме. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина не были изменены, только при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдалось незначительное повышение а а-глобулинов (19 больных) и у 8 больных нерезкая гипергаммаглобулинемия.

Проба с бромсульфалеином, проведенная у 38 больных с синдромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, выявила задержку выделения у 5 больных до 10% и у 3 более 10%. Замедление ретенции бромсульфалеина свыше 10% наблюдается только при постгепатитной форме.

Самым чувствительным наряду с билирубином оказалось исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченной 1311. Получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме).

Показатели кровообращения печени существенно не отличались от контрольной группы. Ферменты. Активность AJIT и ACT, фосфогексоизомеразы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных доброкачественной гипербилирубинемией ниже, чем при жировом гепатозе и хроническом гепатите и не отличаются от показателей контрольной группы.

Мы отметили небольшое повышение активности орнитин-карбамилтрансферазы у некоторых больных в пределах 6-10 мкг азота аммиака (норма до 5 мкг/мл сыворотки). Активность фосфогексоизомеразы и щелочной фосфатазы ткани печени была ниже, a AJIT и ACT выше, чем при хронических гепатитах и жировых гепатозах.

Не имея данных об активности ферментов ткани печени у здоровых лиц, мы обратились к работе W. Stich (1962), который показал, что при доброкачественной гипербилирубинемии активность ферментов не отличается от нормы.

Исследование общей активности ЛДГ не выявило существенного изменения ее активности. Однако содержание ЛДГ-5 у больных пигментным гепатозом оказалось повышенным (от 5,2 до 11% при норме 4,8%). Это повышение не было статистически достоверным, однако изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать обнаруженные изменения неслучайными.

В ткани печени во всех случаях получено снижение активности ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеночной фракции ЛДГ в пунктате печени параллельно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение сдвигов в клеточном метаболизме, ведущем к нарушению проницаемости мембран гепатоцита.

Дифференциальная диагностика

Наряду с общими клинико-морфологическими чертами выделены особенности, присущие отдельным формам гипербилирубинемии.

Гипербилирубинемия типа Жильбера. При исследовании билирубина сыворотки крови, проведенном у всех 62 больных от 3 до 6 раз за время стационарного и диспансерного наблюдения, более чем в 73 случаев выявлена только непрямая фракция билирубина, в остальных преобладала непрямая фракция, но в разное время было большее или меньшее количество прямого билирубина.

У большинства обследованных удалось выявить семейный характер болезни. Касаясь некоторых морфологических особенностей, следует отметить, что жировая инфильтрация более свойственна форме Жильбера - Мейленграхта, чем постгепатитной гипербилирубинемии. Это облегчает их разграничение.

Постгепатитная гипербилирубинемия наблюдалась у больных, перенесших острый вирусный гепатит. При раздельном определении билирубина сыворотки у большинства больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала непрямая фракция, но в 7з случаев преобладала прямая фракция.

У большинства пациентов билирубин сыворотки крови стал нарастать в конце желтушного периода или в период реконвалесценции. У других билирубин вновь повысился через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и установления нормального уровня.

В связи с этим в ряде случаев бл ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что имеется один из исходов острого гепатита-постгепатитная гипербилирубинемия. Это предположение подтверждают наблюдения за большими группами больных, перенесших вирусный гепатит и диспансерно прослеженных достаточно долго [Блюгер Н. А., 1968; Семендяева М. Е., Безпрозванный Б. К., 1970].

Клиническая симптоматика постгепатитной гипербилирубинемии сходна с таковой формы Жильбера. Дифференцировка этих типов гипербилирубинемий в ряде случаев была весьма сложной из-за отсутствия тестов для ретроспективной диагностики вирусного гепатита, а обнаружение (или появление) гипербилирубинемии часто приписывалось вирусному гепатиту.

Несколько помогало тщательное изучение семейного анамнеза: повышенный билирубин у родственников свидетельствовал в пользу гипербилирубинемии Жильбера. В пунктатах печени больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялись изменения, которые можно связать с перенесенным ранее гепатитом.

Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера, в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. W. Wepler (1962), М. Schmid (1963) также отмечают, что при постгепатитной гипербилирубинемии иногда наблюдаются остаточные узелки из клеток Купфера, коллагенизация ретикулиновых волокон и легкий перипортальный фиброз. Приведем наблюдение постгепатитной гипербилирубинемии.

Больной Д., 32 лет, инженер, находился на лечении в клинике с 09.05 по 10.06.64 г. В августе 1963 г. перенес болезнь Боткина, лечился в стационаре, выписан в удовлетворительном состоянии с нормальным билирубином крови. Через 2 нед после выписки из стационара появилась желтушность склер, билирубин повысился до 31,9 мкмоль/л (1,87 мг%) с непрямой реакцией, самочувствие оставалось хорошим, печень не была увеличена. Больного дважды госпитализировали, расценивая его состояние как рецидивы болезни Боткина.

Несмотря на лечение, в том числе гормонотерапию, билирубин оставался повышенным. При объективном осмотре отмечалась иктеричность склер; кожные покровы обычной окраски. Печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась.

В анализе крови: эритроцитов 4,6-1012/л, гемоглобин 128 г/л, лейкоцитов 6,8- 109/л, формула без особенностей; СОЭ 4 мм/ч. При биохимическом исследовании: билирубин 63,4 мкмоль/л (3,71 мг%), реакция замедленная прямая; при раздельном определении: прямой-следы, непрямой - 63,1 мкмоль/л (3,69 мг%), другие функциональные пробы печени не изменены.

Активность AЛT 14 ед., ACT 18 ед., ЩФ-4 ед. Боданского, фосфогексоизомеразы-19 мкг/мл. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена: начало гемолиза- 0,42%, полный гемолиз-0,32%, диаметр эритроцитов колеблется в пределах нормы.

В пунктате печени несколько долек ткани печени. Печеночные клетки со сравнительно небольшими ядрами, цитоплазма некоторых печеночных клеток заполнена мелкими золотистыми гранулами. Локализовать расположение клеток с пигментом на территории дольки не удается.

Обрывки портальных трактов без воспалительных изменений. В 1968 и 1982 гг. больной обследован повторно: отмечается желтушность склер и кожи, билирубин общий 49,6 мкмоль/л (2,9 мг%), непрямой 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%), прямой 7,1 мкмоль/л (1 мг%).

Таким образом, у больного через 2 нед после перенесенной болезни Боткина повысился билирубин сыворотки, что ошибочно было расценено как рецидив болезни Боткина. На самом деле стойкая гипербилирубинемия с преобладанием непрямого билирубина на фоне удовлетворительного самочувствия больного и неизмененных функциональных проб была постгепатитной гипербилирубинемией, что подтвердила пункция печени.

Синдром Дабина - Джонсона. Печень этих больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Следствием этого является отклонение от нормы бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии .

При раздельном исследовании фракций билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования.

С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Характерно повышение третьей фракции копропорфиринов в моче.

При морфологическом исследовании в пунктате печени больных гипербилирубинемией типа Дабина-Джонсона отмечается вакуолизация некоторых ядер гепатоцитов, способных достигать больших размеров, и накопление пигмента. Н. Hamperl (1957), Т. N. Dubin (1958) характеризуют пигмент как аморфные, нерегулярные овальные или сферические гранулы диаметром от 0,5 до 4 мкм.

Пигмент обнаруживает гистохимические свойства, присущие липофусцину. Клиническая симптоматика обычно более выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Желтуха у наших больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом.

Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие все время нарушено. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2-3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой.

Синдром Ротора имеет много признаков, сходных с синдромом Дабина-Джонсона, но отличается отсутствием накопления пигмента в клетках печени и характерных нарушений экскреции. У наших больных при морфологическом исследовании накопления пигмента не отмечено.

Однако многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Приведем наблюдение.

Больной С., 18 лет, по словам матери, страдает желтухой с раннего детства. С 2-летнего возраста появились приступообразные боли в животе, больше в правом подреберье, сопровождавшиеся усилением желтухи, диспепсическими явлениями и увеличением печени. При осмотре-интенсивная желтуха кожи и склер. Печень и селезенка не увеличены. В анализах крови: эритроцитов 5,59-1012/л, гемоглобин - 164 г/л; СОЭ 5 мм/ч.

Общий билирубин сыворотки по Ендрассику 136,1 мкмоль/л (7,96 мг%), реакция прямая, при раздельном определении: прямой-103,6 мкмоль/л (6,06 мг%), непрямой-32,5 мкмоль/л (1,9 мг%); холестерин-9,44 ммоль/л (363 мг%). Уробилин в суточном количестве мочи 30 мг, стеркобилин в суточном количестве кала 318 мг. Диаметр и осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы.

В порции С дуоденального содержимого обнаружено до 20-25 имбибированных лейкоцитов. На холецистограмме определяется нормальный желчный пузырь. При исследовании с бенгальской розовой, меченной 1311, умеренно снижена поглотительная функция и резко-выделительная.

В пунктате печени архитектоника не нарушена. В цитоплазме печеночных клеток обнаружены мелкие и средние капли жира. Мелкие капли склонны к локализации по ходу желчных капилляров.

Таким образом, значительная длительность желтухи, преобладание прямой фракции билирубина, отсутствие пигмента при гистологическом исследовании, достаточное заполнение желчного пузыря позволили диагностировать гипербилиру бинемию Ротора.

Дифференциально-диагностические признаки различных форм доброкачественной гипербилирубинемии приведены в табл. 11.

Прогноз

Прогноз доброкачественной гнпербилирубинемии благоприятный. Из 70 наблюдаемых больных болели до 5 лет 30 человек, от 10 до 15 лет - 27, более 15 лет-13 человек. W. Siede (1957а) описал 3 больных в возрасте 68, 72 и 76 лет с доброкачественной желтухой, которых он наблюдал несколько десятков лет. Е. Meulengracht (1938) приводит историю болезни больного с длительностью заболевания 27 лет.

Под нашим диспансерным наблюдением находились 43 больных: 22 от 2 до 5 лет; 16 от 5 до 10 лет; 5 более 10 лет. Из 43 больных, наблюдавшихся диспансерно и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений.

У остальных пациентов обострения возникали через 1 -10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические перегрузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность.

Лечение

Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченный. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию.

Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом соблюдении режима в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета № 5.

Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1-2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия.

Можно применить ЛИВ-52 по 3 таблетки в сутки, курс лечения от 14 до 30 дней. При выявлении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект давала санация миндалин.

Фенобарбитал. В последние годы доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин.

В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. Собственные наблюдения свидетельствуют о снижении билирубина только в период лечения фенобарбиталом с возвращением к исходному уровню после отмены препарата.

Наш опыт убеждает, что больные доброкачественной гипербилирубинемией не нуждаются в специальной «печеночной» терапии. Глюкокортикоидные гормоны могут привести к ухудшению состояния. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны.

Доброкачественная гипербилирубинемия - это самостоятельное заболевание, сопровождающееся повышенным уровнем содержания билирубина в крови. Билирубин является одним из компонентов желчи, окрашивающим ее в разные цвета в зависимости от характера питания и состояния здоровья человека. Собственно, он и дал название недугу. В синтезе билирубина участвуют эритроциты (точнее, гемоглобин), которые селезенка, печень и костный мозг подвергают инволютивному распаду. Нередко уровень данного фермента повышается у будущих мам во время беременности.

Выделяют два типа билирубина:

• непрямой (несвязанный, неконъюгированный, свободный), попадающий в кровоток сразу после распада эритроцитов - он отличается токсическим действием; чрезмерное повышение его уровня в крови приводит к обострению недуга;
• прямой (связанный, конъюгированный), подвергнувшийся переработке в клетках печени - впоследствии выводится из кровотока естественным образом.

Гипербилирубинемия это относительно редкая патология, имеющая следующие основные формы:

• надпеченочную - возникает вследствие высокого уровня выделяющегося в кровь билирубина;
• печеночную - начинается в результате повреждения клеток печени;
• подпеченочную - сопровождается закупоркой желчных протоков, что вызывает застой желчи в печени.

Среди факторов, влияющих на появление данного состояния, могут быть проведение интенсивного гемолиза, продолжительный прием лекарственных средств, попадание в пищеварительный тракт или кровь отравляющих веществ.

Например, неконъюгированная гипербилирубинемия провоцируется отравлением больного ядами, некоторыми нарушениями в работе печени. Иногда ее диагностируют у младенцев с гемолитической болезнью. Повышаться уровень билирубина в крови может и во время беременности.

Причины конъюгационной гипербилирубинемии, или увеличения уровня прямого, конъюгированного билирубина в крови, вызываются теми или иными нарушениями здоровья, при которых затруднено выведение билирубина из организма. Конъюгационная форма возникает при , гепатитах, механических закупорках желчных протоков. Часто болезненному состоянию способствуют печеночные камни.

Приводит к росту в крови прямого билирубина и чрезмерное увлечение противозачаточными таблетками или кортикостероидами, назначаемыми при терапии других болезней.

Транзиторная гипербилирубинемия распространена среди новорожденных в ранний послеродовой период (диагностируется у 60–70% младенцев вне зависимости от течения беременности). У маленьких пациентов данный вид желтухи объясняется естественными причинами - гемолиз эритроцитов из-за незрелости внутренних органов. Такое состояние вызывает слабая редукция пигментов желчи. Лечение, как правило, не требуется. При повышении билирубина в крови у мамы в период беременности врач принимает решение о необходимости терапии, исходя из выраженности симптомов и общего самочувствия роженицы.

Симптомы гипербилирубинемии

В самом начале заболевания, при легком течении патологического процесса наблюдается нарушение функций ЦНС. Основными симптомами становятся невыраженная заторможенность, недомогание, вялость. Пациент быстро утомляется, чувствует себя разбитым. Печень, как правило, не увеличивается, при осмотре пациента болезненность отсутствует. Своевременное и адекватное лечение эффективно устраняет все симптомы, работоспособность пациента сохраняется.

Некоторые пациенты с легкой формой гипербилирубинемии вообще не чувствуют никаких проблем со здоровьем. Симптомы либо отсутствуют, либо слабо выражены. Только по анализу крови можно установить, что билирубин в крови увеличился.

Наиболее распространенные симптомы в самом начале патологического процесса: невыраженная желтушность - легкое пожелтение кожи, слизистых, склер глаз. Может усиливаться при физическом перенапряжении, стрессовых состояниях.

Прием спиртных напитков способствует резкому обострению состояния больного, появлению болей в эпигастральной области, ощущению горечи во рту. Нередко кал и моча темнеют.

Течение болезни при надпеченочной форме гипербилирубинемии сопровождается:

• приобретением кожными покровами, слизистой, глазными белками ярко-желтого оттенка;
• выраженным недомоганием, сонливостью;
• резко выделяющейся бледностью слизистой;
• окрашиванием кала и мочи в насыщенный темно-бурый цвет;
• депрессией, раздражительностью;
• потерей сознания, нарушениями со стороны ЦНС (больной говорит с затруднением, его зрение ухудшается).

При печеночной форме гиперибилирубинемии выделяются следующие симптомы:

• цвет кожи и слизистой не желтый, а скорее шафранный, с красноватым (а позднее с зеленоватым) оттенком (называют «красной желтухой»);
• чувство усталости;
• во рту присутствует ощущение горечи;
• умеренный зуд кожных покровов;
• легкий дискомфорт или слабые боли в области печени;
• появление изжоги (ощущения жжения в пищеводе);
• периодически появляется тошнота;
• темный цвет мочи.

Для подпеченочной формы гипербилирубинемии характерны следующие симптомы:

• пожелтение кожных покровов и глазных склер;
• выраженный зуд кожи;
• небольшой дискомфорт или легкая боль в области печени;
• кал бледно-коричневого или белого цвета, жирный;
• во рту явно чувствуется горький привкус;
• потеря веса;
• признаки гиповитаминоза.

Лечение

Если есть подозрение на гипербилирубинемию, следует незамедлительно обратиться к специалисту, сдать необходимые анализы. Поставив диагноз, врач подберет адекватное лечение.

Одним из способов снижения билирубина в крови является соблюдение диеты. Больной должен больше лежать. При остром течении заболевания лечение в основном направлено на снижение токсического действия высокой концентрации билирубина. Такое токсическое воздействие уменьшают приемом определенных медикаментов с антиоксидантными свойствами (токоферола, ионола, аскорбата и пр.).

При тяжелом течении гипербилирубинемии лечение сопровождается введением в кровь глюкозы, в экстренных случаях врач может сделать выбор в пользу подкожных инъекций инсулина.

Специальной печеночной терапии данная форма заболевания не требует. Пациентам назначается курс витаминотерапии с приемом желчегонных препаратов. Необходимо снизить или вообще исключить физические нагрузки и стрессы.

Прогревание печени при любой форме гипербилирубинемии противопоказано.

Гипербилирубинемия у новорожденных обычно проходит сама, иногда назначается функциональная фототерапия. Свет в ультрафиолетовом спектре способствует ускорению выведения билирубина из организма младенца и совсем не опасен. Такое лечение практикуется только в условиях стационара. Но новорожденным, при нормальном течении беременности у мамы и отсутствии других негативных факторов, разрешают лечиться в домашних условиях, используя оптико-волоконное покрывало.

Фототерапию можно проводить в первые же дни после родов. Младенцу на глаза надевают повязку для защиты сетчатки от ожога. Малыш обычно спокойно переносит защитную маску, она его не пугает, так как во время беременности темнота для него была естественным состоянием. Лечение светооблучением проходят с короткими интервалами до возвращения уровня билирубина в крови к нормальным значениям.

Если причины недуга связаны с ухудшением иммунитета, назначается иммуномодулирующая терапия. При воспалительных процессах в печени, дискинезии желчного пузыря или воспалении кишечника доктор может назначить противовоспалительные лекарства.

Эти препараты призваны помочь иммунной системе справиться с патологией. Наследственная гипербилирубинемия не оказывает выраженного негативного влияния на качество жизни.

Следует успокоить пациентов, которым поставили данный диагноз. При соблюдении определенных условий и пройдя правильное лечение, они могут вполне рассчитывать на нормальную жизнь. Достаточно лишь придерживаться щадящей диеты, отказаться от алкоголя и воздерживаться от значительных физических нагрузок.

Гипербилирубинемия: что это такое, почему лицо и белки глаз становятся жёлтыми, как это лечить? С такими вопросами сталкиваются мамы новорождённых детей, люди с заболеваниями печени. И они закономерны, так как с процессами, вызывающими повышение билирубина в крови шутить нельзя. Для детей последствия могут быть фатальными, для взрослых – привести к инвалидизации.

Гипербилирубинемия - повышение билирубина в крови

Обмен жёлтого пигмента

Билирубин – это пигмент, который образуется из гема - одной из основных частей дыхательного белка – гемоглобина. Он высвобождается при распаде эритроцита. В крови взрослых людей ежедневно разрушается около 1% кровяных телец. Какое-то время билирубин находится в организме в несвязанном виде. Он не растворяется в воде, токсичен для тканей головного мозга. Выведение этих пигментов в неизменённом состоянии невозможно.

В печёночные клетки непрямой билирубин доставляется альбумином, где связывается глюкуроновой кислотой:

• моноглюкуронид – связь с одной молекулой;
• биглюкуронид – с двумя молекулами.

Это соединение называют прямым. Связанный пигмент, накопленный в результате патологических изменений обменных процессов, может образовывать билирубиновые камни в жёлчном пузыре. Существует третья форма образования билирубина – билипротеин. Это соединение глюкуронидов с альбумином, которое не выводится жёлчью и почками. Оно добавляет проблем при исследовании, так как не определяется лабораторной аппаратурой среднего уровня. Не представляет особой опасности, так как не токсично.

Вместе с жёлчью прямой билирубин выводится через жёлчные протоки в кишечник, где претерпевает дальнейшую переработку. Переработанный в уробилиноген он изгоняется из кишечника с мочой и фекалиями. Лишь небольшая его часть возвращается в печень.

Патологические механизмы

Что такое гипербилирубинемия? Это повышение содержания пигмента в крови из-за патологического процесса, влияющего на его круговорот. Сбой может произойти на пути к печени, в самой печени. Либо на выделительном этапе.

Механизмы образования повышенной концентрации пигмента:

Сбой может произойти на пути к печени и в самой печени

1. Внепечёночное увеличение непрямого билирубина. Образование слишком большого количества вещества, не поддающегося обработке здоровой печенью.
2. Протекающие в гепатоцитах (клетках печени). Бывает двух видов. Печёночное нарастание непрямого пигмента. Дефект гепатоцитов, в результате которого билирубин не конъюгируется с кислотой. Печёночное нарастание конъюгированного пигмента. Нарушается образование жёлчи гепатоцитами, её отхождение через внепечёночные жёлчные протоки.
3. В жёлчевыводящей системе нарушается отток жёлчи из жёлчного пузыря и её выведение через сфинктер Одди в кишечник. В результате растёт концентрация прямого билирубина.

Причины

Этиология гипербилирубинемии может иметь различное происхождение. Нарушения в системе крови, вызванные гемолитической анемией, патологические процессы печени, которые сопровождает гипербилирубинемия – основные причины повышения свободного билирубина.

Виды гемолитической анемии

1. Врожденная(связанная с неправильной формы нежизнеспособными эритроцитами – сфероцитарная анемия; связанная с несовершенством ферментной системы кровяных телец – несфероцитарная; связанная с дефектным гемоглобином – серповидно – клеточная; связанная с нарушением замены фетального гемоглобина – талассемия).
2. Приобретённая. Иммунная система начинает считать кровяные клетки организма чужеродными и вырабатывает к ним антитела. Перепрограммируют сбой диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), язвенный колит, лимфогранулематоз, лимфолейкоз.
3. Инфекционной этиологии. Интенсивному разрушению эритроцитов могут способствовать септические заболевания, малярийный плазмодий.
4. Гемолитическая болезнь у родившегося малыша. Эритроциты уничтожаются, если между кровеносной системой матери и ребёнка происходит конфликт по резус-фактору или АВ0 системе.
5. Лекарственная. Некоторые лекарственные средства способны образовывать комплексы лекарство-эритроцит, к которым интенсивно начинают вырабатываться антитела. Это противовоспалительные нестероидные средства, сульфаниламиды, антибиотики, инсулины.
6. Токсическая. Вызывается ядами органического происхождения, тяжёлыми металлами.

Неконъюгированная гипербилирубинемия вызывается также патологическими изменениями в печёночной ткани врождённого и приобретённого характера.

Доброкачественная гипербилирубинемия

Доброкачественная гипербилирубинемия - это наследуемая группа пигментных гепатозов:

• Синдром Жильбера наследуется по доминантному типу. Патогенетические механизмы до сих пор остаются неуточнёнными. Гипербилирубинемия Жильбера обусловлена нарушением транспортной функцией белков, снижением ферментативной активности печени.
• Идентичны гипербилирубинемии Жильбера: синдром Калька развивается из-за патологии транспортных белков; синдром Мейленграхта возникает у подростков, у него неуточнённая этиология.
• Синдром Криглера-Наджара проявляется у лиц дефицитом фермента, связывающего непрямой билирубин с глюкуроновой кислотой.
• Гипербилирубинемия, называемая синдромом Дрискола – функциональная форма, протекающая у новорожденных. Стероидные тела плазмы матери передаются ребёнку и блокируют конъюгацию билирубина.

Непрямая гипербилирубинемия может быть реакцией организма на алкоголь, парацетамол, рентгенконтрастные препараты, контрацептивы.

Прямые гипербилирубинемии могут быть обусловлены:

• Заболеваниями печени, имеющими инфекционную и неинфекционную природу(гепатитами, холестазом (застойными явлениями), желтухой беременных, синдромом Дабина-Джонса – редкая аутосомно-рецессивная патология, синдромом Ротора, проявляющийся вследствие нарушения переработки билирубина, злокачественные новообразования печени изменяют гепатоциты; циррозами).
• Внепечёночными патологиями, приводящими к сдавлению жёлчных протоков: (панкреатитами; дивертикулом двенадцатиперстной кишки; эхинококком печени; аневризмой печёночной артерии; опухолью поджелудочной железы).
• Болезнями желчных протоков(воспалением и опухолью жёлчных протоков; желчнокаменной болезнью).

Патология у будущих мам

Гипербилирубинемия при беременности может значительно осложнить здоровье матери и будущего ребёнка. Состояние может быть симптомом грозных патологий:

• рвоты беременных;
• внутрипечёночного холестаза;
• преэклампсии и эклампсии;
• острой жировой дистрофии печени.

Желтуха беременных, как реакция на эстроген, проявляется к третьему триместру и проходит через две недели после родов. Гипербилирубинемия беременных должна стать поводом незамедлительно назначить лечение.

Повышение билирубина у малышей

развивается у новорождённых по другому сценарию. У младенцев особый – фетальный гемоглобин, который после рождения начинает интенсивно заменяться. Но неонатальная глюкуронилтрансферазная система ещё незрелая. Конъюгация билирубина происходит не только в печени ребёнка, но и в кишечнике.

Транзиторная гипербилирубинемия развивается благодаря:

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения

• массивному распаду эритроцитов, который усиливается благодаря подкожным кровоизлияниям, гемангиомам;
• несовершенству ферментной системы, подавляемую гипоксией, инфекцией, молоком матери, содержащем прегнадиол;
• недостаточному количеству бактерий, перерабатывающих билирубин в кишечнике.

Концентрация свободного билирубина в крови ребенка нарастает через неделю после рождения. Его удельный вес составляет не менее 90% от всех форм билирубина. Физиологическая гипербилинуремия не может превышать у новорождённых, родившихся в срок - 255 мкмоль/л, у недоношенных – 171 мкмоль/л. Для детей, родившихся с массой тела ниже 1250 грамм, концентрация билирубина в сыворотке крови выше 153 мкмоль/л может стать смертельной.

Конъюгационная гипербилирубинемия у доношенных детей длится около двух недель, у недоношенных – больше месяца. Продлить состояние могут недостаток жидкости в организме, прививка против гепатита, содержание особых веществ в молоке матери, инфекции внутриутробного и постнатального периода.

Название, применяемое при желтухе новорождённых – физиологическая, не должно успокаивать. Гепатобилиарная система детей раннего возраста настолько хрупкая, что моментально может рухнуть под влиянием внутренних или внешних факторов. Гипербилирубинемия любой формы у детей должна протекать под пристальным вниманием врача. Свободный билирубин легко проникает в мозговые ткани малыша даже при незначительной концентрации, вызывая ядерную желтуху.

Классификация

В международном классификаторе болезней (МКБ 10) гипербилирубинемия, имеющая определение, как функциональная, у взрослых включена в группу «Нарушение обмена порфирина и билирубина» - код E80.

Наследственные гемолитические анемии отражаются международным классификатором под кодами D55 – D58.

Гипербилирубинемии новорожденных включены по МКБ 10 в группу «Геморрагические и гематологические нарушения у плода и новорожденного (P50 – P61). Сюда входят резус-изоиммунизация и АВО – изоиммунизация и выраженная физиологическая желтуха.

Правильная диагностика

Диагностика гипербилирубинемии крайне важна

Дифференциальная диагностика гипербилирубинемии крайне важна , чтобы установить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. Скрупулёзно собранные данные о контактах пациентов с вирусными носителями, проводились ли трансфузии, злоупотреблениях алкоголем, употреблении лекарственных препаратов, позволяет установить направление в диагностике.

Симптомы гипербилирубинемии проявляются:

• желтушным окрашиванием кожи и слизистых;
• зудом и расчёсами на коже задолго до желтушных проявлений;
• утомляемостью, гриппоподобным состоянием, болями в суставах, диспепсическими явлениями – при гепатитах;
• специфической болью, определяемой патологическим процессом. Острая связана с образованием жёлчных камней, тупая – с застойными явлениями гепатобилиарной системы;
• изменение объема печени и селезёнки при гемолитических желтухах;
• асцит типичен для цирроза;
• обесцвеченный кал и тёмная моча – признаки холестаза;
• кожные новообразования в виде ксантом – холестаз и цирроз.

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия, что влияет на её образование, является ли это тяжёлой патологией, имеющей такое содержание химических элементов:

Лабораторные признаки помогают определить, какой формы гипербилирубинемия

1. Снижение содержания альбумина ниже 4 г/л свидетельствует о диффузном поражении печени;
2. Увеличения IgG и IgM – о хроническом активном гепатите;
3. Только IgM повышается при первичном билиарном циррозе;
4. IgA – при алкогольных циррозах;
5. Снижение протромбина;
6. Увеличение холестерина при холестазе;
7. Высокое содержания железа при острых гепатитах – трансферрин более 80%, сывороточный ферритин более 1000 нг;
8. Цитолиз показывают повышение уровня глютаматдегидрогеназы и АСТ (Аспартатаминотрансфераза);
9. Повышенное содержание трансаминаз;
10. Гиперкарбамидемия, свидетельствующая о нарушении ферментов – участниках орнитинового цикла и патологических процессах в гепатоцитах.

Пигмент в моче исключает анемию гемолитической этиологии, указывает на возможность обструкционной желтухи, синдромов Дабина-Джонсона и Ротора. Если пигмента нет, а также продукта его переработки (уробилина) – это говорит о полной закупорке жёлчных путей.

Аппаратное изучение процесса:

1. Эхография и компьютерная томография визуализируют патологии печени;
2. Магнитно-резонансная томография позволяет выявить маленькие абсцессы, узлы, опухоли;
3. Ретроградной холангиопанкреатографией выявляются застойные поражения жёлчных протоков.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии проводится согласно этиологии и патогенезу.

При увеличенной концентрации в крови неконъюгированного билирубина эффективна фототерапия. Этот метод лечения основан на способности световых лучей изменять форму непрямого билирубина. Он на очень короткое время становится водорастворимым и легко выводится печенью.

При лечении фототерапии обязательна инфузионная терапия, особенно у новорожденных с целью исключения сгущения крови.

Терапия характерных пигментных гепатозов:

• Дисфункцию жёлчного пузыря лечат жёлчегонными средствами.
• Индуцируют синтез ферментов, ответственных за образование конъюгированной формы билирубина. Это лекарства – Фенобарбитал и Зиксорин (при синдроме Жильбера и Криглера-Наджара).
• Проводят витаминотерапию два раза в год курсом 20 дней.
• Ограждают от чрезмерного пребывания на солнце.
• Уменьшают употребление лекарств.
• Исключают алкоголь.
• Вводят диету No 5 и устанавливают режим поведения.

Гипербилирубинемия в любой форме не является приговором для взрослого человека. Адекватная терапия и соблюдений предписаний врача способны сделать жизнь пациента полноценной.

Видео

Гипербилирубинемия новорожденных. Симтомы, признаки и методы лечения.

Повышенные концентрации билирубина сыворотки крови, связанные с преимущественным или исключительным увеличением содержания неконъюгированного (непрямого, свободного) билирубина, встречаются достаточно часто. Так, мы (И. И. Полякова, А. И. Хазанов - см. гл. 13 , табл. 36), при массовых обследованиях почти у 2% практически здоровых молодых мужчин обнаружили гипербилирубинемию. В других странах неконъюгированная гипербилирубинемия у молодых здоровых мужчин встречается еще чаще. Так, в Англии она наблюдается у 3% и даже у 5% .

Доброкачественные гипербилирубинемии были описаны в 1901 г. A. Gilbert, P. Lerboullet под названием "простая семейная холемия". В 1938 г. Е. Meulengracht установил, что эти желтухи связаны с неконъюгированной гипербилирубинемией. Он отметил частоту подобного заболевания у молодых людей, назвав его ювенильной интермиттирующей желтухой.

В 1955 г. мы описали 78 человек со стойкой многолетней гипербилирубинемией, развившейся преимущественно или исключительно за счет неконъюгированной формы пигмента. У большинства из них (51 человек) гипербилирубинемия развилась после острого вирусного гепатита, у меньшинства (13 человек) наблюдалась эссенциальная форма, напоминающая описания Жильбера и Мейленграхта. Патологический процесс оставался доброкачественным, непрогрессирующим при наблюдении за больными до 5 лет. Заболевание мы назвали хроническим доброкачественным желтушным гепатитом. Одновременно постгепатитные гипербилирубинемии описал Н. Kalk. В последующие годы были уточнены [Блюгер А. Ф., 1980, Подымова С. Д., 1984, и др.] многие детали этого заболевания, получившего название болезни Жильбера.

По нашим данным, у 80% лиц со случайно обнаруженной неконъюгированной гипербилирубинемией повышение пигмента не отличается стойкостью. В происхождении кратковременных, транзиторных гипербилирубинемий важную роль играли интоксикации алкоголем и лекарствами (сульфаниламидные препараты, левомицетин, индоцид, экстракт мужского папоротника и др.). Другой причиной транзиторных гипербилирубинемий у практически здоровых людей являются различные интеркуррентные инфекции (пародонтальные гранулемы, хронический тонзиллит и др.). Несколько реже среди причин оказываются преходящие нарушения кровообращения после физических перегрузок, или травм. Наконец, иногда гипербилирубинемия появляется после тяжелого переутомления, а также голодания, проводимого с лечебной целью.

В 20% случаев обнаруженные неконъюгированные гипербилирубинемии отличаются стойкостью. Стабильные гипербилирубинемии мы изучали совместно с А. С. Ивлевым на примере 112 практически здоровых лиц, у которых при ежегодной диспансеризации, а также в момент контрольных обследований на протяжении 3 лет и более определялось стойкое повышение общего билирубина сыворотки крови за счет неконъюгированной формы пигмента. У 31 из них (28%) отмечалось также повышение активности аминотрансфераз. У части из этих больных была повышена активность щелочной фосфатазы, изменена тимоловая проба, повышен γ-глобулин сыворотки крови. У 14 отмечено присутствие в сыворотке крови HBsAg. Указанный 31 человек с разнообразными нарушениями функциональных проб печени расценен как больной хроническим гепатитом. Среди оставшихся больных (81) с "изолированной" гипербилирубинемией у 54 произведена биопсия печени. Результаты комплексного стационарного обследования этих 54 больных: болезнь Жильбера - 34 человека (63%), в это число входит и так называемая постгепатитная гипербилирубинемия (23 человека). У остальных 20 человек обнаружены гипербилирубинемическая форма персистирующего гепатита (возможно, сочетание персистирующего гепатита с болезнью Жильбера) у 11 человек (20,4%), алкогольные гепатопатии у 5 (9,2%), реактивный гепатит (возможно, реактивный гепатит в сочетании с болезнью Жильбера) у 3 человек (5,6%) и хронический активный гепатит у 1 человека (1,8%).

Остановимся на алкогольных гепатопатиях с неконъю-гированной гипербилирубинемией. Замечено, что у части больных с хронической неконъюгированной гипербилирубинемией небольшие количества алкоголя могут снизить уровень билирубина сыворотки крови. Однако мы многократно наблюдали и обратную реакцию: большие количества алкоголя влекли за собой неконъюгированную гипербилирубинемию. Абстиненция приводила к снижению билирубина сыворотки крови. В 3 случаях неконъюгированная гипербилирубинемия сочеталась с гиперлипидемией, но отсутствовал повышенный гемолиз. В этом отличие описанной нами картины от синдрома Циве, при котором на фоне тяжелой интоксикации алкоголем развиваются гипербилирубинемия (у части больных преимущественно неконъюгированная), гиперлипидемия и повышенный гемолиз. Среди различных причин стойкой неконъюгированной гипербилирубинемии алкогольные гепатопатии занимают небольшое место.

Среди стабильных неконъюгированных гипербилирубинемий основную массу составляет болезнь Жильбера. Патогенез ферментопатических гипербилирубинемий представлен на рис. 7.

БОЛЕЗНЬ ЖИЛЬБЕРА

Синонимы: ферментопатическая гипербилирубинемия, доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, легкая негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, наследственный пигментный гепатоз.

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчины болеют в 2-4 раза чаще, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль, во-первых, нарушения транспортной функции белков, доставляющих неконъюгированный билирубин к микросомам (гладкой эндоплазматической сети) гепатоцита (к этим белкам относится глютатионтрансфераза и протеины X и Y), во-вторых, снижение функции билирубин-гликозилтрансферазы (UDP-глюкуронилтрансферазы) - фермента эндоплазматической сети (микросом) гепатоцита, осуществляющего конъюгацию билирубина (см. гл. 2). В связи с этим болезнь Жильбера относят к микросомальным желтухам.

Как правило, первые проявления болезни приходятся на подростковый или молодой возраст. Нередко болезнь впервые дает о себе знать во время интеркуррентных заболеваний, когда гипербилирубинемии может возрастать в 1,5-3 раза по сравнению с обычным для данного больного уровнем. Если это впервые произошло на фоне интеркуррентного заболевания, нередко возникают серьезные диагностические трудности, поскольку повреждение печени основным агентом, вызвавшим интеркуррентное заболевание, редко ограничивается микросомальным аппаратом. Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 отмечаются астенические явления и боль в верхней половине живота. Часто беспокоит постоянная тупая боль в правом подреберье, либо "голодная" боль в эпигастрии. По нашему мнению, эти жалобы отражают главным образом нередкие спутники ферментопатической гипербилирубинемии - дискинезию желчных путей и гастродуоденит. Печеночные знаки, как правило, отсутствуют. Печень нормальной консистенции, гладкая, безболезненная, у 1/4 больных постоянно, но незначительно увеличена - край на 1-3 см выступает из-под реберной дуги. В периоды обострений такое же увеличение отмечается чаще, у 4/5 больных.

Селезенка у большинства больных нормальных размеров. Лишь у каждого 10-го больного она незначительно увеличена, что определяется обычно лишь перкуссией.

Наиболее часто колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 1,5-3,5 мг% (25,6-59,8 мкмоль/л). Существенно реже встречаются кратковременные повышения уровня билирубина до 7-8 мг%, т. е. до 119,7-136,8 мкмоль/л. Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя. Гипербилирубинемия выше 8 мг% (136,8 мкмоль/л) наблюдается как исключение. В подобных случаях можно предположить гибербилирубинемию II типа Криглера - Найяра.

Приблизительно у 1/4 больных непостоянно, в отдельных исследованиях определяется также небольшое (0,5-0,6 мг%, или 8,55-10,2 мкмоль/л) количество конъюгированного (прямого) билирубина. Эти случаи относят к альтернирующей форме болезни Жильбера (А. Ф. Блюгер и др.). Приведенные ниже данные A. Sieg и соавт. (1986) дают основание сомневаться в существовании альтернирующей формы болезни Жильбера. Показатели, считавшиеся характерными для этой формы, по-видимому, относятся к так называемой гипербилирубинемической форме хронического персистирующего гепатита.

Новые существенные данные получены при исследовании билирубина методом тонкослойной хроматографии. A. Sieg, A. Stiel, R. Raedsch и соавт. (1986), исследователи из ФРГ, установили, что доля неконъюгированного билирубина в общем билирубине сыворотки крови у здоровых равна 84 ± 5%, при хроническом персистирую-щем гепатите - 75 ± 6%, при хроническом гемолизе - 85 ± 3% и, наконец, при болезни Жильбера - 95 ± 2%. Ни у одного из 28 больных болезнью Жильбера доля неконъюгированного билирубина не снижалась менее 90%. Метод тонкослойной хроматографии билирубина, по мнению A. Sieg и сотр., столь диагностически эффективен, что, по-видимому, может вытеснить провокационные тесты.

При болезни Жильбера отчетливые признаки повышенного гемолиза отсутствуют, но при специальных исследованиях установлено незначительное укорочение периода полувыведения 51 Сr (норма 21-22 дня), который при болезни Жильбера равен в среднем 18,2 дня, тогда как при гемолитической анемии даже в период ремиссии этот показатель равен 15-12 дням. Активность цитолитических ферментов сыворотки крови в период ремиссии держится на нормальных цифрах. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечается небольшое (на 25-75%) повышение активности ферментов. До сих пор не вполне ясно, связана ли эта гиперферментемия непосредственно с болезнью Жильбера или причина, вызвавшая обострение болезни Жильбера, стала также причиной цитолиза.

Бромсульфалеиновую пробу мы провели у 22 больных. У всех она не превышала 6%, т. е. была практически нормальной. С. Д. Подымова при проведении бромсульфалеиновой пробы у 8 из 38 больных наблюдала патологические сдвиги. В качестве функциональных проб, закономерно улавливающих нарушения деятельности печени при этом заболевании, выделяют клиренс меченного 14 С билирубина, который оказывается нарушенным у 90-94% обследованных, а также так называемые провокационные пробы - пробу с никотиновой кислотой, которая оказывается положительной у 80-85% больных, и пробу с ограничением энергетической ценности пищи, которая оказывается положительной у 90% больных.

Для уточнения диагноза необходима биопсия печени, которая выявляет нормальное строение печеночных балок; определяется небольшое количество бурого пигмента (липофусцин) и жира в гепатоцитах, а также признаки активизации звездчатых (купферовских) клеток. При электронной микроскопии [Подымова С. Д., 1984; Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984, и др.] определяется разряжение цитоплазмы. Различные изменения обнаружены в гладкой эндоплазматической сети и митохондриях. Увеличено число лизосом.

При дифференциальной диагностике надо исходить из того, что болезнь Жильбера относится к наиболее легким хроническим заболеваниям печени. Ставить такой диагноз можно лишь исключив все остальные, более тяжелые заболевания. Неконъюгированные гипербилирубинемии, сопровождаемые значительным увеличением и уплотнением печени и селезенки, сразу исключают болезнь Жильбера как основное страдание. То же касается случаев со значительными и стойкими гипертрансаминаземиями и гипергаммаглобулинемией.

В перечисленных ситуациях даже результаты однократной биопсии печени, не противоречащие диагнозу болезни Жильбера, не могут удовлетворить врача. Необходима повторная биопсия и наблюдение за больным в течение 6 мес, что нередко приносит решающую диагностическую информацию.

Таблица 41. Дифференциально-диагностические признаки болезни Жильбера и гемолитической анемии
Тест или признак	Болезнь Жильбера	Гемолитическая анемия
Анемия	Отсутствует	В период значительной гипербилирубинемии чаще есть
Период полувыведения (норма 21-22 дня)	51 Сr 18,2 дня	15-12 дней
Спленомегалия	Небольшая, всего у 6-10%	Часто значительная, У 90%
Ретикулоцитоз	0,8-1,5%	6-10%
Повышение плазменного гемоглобина	Не наблюдается	Наблюдается
Доля неконъюгированного билирубина сыворотки крови по данным тонкослойной хроматографии	95 ± 2%	85 ± 3%
Провокационные тесты:
проба с нагрузкой никотиновой кислотой	Положительная	Отрицательная
проба с голоданием	Положительная	Отрицательная
Эритробластоз костного мозга	Норма	В период легкого обострения 40-80%
Тест Кумбса	Отрицательный	Бывает положительным
Сывороточное железо	Менее 150 мкг %	Более 150 мкг %
Уробилиновые тела в моче	Норма	Повышены
Стеркобилин в кале	Норма	Повышен

Наиболее сложно дифференцировать болезнь Жильбера, стертые формы гемолитических анемий и хронический персистирующий гепатит. Несмотря на наличие достаточно надежных дифференциально-диагностических признаков, в отдельных,случаях, особенно при невозможности полного обследования, больного приходится наблюдать и повторно обследовать в течение многих недель, прежде чем удается достоверно диагностировать заболевание.

Биопсия печени в большинстве случаев помогает дифференцировать болезнь Жильбера и так называемую гипербилирубинемическую форму хронического персистирующего гепатита. В табл. 41 разобрана наиболее сложная дифференциальная диагностика с гемолитическими процессами без выраженной анемии. Исключить болезнь Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (нагрузка никотиновой кислотой и проба с ограничением энергетической ценности пищи), увеличение периода полувыведения 51 С, повышение ретикулоцитоза и активности лактатдегидрогеназы сыворотки (при отрицательных результатах эти два теста нужно повторять не менее 3-4 раз), спленомегалия и анемия в анамнезе.

Ниже приводятся отдельные клинические варианты заболевания.

• Синдром Мейленграхта, или ювенильная перемежающаяся желтуха, - гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента в период полового созревания. Других признаков, отличающих таких больных от лиц с болезнью Жильбера, нет.
• Синдром Калька. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного пигмента впервые выявляется после острого вирусного гепатита. Течение мало отличается от классической болезни Жильбера. В патогенезе несколько большая роль отводится патологии транспортных белков t X Y. Гипербилирубинемия редко превышает 3 мг% (51,3 ммоль/л). У отдельных больных в первые годы развития синдрома наблюдается резко выраженный астенический синдром.

Таким образом, в болезни Жильбера можно выделять формы, где стабильная гепербилирубинемия появилась спонтанно, и формы, где этот дефект выявился после дополнительного повреждения печени.

Заболевание протекает благоприятно. По нашим наблюдениям, после 40-45 лет у многих больных гипербилирубинемия исчезает. Мы не отмечали перехода болезни Жильбера в хронический гепатит.

При длительном наблюдении (за отдельными больными мы наблюдали до 30 лет) отчетливо заметно частое развитие желчнокаменной болезни и дуоденальных язв, но самые тяжелые переживания больным с ферментопатической гипербилирубинемией доставляет мысль о циррозе печени. Десятки раз мы наблюдали больных, которых неосторожное слово врача буквально лишало покоя. Уровень билирубина сыворотки у больных болезнью Жильбера обычно колеблется, иногда в значительных пределах. Определенная часть этих колебаний выглядит спонтанной. Однако эта "пляска билирубина" производит на иных больных впечатление активного, прогрессирующего процесса и приводит к тяжелой депрессии. Сообщая показатели билирубинемии, врач должен быть особенно насторожен в деонтологическом отношении.

РЕДКИЕ ФОРМЫ ФЕРМЕНТОПАТИЧЕСКИХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ

• Синдром Криглера - Найяра - врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия [показать]

  Синдром Криглера - Найяра возникает у лиц с врожденным недостатком билирубин-гликозилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы). Вследствие этого нарушается соединение билирубина с глюкуроновой кислотой и в крови накапливается большое количество неконъюгированного (свободного) билирубина. Дефицит этого фермента приводит к тому, что нарушается преобразование в гепатоците таких субстратов, как салицилаты, кортикостероиды, ментол и др.

  Желтуха развивается у новорожденного рано и, появившись, быстро нарастает. Заметного увеличения печени и селезенки нет. Признаков повышенного гемолиза и анемии не определяется. Остальные функциональные пробы печени не изменены. Желчные пигменты в моче отсутствуют. Количество стеркобилина в кале уменьшено. В настоящее время выделяют два типа заболевания.

  • Тип I. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение (до исчезновения) билирубина в желчи, гипербилирубинемии достигает 20-35 мг% (342-528 мкмоль/л). При тяжелых формах уже в первые 2 нед жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер. Энцефалопатия в этих случаях занимает в клинической картине доминирующее положение и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев. По-видимому, полностью отсутствует процесс глюкуронизации билирубина. Лечение таких больных фенобарбиталом оказывается неэффективным.
  • Тип II. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, гипербилирубинемии чаще колеблется в пределах 8-22 мг% (136,8-376,2 ммоль/л), поражения ядер чрезвычайно редки. Гепатоциты, по-видимому, неспособны присоединять вторую молекулу глюкуроновой кислоты к моноглюкурониду билирубина. Голодание и интеркуррентные инфекции, как обычно при ферментопатических гипербилирубинемиях, ведут к новому подъему уровня билирубина сыворотки крови. Фенобарбитал обычно эффективен, больные могут жить многие десятилетия.

  Способностью к диффузии в мозговую ткань обладают преимущественно фракции неконъюгированного билирубина, не связанные с альбумином. Значение определения неконъюгированного билирубина, не связанного с белком, возрастает, но доступных методов исследования пока нет.

• Синдром Люси - Дрискола (желтуха от материнского молока) [показать]

  У детей, вскармливаемых молоком матери, в отдельных семьях развивается гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, достигающая максимально 20 мг%, т. е. 342 мкмоль/л. Прекращение вскармливания ведет в течение нескольких дней к исчезновению желтухи. Развитие желтухи связано с присутствием в материнском молоке веществ, подавляющих конъюгацию билирубина, блокирующих УДФ-глюкуронилтрансферазы. К ним относятся 3-α-20-β-прегнандиол. Такую же роль в отдельных случаях отводят ряду свободных жирных кислот .

• Синдром Дубина - Джонсона [показать]

  Синдром Дубина - Джонсона - хроническая семейная конъюгированная гипербилирубинемия, очень редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии. Мы наблюдали всего 3 больных с этим синдромом.

  Обычно отмечается отчетливая субиктеричность склер. Печеночные знаки отсутствуют. Печень нормальных размеров и консистенции, иногда незначительно увеличена. Такие же данные приносит исследование селезенки.

  В сыворотке крови наблюдается приблизительно одинаковое повышение как конъюгированного (прямого), так и неконъюгированного (непрямого) билирубина. Концентрация общего билирубина сыворотки крови достигает 4-8 мг% (68,4-136,8 мкмоль/л). В моче преобладает копропорфирин I, тогда как у здоровых - копропорфирин III. Исследование индикаторных, экскреционных и секреционных ферментов, осадочных реакций, γ-глобулина сыворотки крови дает нормальные результаты. У части больных повышена активность щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы. В связи с нарушением желчьсекреционных процессов результаты бромсульфалеиновой пробы оказываются патологическими. Кривые клиренса бромсульфалеина показывают, что подвоз и конъюгация краски в гепатоците заметно не нарушены, но секреция пигмента в желчный капилляр существенно изменена. Нарушение секреции ряда веществ в желчь сказывается и на результатах пероральной холецистографии. Йодсодержащий контраст плохо выделяется гепатоцитом, и желчный пузырь не контрастируется. Прием ряда лекарств (пероральные контрацептивы, гризеофульвин), а также беременность усиливают желтуху. При биопсии печени структура долек сохранена, в гепатоцитах отложение темно-кирпичного пигмента. Диагноз достоверен только при подтверждении данными биопсии печени. Течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется.

• Синдром Ротора [показать]

  Синдром Ротора - крайне редкая форма ферментопатической гипербилирубинемии.

  Основные характеристики этого синдрома практически аналогичны таковым при синдроме Дубина - Джонсона. Исключение составляет гистологическая картина печени - в гепатоцитах нет пигмента кирпичного цвета. При оральной холецистографии желчный пузырь нередко контрастируется, т. е. нарушение секреции компонентов желчи при этом синдроме несколько меньше, чем при синдроме Дубина - Джонсона. Наконец, содержание копропорфиринов в моче не увеличено, но копропорфирин I составляет 80% (в норме 25%). Так же как и при синдроме Дубина - Джонсона, течение заболевания благоприятное. Работоспособность сохраняется. Таким образом, непосредственной угрозы два разобранных синдрома не несут, но их косвенная опасность несомненна. Острые заболевания у этих больных отличаются рядом особенностей, и если не знать о ферментопатической гипербилирубинемии, то легко впасть в диагностическую ошибку.