Номера страниц в выпуске: 12-18
Ю.Б.Терехова, А.Ю.Миронов
ММА им. И.Н.Сеченова
За 17 лет, прошедших с момента появления тербинафина на мировом фармацевтическом рынке, данный препарат стал ведущим противогрибковым средством для лечения поверхностных грибковых инфекций благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам и профилю микробиологической активности.
Клиническая микология
Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10-100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата.
Тербинафин подавляет рост грибов за счет нарушения биосинтеза стеролов. Он вызывает прекращение образования эргостерола путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, который катализирует превращение сквалена в 2,3-оксидосквален (предшественник эргостерола). Возникающий вследствие этого дефицит эргостерола приводит к нарушению целостности клеточной стенки и вызывает замедление роста и/или гибель патогена. Примечательно, что биосинтез холестерина у высших эукариот также зависит от активности скваленэпоксидазы; однако тербинафин обладает значительно меньшим сродством к ферменту млекопитающих. Минимальная концентрация тербинафина, необходимая для ингибирования активности скваленэпоксидазы на 95% (IC95) in vitro, на 2-3 порядка выше для фермента млекопитающих (300 mM), чем для ферментов, выделенных у патогенных дрожжевых грибов (0,6-2,1 mM).
В то время как основной областью клинического применения тербинафина являются инфекции, вызванные дерматофитами, чувствительность к данному препарату была изучена также у многих других микроорганизмов, включая патогенных дрожжевых грибов, грибов семейства Dematiaceae, диморфных грибов и гиалогифомицетов. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) тербинафина в отношении дерматофитов обычно на несколько порядков ниже его МПК в отношении других грибов. Повышенную чувствительность дерматофитов к тербинафину отражают также значения МПК, которые на порядок ниже показателя IC95 для биосинтеза стеролов. Принимая во внимание, что рост дерматофитов полностью подавляется тербинафином, несмотря на только частичное ингибирование синтеза стеролов, можно предположить, что активность тербинафина также обусловлена и другими процессами, включая внутриклеточное накопление сквалена. Напротив, для некоторых видов ферментативных дрожжевых грибов соотношение МПК к IC95>1. В сравнении с дерматофитами эти микроорганизмы способны выживать в анаэробных условиях, что характеризуется низкими концентрациями эргостерола и высокими концентрациями сквалена. Таким образом, разумно ожидать, что такие микроорганизмы будут менее чувствительны к действию ингибитора скваленэпоксидазы.
В настоящее время появляются сообщения о возможности развития перекрестной резистентности между тербинафином и другими противогрибковыми препаратами. Выявлено, что в результате селективного давления при воздействии эхинокандинов in vitro у дрожжевых грибов происходит повышение активности эффлюксных транспортных систем, что приводит к снижению чувствительности к тербинафину. Аналогично, у дрожжевых грибов предшествующее воздействие азолов может привести к снижению чувствительности этих микроорганизмов к тербинафину. Примечательно, что у дерматофитов вышеуказанные механизмы перекрестной резистентности как in vitro, так и in vivo после длительной терапии имидазолами отмечены не были.
Потенциально важной с клинической точки зрения является активность тербинафина при использовании его в комбинации с другими противогрибковыми препаратами для лечения системных микозов. Вотношении Aspergillus fumigatus первоначально было отмечено отсутствие синергизма при изучении комбинации тербинафина с амфотерицином В. Аналогично, тербинафин не приводил к повышению активности флюконазола или итраконазола против A. fumigatus, однако триазолы проявляли синергизм при добавлении их к тербинафину. Против дрожжевых грибов, резистентных к флюконазолу, в отношении части микроорганизмов (Candida glabrata > Candida tropicalis > Candida kreusi) был отмечен синергизм при добавлении тербинафина к флюконазолу или к итраконазолу. У этих патогенных дрожжеподобных грибов также отмечался антагонизм между тербинафином и другими противогрибковыми препаратами. Против изолятов Fusarium, выделенных при микозах глаз, комбинация амфотерицина В и тербинафина проявляла синергизм, в то время как комбинация тербинафина и триазолов была индифферентной. Окончательно значение тербинафина в комбинированной терапии инвазивных микозов будет определено только после накопления большего опыта применения данного препарата в качестве дополнительной терапии этих инфекций.
Клиническая фармакология
Тербинафин хорошо всасывается при пероральном приеме (биодоступность составляет около 70%), причем степень всасывания не зависит от приема пищи. В диапазоне дозировок, используемых в клинической практике (125-750 мг), тербинафин демонстрирует линейный профиль абсорбции, при этом экспозиция увеличивается прямо пропорционально дозе. Скорость всасывания препарата у взрослых и детей существенно не отличается. Однако степень всасывания, которую отражает уровень максимальной концентрации препарата в плазме крови, у детей значительно ниже, чем у взрослых при приеме эквивалентных доз из расчета на килограмм массы тела.
После нанесения различных лекарственных форм тербинафина в виде крема или геля на нормальную кожу достигаются концентрации препарата от 746 до 949 нг/см2. Максимальные концентрации в роговом слое кожи повышаются на 15% при применении препарата в течение 7 последовательных дней; однако площадь под фармакокинетической кривой «концентрация препарата - время» (ПФК) может увеличиться только на 40% в течение 1 нед применения тербинафина. Примечательно, что концентрации, достигаемые в роговом слое кожи у пациентов с активной инфекцией, могут быть даже на порядок ниже, чем у здоровых добровольцев. В то время как лекарственные формы тербинафина для местного применения хорошо всасываются в роговой слой кожи, результирующее системное воздействие препарата на несколько порядков меньше, чем наблюдаемое при назначении препарата внутрь (табл. 1, 2).
Тербинафин хорошо распределяется в организме с кажущимся объемом распределения, достигающим 20л/кг. Этот относительно большой объем распределения обусловлен высокой степенью липофильности препарата, значительным связыванием с белками и способностью концентрироваться в жировой ткани и в тканях, богатых кератином.
Концентрации, достигаемые в равновесном состоянии в кожном сале, роговом слое кожи и в волосах, на порядок превышают концентрации препарата в плазме крови. Хотя концентрации тербинафина в роговом слое гиперкаратозной ткани ниже, после прекращения перорального приема препарата они остаются повышенными и сохраняются на протяжении более 1 мес после окончания лечения.
В метаболизме тербинафина принимают участие, по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P-450 (CYP), что приводит к образованию более 15 метаболитов тербинафина. У взрослых основную фракцию всех метаболитов составляют N-диметил и карбоксибутил - производные тербинафина. Максимальные циркулирующие концентрации и показатели общей экспозиции этих метаболитов в организме сравнимы с соответствующими параметрами или превышают таковые для исходного вещества. Следует отметить, что период полувыведения циркулирующих карбоксиметаболитов в два раза больше периода полувыведения тербинафина. Хотя у метаболитов отсутствует значимая противогрибковая активность, они могут играть роль в возникновении лекарственных взаимодействий и/или побочных эффектов, отмечаемых после назначения тербинафина.
Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP450, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут умеренно выражены. Однако в случае одновременного прменения тербинафина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2D6, необходимо учитывать, что тербинафин в значительной степени ингибирует этот фермент. Кроме того, активность CYP2D6 может не восстановиться до нормального уровня в течение нескольких месяцев после завершения длительного курса терапии тербинафином.
При клиническом применении тербинафина отмечена его способность взаимодействовать с одновременно назначаемыми препаратами, являющимися субстратами CYP2D6, таким как амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин и венлафаксин. Также к препаратам, потенциально способным взаимодействовать с тербинафином, относятся перфеназин, метопролол, энкаинид и пропафенон. При совместном применении с препаратами, не являющимися субстратами CYP2D6 (например, антикоагулянтами, кортикостероидами, оральными контрацептивами, толбутамидом, циклоспорином, мидазоламом, дигоксином и терфенадином), тербинафин только в незначительной степени влияет на их метаболизм.
Однако, поскольку тербинафин сам является субстратом для системы ферментов цитохрома P-450, его фармакокинетика изменяется при одновременном назначении некоторых других препаратов (например, циметидина, терфенадина, рифампицина).
Клиренс тербинафина является трехфазным с терминальным периодом полувыведения, составляющим около 100 ч после приема однократной дозы препарата и около 22 дней после курса лечения препаратом в течение нескольких месяцев. Примерно 80% метаболитов тербинафина выводятся почками, а остальные 20% - через кишечник. Этот пролонгированный период выведения препарата из организма обеспечивает кумуляцию тербинафина в организме при регулярном приеме препарата и персистенцию активного вещества в плазме крови и в тканях в течение длительного времени после прекращения приема препарата. С одной стороны, это свойство составляет явное преимущество данного аллиламина, так как позволяет проводить более короткие курсы терапии. Однако, с другой стороны, эта характеристика является неблагоприятной у пациентов с нежелательными реакциями, связанными с приемом данного препарата.
Терапевтическое применение
Тербинафин обладает широким спектром антимикотического действия. Препарат показан для лечения грибковых поражений кожи, вызванных дерматофитами (например, трихофитии гладкой кожи, паховой эпидермофитии, эпидермофитии стоп), онихомикозов и стригущего лишая. Кроме того, были изучены возможности применения тербинафина при ряде других поверхностных и системных микозов, вызванных другими видами грибов (не относящимися к дерматофитам). В терапевтических концентрациях препарат действует двояко - фунгистатически и в большей степени фунгицидно в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов, в связи с чем санирующий эффект достигается меньшей концентрацией препарата. Активность тербинафина в отношении дрожжеподобных грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной и фунгистатической.
В лечении дерматофитий могут быть использованы различные формы тербинафина (как системные - в виде таблеток, так и местные - в виде крема, геля, спрея). Показаниями для системной терапии являются: множественные поражения ногтей (клинический индекс - КИ=2-5 (по КИОТОС); хронические и ранее леченные микозы кожи; поражения волос; многоочаговые поражения гладкой кожи.
Грибковые поражения кожи, вызванные дерматофитами
Инфекции гладкой кожи, паховой области и стоп могут быть вызваны любым из патогенных для человека грибов, относящихся к различным видам дерматофитов. В большинстве случаев при этих инфекциях отмечается хороший эффект от местного применения противогрибковых препаратов, однако при распространенном поражении или при хроническом характере инфекции часто требуется назначение пероральной терапии.
Тербинафин при местном применении в форме 1% крема, геля или раствора является эффективным средством для лечения как трихофитии гладкой кожи, так и паховой эпидермофитии. Нанесение тербинафина один раз в сутки на протяжении 7-14 дней обеспечивает микологическую эффективность (эрадикацию возбудителя) в 84-94% случаев, а клиническую эффективность - в 75-84% случаев, при этом показатели общей эффективности лечения составляют от 65 до 83%. При обширных поражениях кожных покровов, мокнутиях, а также поражении складок (паховых, межпальцевых) показано применение тербинафина в виде спрея. Преимуществами данной лекарственной формы является равномерное распределение действующего вещества по поверхности кожи при сохранении нормального функционирования кожи и работы сальных и потовых желез. Висследованиях, проведенных на кафедре кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова, было подтвержено, что недельный курс наружного применения 1% спрея тербинафина при однократном использовании в сутки достаточен для полной санации гладкой кожи от грибковой инфекции.
Эффективность местного лечения тербинафином достоверно выше в сравнении с применением плацебо, при котором клиническая, микологическая и общая эффективность терапии составляют от 8 до 22%. Местное применение тербинафина также обеспечивает достоверно более высокие показатели микологической эффективности по сравнению с 2-недельным курсом лечения 2% кремом кетоконазола. После перорального приема тербинафина для лечения трихофитии гладкой кожи и паховой эпидермофитии клиническая и микологическая эффективность терапии составляет от 71 до 100% и от 78 до 100% соответственно. В клинических исследованиях не было выявлено достоверных различий по клинической и микологической эффективности тербинафина и гризеофульвина, однако при применении гризеофульвина была отмечена более высокая частота возникновения рецидивов инфекции.
Местное лечение эпидермофитии стоп обычно предусматривает применение 1% крема, геля или раствора тербинафина в течение 5-7 дней (как описано выше для лечения инфекций гладкой кожи и паховой области). Микологическая эффективность составляет от 82 до 97% и не зависит от вида используемых лекарственных форм тербинафина для местного применения, а общая эффективность составляет от 64 до 86%. Показатели микологической эффективности после 1 нед терапии тербинафином эквивалентны или превосходят таковые 4-недельных курсов лечения местными лекарственными формами препаратов из группы азолов.
Пероральное применение тербинафина является высокоэффективным методом лечения эпидермофитии стоп (особенно рефрактерных, гиперкератотических форм). При этом общая эффективность лечения превышает 90% в зависимости от характера инфекции и используемого режима терапии. В большинстве исследований изучалась эффективность пероральной терапии тербинафином в суточной дозе 250 мг (в один или несколько приемов). Показатели эффективности терапии через 6 нед варьировали от 59 до 75%, а через 12 нед после окончания лечения возрастали до 65-88%. Для сравнения: показатели эффективности при применении плацебо и гризеофульвина составили 0 и 27%, соответственно, на момент завершения лечения, и 0 и 45% соответственно, через 2 нед после окончания лечения. При использовании более коротких курсов пероральной терапии тербинафином (250 мг в сутки в течение 2 недель) показатели микологической и клинической эффективности на момент завершения лечения были гораздо ниже (23-28% и 8-43% соответственно). Однако при последующем наблюдения за пациентами в течение 6-16 нед оказалось, что показатели микологической (78-86%) и клинической (71-94%) эффективности терапии тербинафином резко возрастают, что позволяет предположить возможность проведения более коротких курсов лечения данным препаратом. Частота излечения при применении тербинафина сопоставима с аналогичными показателями при лечении итраконазолом (100 мг в сутки); однако при длительном последующем наблюдении оказалось, что тербинафин по эффективности несколько превосходит 4-недельный и значительно превосходит 2-недельный курс терапии итраконазолом. Результаты отдельных исследований, в одном из которых изучалась более низкая (125 мг в сутки), а в другом - более высокая (500 мг в сутки) дозы тербинафина, показали, что эти изменения дозы практически не влияют на эффективность терапии в сравнении с традиционным режимом дозирования по 250 мг в сутки.
Онихомикоз
Примерно половина всех изменений ногтей обусловлена онихомикозом - грибковой инфекцией, при которой наблюдается изменение цвета ногтевой пластины, ее утолщение, расслоение и отслоение от ногтевого ложа. Дерматофиты, в первую очередь, вызывают онихомикозы стоп, в то время как более 50% инфекций ногтей на руках могут быть обусловлены видами грибов, не относящихся к дерматофитам. Среди доступных на фармацевтическом рынке противогрибковых препаратов для перорального применения для лечения онихомикоза наиболее часто используются гризеофульвин, итраконазол и тербинафин. Показатели эффективности терапии и длительность лечения перечисленными препаратами различны, хотя два последних препарата обычно применяются более короткими курсами, чем гризеофульвин.
С момента появления тербинафина в клинической практике было выполнено множество исследований, изучавших различные режимы дозирования этого препарата при лечении онихомикозов. При назначении препарата в дозе 250 мг в сутки при поражении ногтей на ногах показатели микологической и клинической эффективности варьировали от 72 до 92% и от 45 до 77% соответственно. Примечательно, что различия в показателях как клинической, так и микологической эффективности были минимальными, вне зависимости от длительности курса лечения (12, 18 или 24 нед). При грибковых поражениях ногтей рук были отмечены сходные показатели эффективности, варьирующие от 71 до 100%. При анализе в подгруппах пациентов, у которых инфекции были вызваны недерматофитными грибами, эффективность лечения составила примерно 40% при инфекциях, вызванных Candida, и более 90% - при лечении инфекций, обусловленных Scopulariopsis brevicaulis. Сочетание ежедневного приема тербинафина (в дозе 250 мг) с химическим или механическим удалением пораженной ногтевой пластины не улучшает или приводит только к незначительному повышению эффективности лечения. Аналогично, при сочетании ежедневного перорального приема тербинафина с дополнительной местной терапией, включающей нанесение на пораженные ногти аморолфина 1 раз в неделю или циклопирокса 1 раз в сутки, было отмечено только незначительное повышение эффективности лечения.
В двух сравнительных исследованиях тербинафин (в дозе 250 мг в сутки) продемонстрировал достоверно более высокую эффективность в сравнении с гризеофульвином (в дозе 500 мг в сутки). При лечении тербинафином показатели микологической эффективности были достоверно выше (84-92% vs 45-63%), время до микологического излечения значительно короче (73 vs 93 дня) и показатели клинической эффективности также достоверно выше (76% vs 39%) по сравнению с терапией гризеофульвином. В трех исследованиях была изучена сравнительная эффективность терапии стандартными дозами итраконазола (200 мг/сут) и стандартными дозами тербинафина (250 мг/сут.). В одном исследовании, в котором изучались инфекции, вызванные исключительно дерматофитами, показатели микологической эффективности тербинафина превосходили таковые итраконазола (81-92% vs 63-67%). В остальных исследованиях не было выявлено различий по микологической эффективности при терапии аллиламином и триазолом.
И, наконец, в двух исследованиях было проведено сравнение эффективности флюконазола в дозе 150мг 1 раз в неделю и ежедневного применения тербинафина. Показатели клинической (21-38% vs 67-81%), микологической (31-51% vs 75-89%) и общей (31% vs 62%) эффективности терапии были ниже в группе пациентов, получавших лечение флюконазолом.
Несмотря на достаточно высокие показатели эффективности, результаты многочисленных исследований указывают на то, что у части пациентов с онихомикозом, получавших лечение тербинафином, не удается добиться излечения на момент окончания лечения. Отсутствие излечения при контрольном обследовании чаще отмечается у пациентов: 1) получавших более низкие дозы тербинафина (125 мг vs 250 мг), 2) с дистальным и латеральным подногтевым онихомикозом, 3) с поражением ногтевой пластины большого пальца ноги, или 4) с положительными результатами микологического исследования через 3 мес после начала лечения.
Стригущий лишай
Стригущий лишай волосистой части головы - это инфекция, вызванная дерматофитами, которая чаще всего встречается у детей дошкольного и школьного возраста. Стригущий лишай является одной из немногих инфекций, вызванных дерматофитами, которые плохо поддаются местной терапии, и часто требует лечения пероральными препаратами на протяжении 6-8 нед. Гризеофульвин остается «золотым стандартом» в лечении данной инфекции, однако достаточно часто отмечаются случаи неэффективности терапии, и нередко дети получают лечение на протяжении длительного времени.
При применении тербинафина в течение одной недели при инфекциях, вызванных грибами рода Trichophyton, эффективность лечения у детей составила 56%. Показатели эффективности варьировали от 69 до 86% после 2 нед терапии; составляли в среднем 65% после 4-недельного курса лечения и достигали 80-100% после 6 нед лечения. Соответствующие показатели микологической эффективности, отмеченные после 1, 2, 4 и 6 нед терапии составили 60, 76, 72 и 90% соответственно. При инфекциях, вызванных грибами рода Microsporum, эффективность тербинафина была ниже. При терапии тербинафином в течение 1-2 нед эффект отмечается только в 15% случаев. Однако известно, что вероятность достижения эффекта у детей с инфекциями, вызванными грибами рода Microsporum, повышается при проведении более длительных курсов лечения и/или увеличении дозы тербинафина вдвое; при этом показатели клинической и микологической эффективности тербинафина достигают примерно таких же значений, как и при инфекциях, вызванных грибами рода Trichophyton.
Инфекции, вызванные недерматофитными грибами
Местное применение тербинафина оказалось эффективным методом лечения разноцветного лишая (учитывая обширные поражения кожи, рекомендуется лекарственная форма в виде спрея). Пероральный прием в дозе 250 мг 2 раза в сутки с успехом использовался для лечения кандидозных поражений кожи. Однако с учетом того, что большинство поверхностных кандидозных инфекций кожи легко поддаются терапии местными противогрибковыми препаратами, необходимость перорального приема тербинафина при этих инфекциях дискутабельна.
Нежелательные реакции
Широкое применение тербинафина в клинической практике сопровождалось относительно низкой частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций. В клинических исследованиях, изучавших применение перорального тербинафина при лечении инфекций у детей и у взрослых пациентов, частота нежелательных явлений, связанных с применением данного препарата, составляла менее 10%. Большинство нежелательных реакций, связанных с приемом тербинафина, являются легкими или средней степени тяжести и включают жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (например на тошноту, боль в животе, рвоту, диарею), сыпь на коже, увеличение массы тела, изменение аппетита, головные боли и головокружение.
У пациентов, получающих местную терапию тербинафином, нежелательные эффекты в основном ограничены кожными реакциями легкой или средней степени выраженности, которые отмечаются не более чем у 6% пациентов.
Так как количество противогрибковых препаратов для местного применения, использующихся в современной лечебной практике, постоянно возрастает, перед врачом стоит непростая задача выбора высокоэффективного, максимально безопасного и оптимального по фармакоэкономическим показателям препарата. На фармацевтическом рынке все время происходит обновление ассортимента противогрибковых средств, главным образом за счет появления аналогов уже имеющихся антимикотиков и новых лекарственных форм. В каждой конкретной клинической ситуации врачу необходимо выбрать антимикотик в зависимости от клинической симптоматики, длительности заболевания, наличия сопутствующей патологии, возраста, сформировать у больного устойчивую мотивацию к соблюдению режима приема препарата, а также оценить финансовые возможности больного. Одним из возможных путей уменьшения затрат на лечение является использование генериков. В настоящее время арсенал наружных антимикотиков пополнился отечественным генериком тербинафина (торговое название препарата Термикон, фармацевтическая компания «Фармстандарт»). Препарат применяется как для системной терапии микозов (таблетки Термикон), так и для местного лечения (крем Термикон и спрей Термикон). Таблетки Термикон применяются в основном при онихо- и трихомикозах. Препарат назначается внутрь, после еды, по 0,125 г 2 раза в день или по 0,25 г 1 раз в день. Длительность проводимого лечения зависит от показания и тяжести течения заболевания: при микозе волосистой части головы - 4 нед, при онихомикозе кистей в большинстве случаев достаточно 6 нед лечения, при онихомикозе стоп - 12 нед. Некоторым больным, у которых снижена скорость роста ногтей, может потребоваться более длительный срок лечения.
Термикон крем применяется в основном при микозах гладкой кожи и стоп. Препарат наносят тонким слоем, слегка втирая, 1 или 2 раза в день. Курс лечения в среднем 2-4 нед.
Термикон в форме спрея назначают при отрубевидном лишае, интертриго грибковой этиологии. Благодаря освежающему и подсушивающему действию он особенно эффективен при наличии очагов с мокнущей поверхностью. Его наносят на пораженные участки кожи (после очищения и подсушивания) и прилежащие области 1 или 2 раза в день. Курс лечения составляет 1 нед. Преимуществами данной лекарственной формы являются: равномерное распределение действующего вещества по поверхности кожи; быстрое впитывание; отсутствие специфического «медицинского» запаха; удобство в применении; возможность использования для противогрибковой обработки обуви.
Заключение
Таким образом, проводя обзор клинических исследований эффективности и безопасности антимикотиков, можно сделать вывод, что тербинафин является одним из наиболее часто используемых средств для лечения инфекций кожи и ногтей, вызванных дерматофитами. Успех данного препарата во многом обусловлен его благоприятным спектром микологической активности и фармакокинетическим профилем. А наличие многообразия лекарственных форм дает возможность терапии различных вариантов дерматомикозов.
Список используемой литературы
1. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: БИНОМ-Пресс, 2008.
2. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. 2-е изд. М.: Национальная академия микологии – Медицина для всех, 2007.
3. Dixon DM, Polak A. In vitro and in vivo drug studies with three agents of central nervous system phaeohyphomycosis. Chemotherapy 1987; 33 (2): 129–40.
4. Ryder NS. Specifi c inhibition of fungal sterol biosynthesis by SF 86–327, a new allylamine antimycotic agent. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27 (2): 252–6.
5. Ryder NS. Terbinafine: mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition. Br J Dermatol 1992; 126 (Suppl. 39): 2–7.
6. Ryder NS, Dupont MC. Inhibition of squalene epoxidase by allylamine antimycotic compounds. A comparative study of the fungal and mammalian enzymes. Biochem J 1985; 230 (3): 765–70.
7. Suh DC, Shin H, Raut M, Tavakkol A. Usage patterns of medical services and prescription drugs in patients with tinea capitis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 86.
8. Gupta AK, Sauder DN, Shear NH. Antifungal agents: an overview. Part II. J Am Acad Dermatol 1994; 30 (6): 911–33.
9. Jensen JC. Clinical pharmacokinetics of terbinafine (Lamisil). Clin Exp Dermatol 1989; 14 (2): 110–3.
10. Humbert H, Cabiac MD, Denouel J, Kirkesseli S. Pharmacokinetics of terbinafine and of its five main metabolites in plasma and urine, following a single oral dose in healthy subjects. Biopharm Drug Dispos 1995; 16 (8): 685–94.
11. Petranyi G, Meingassner JG, Mieth H. Activity of terbinafine in experimental fungal infections of laboratory animals. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31 (10): 1558–61.
12. Farag A, Taha M, Halim S. One-week therapy with oral terbinafine in cases of tinea cruris/corporis. Br J Dermatol 1994; 131 (5): 684–6.
13. Cole GW, Stricklin G. A comparison of a new oral antifungal, terbinafine, with griseofulvin as therapy for tinea corporis. Arch Dermatol 1989; 125 (11): 1537–9.
14. del Palacio Hernandez A, Lopez Gomez S, Gonzalez Lastra F et al. A comparative double-blind study of terbinafine (Lamisil) and griseofulvin in tinea corporis and tinea cruris. Clin Exp Dermatol 1990; 15 (3): 210–6.
15. Voravutinon V. Oral treatment of tinea corporis and tinea cruris with terbinafine and griseofulvin: a randomized double blind comparative study. J Med Assoc Thai 1993; 76 (7): 388–93.
16. Baudraz-Rosselet F, Rakosi T, Wili PB, Kenzelmann R. Treatment of onychomycosis with terbinafine. Br J Dermatol 1992; 126 (Suppl. 39): 40–6.
17. Farkas B, Paul C, Dobozy A et al. Terbinafine (Lamisil) treatment of toenail onychomycosis in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus: a multicentre trial. Br J Dermatol 2002; 146 (2): 254–60.
18. Goodfi eld MJ, Andrew L, Evans EG. Short term treatment of dermatophyte onychomycosis with terbinafine. BMJ 1992; 304 (6835): 1151–4.
19. Pollak R, Billstein SA. Efficacy of terbinafine for toenail onychomycosis. A multicenter trial of various treatment durations. J Am Podiatr Med Assoc 2001; 91 (3): 127–31.
20. Watson A, Marley J, Ellis D, Williams T. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: a novel treatment protocol. J Am Acad Dermatol 1995; 33 (5 Pt 1): 775–9.
21. Zaias N, Serrano L. The successful treatment of finger Trichophyton rubrum onychomycosis with oral terbinafine. Clin Exp Dermatol 1989; 14 (2): 120–3.
22. Friedlander SF, Aly R, Krafchik B et al. Terbinafine in the treatment of Trichophyton tinea capitis: a randomized, double-blind, parallel-group, duration-fi nding study. Pediatrics 2002; 109 (4): 602–7.
23. Hamm H, Schwinn A, Brautigam M, Weidinger G. Short duration treatment with terbinafine for tinea capitis caused by Trichophyton or Microsporum species. The Study Group. Br J Dermatol 1999; 140 (3): 480–2.
24. Nejjam F, Zagula M, Cabiac MD et al. Pilot study of terbinafine in children suffering from tinea capitis: evaluation of efficacy, safety and pharmacokinetics. Br J Dermatol 1995; 132 (1): 98–105.
25. Haroon TS, Hussain I, Mahmood A et al. An open clinical pilot study of the efficacy and safety of oral terbinafine in dry non-infl ammatory tinea capitis. Br J Dermatol 1992; 126 (Suppl. 39): 47–50.
26. Krafchik B, Pelletier J. An open study of tinea capitis in 50 children treated with a 2-week course of oral terbinafine. J Am Acad Dermatol 1999; 41 (1): 60–3.
27. Aste N, Pau M. Tinea capitis caused by Microsporum canis treated with terbinafine. Mycoses 2004; 47 (9–10): 428–30.
28. Koumantaki E, Kakourou T, Rallis E et al. Doubled dose of oral terbinafine is required for Microsporum canis tinea capitis. Pediatr Dermatol 2001; 18 (4): 339–42.
29. Silm H, Karelson M. Terbinafine: efficacy and tolerability in young children with tinea capitis due to Microsporum canis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16 (3): 228–30.
30. Alvi KH, Iqbal N, Khan KA et al. A randomized double-blind trial of the efficacy and tolerability of terbinafine once daily compared to griseofulvin once daily in the treatment of tinea capitis. In: Shuster S, Jafary MH, editors. Royal Society of Medicine Services International Congress Series. 1992; p. 35–40.
31. Caceres-Rios H, Rueda M, Ballona R, Bustamante B. Comparison of terbinafine and griseofulvin in the treatment of tinea capitis. J Am Acad Dermatol 2000; 42 (1 Pt 1): 80–4.
32. Fuller LC, Smith CH, Cerio R et al. A randomized comparison of 4 weeks of terbinafine vs 8 weeks of griseofulvin for the treatment of tinea capitis. Br J Dermatol 2001; 144 (2): 321–7.
33. Lipozencic J, Skerlev M, Orofi no-Costa R et al. A randomized, double-blind, parallel-group, duration finding study of oral terbinafine and open-label, high-dose griseofulvin in children with tinea capitis due to Microsporum species. Br J Dermatol 2002; 146 (5): 816–23.
34. Elewski BE, Caceres HW, DeLeon L et al. Terbinafine hydrochloride oral granules versus oral griseofulvin suspension in children with tinea capitis: results of two randomized, investigator-blinded, multicenter, international, controlled trials. J Am Acad Dermatol 2008; 59 (1): 41–54.
35. Finlay AY. Global overview of Lamisil. Br J Dermatol 1994; 130 (Suppl. 43): 1–3.
36. Pollak R, Billstein SA. Safety of oral terbinafine for toenail onychomycosis. J Am Podiatr Med Assoc 1997; 87 (12): 565–70.
37. Villars V, Jones TC. Clinical efficacy and tolerability of terbinafine (Lamisil) – a new topical and systemic fungicidal drug for treatment of dermatomycoses. Clin Exp Dermatol 1989; 14 (2): 124–7.
38. Abdel-Rahman SM, Herron J, Fallon-Friedlander S et al. Pharmacokinetics of terbinafine in young children treated for tinea capitis. Pediatr Infect Dis J 2005; 24 (10): 886–91.
39. De Backer M, De Vroey C, Lesaffre E et al. Twelve weeks of continuous oral therapy for toenail onychomycosis caused by dermatophytes: a double-blind comparative trial of terbinafine 250 mg/day versus itraconazole 200 mg/day. J Am Acad Dermatol 1998; 38 (5 Pt 3): S57–63.
40. Drake LA, Shear NH, Arlette JP et al. Oral terbinafine in the treatment of toenail onychomycosis: North American multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1997; 37 (5 Pt 1): 740–5.
41. Schopf R, Hettler O, Brautigam M et al. Efficacy and tolerability of terbinafine 1% topical solution used for 1 week compared with 4 weeks clotrimazole 1% topical solution in the treatment of interdigital tinea pedis: a randomized, double-blind, multi-centre, 8-week clinical trial. Mycoses 1999; 42 (5–6): 415–20.
Еще немногим более 10 лет назад лечение микроспории сводилось к следующей схеме: внутрь назначали гризеофульвин в суточной дозе 22 мг\кг\сут взрослым и 18 мг\кг\сут детям, до получения первого отрицательного анализа на грибы при ежедневном исследовании, затем в течение двух недель препарат назначали через день и далее два раза в неделю до разрешения клинических проявлений и трех отрицательных анализов на грибы с интервалом в 5-7 дней.
Гризеофульвин (Griseofulvinum; син.: грицин, фульцин, ламорил, ликуден, споростатин) – хлорсодержащий антибиотик, продукт биосинтеза плесневых грибов рода Penicillium.
За рубежом препарат был получен в 1938 г., однако его клинические испытания начались лишь спустя 20 лет, в 1958 г.
Антибиотик гризеофульвин применяется для лечения микроспории и трихофитии уже более 30 лет. Он адсорбируется в ороговевающих слоях эпидермиса, волосах, ногтевом ложе, ногтях. Через 48-72 часа препарат обнаруживается у основания рогового слоя, а накапливается в средней зоне рогового слоя через 12-19 дней. Препарат не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и для улучшения всасывания препарата необходимо запивать растительным маслом. Гризеофульвин частично связывается с белками плазмы, метаболизм препарата проходит в печени, около трети дозы препарата выводится из желудочно-кишечного тракта (Митрофанов В.С., 2001; Budtz-Jorgensen E., Lombardi T., 2000).
Гризеофульвин противопоказан детям, страдающим острыми и подострыми заболеваниями печени, почек, болезнями крови, желудочно- кишечными заболеваниями, а также при явлениях непереносимости препарата. (Сергеев Ю.В., 2003; Bohme A., Karthaus M., 1999).
Активность гризеофульвина снижают барбитураты, психотропные средства и пероральные контрацептивы. Гризеофульвин резко усиливает токсико-аллергическую реакцию на пенициллин и антибиотики пенициллинового ряда. В случае необходимости их применения предпочтительнее назначать сульфаниламидные препараты, действие которых гризеофульвин усиливает (Станева-Стойчева Д., Стойчев Ц., 1990; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1994).
Учитывая худшую всасываемость гризеофульвина и удлинение времени санации от грибов при наличии гельминтов, целесообразно проведение дегельминтизации (Умаханов А.Х., 1985).
В процессе терапии гризеофульвином обычно обостряются очаги фокальной инфекции (риниты, синуситы). Данный препарат оказывает иммунодепрессивное действие. По этому наряду с санацией очагов фокальной инфекции показано широкое использование иммуностимуляторов (Пестерев П.Н., 1988; Федотов В.П. и соавт., 1990; Юцковский А.Д. и соавт., 1991).
Из положительных свойств гризеофульвина помимо противогрибкового действия можно назвать дермо- и онихотропность, противовоспалительные и сосудорасширяющие свойства, улучшение кровообращения и обменных процессов в коже, волосах, ногтях, сальных и потовых железах, а также положительное влияние на иннервацию, синергизм в отношении сульфаниламидных и сосудорасширяющих препаратов (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2002; Cormican M.G., Pfaller M.A., 1996).
Большинство пациентов хорошо переносят лечение, длительные курсы и высокие дозы гризеофульвина. Около половины больных предъявляют жалобы на головную боль или головокружение в начале лечения, но это быстро проходит. Другие побочные эффекты включают тошноту, редко рвоту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области. Не следует назначать гризеофульвин пациентам с заболеваниями печени, порфирией. Препарат обладает фотосенсибилизирующими свойствами и поэтому не используется в лечении больных, страдающих системной красной волчанкой. Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям. При длительном лечении большими дозами, следует ежемесячно определять показатели функции печени, почек, делать общий анализ крови (Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю., 2003).
Фотосенсибилизирующие свойства гризеофульвина – причина люпоидного синдрома, явлений фотодерматита и обострений кожного процесса вплоть до появления признаков системности у больных фотодерматозами и близкими к ним состояниями (красная волчанка, порфириновая болезнь, световая оспа, полиморфные световые высыпания) (Kojima T. et al., 1988; Miyagawa S, Sakameto K., 1989).
К отрицательным свойствам гризеофульвина относят гепато-, невро- и нефротоксичность, аллергическое, фотосенсибилизирующее и иммуно-депрессивное действие, канцерогенные, тератогенные и эмбриотоксические эффекты, снижение быстроты и точности адаптивных реакций детей (Тарануха Н.Н., 1990; Шекрота А.Г., 1998; Albengres E., Le Louet H., Tillement J.P.,1998; Arikan S., Rex J.H., 2001).
Гризеофульвин вызывает побочные реакции и осложнения. Наиболее серьезные из них – выраженная нефро - и гепатотоксичность; коканцерогенный эффект, т.е. способность усиливать рост уже имеющихся опухолей; неврологические осложнения - от нарушения быстроты реакции до атрофии зрительного и слуховых нервов при невритах и развития токсического энцефалита. Эмбриотоксический и тератогенный эффекты сохраняются в течение года после прекращения терапии гризеофульвином (Ариевич А.М. и соавт., 1962; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1994; Fraunfelder F., 1989).
К частым осложнениям терапии гризеофульвином относятся кожно-слизистые. Это, прежде всего, токсико-аллергические реакции и лекарственная непереносимость, связанные с общностью происхождения гризеофульвина и пенициллина, общими антигенами у грибов - дерматофитов и кожи. Осложнения возникают на 5-20-й день приема гризеофульвина и проявляются пятнисто-папулезными, везикулезными, скарлатиноподобными, кореподобными, петехиальными, реже уртикарными высыпаниями. Редко наблюдаются фиксированная эритема, многоформная экссудативная эритема, анафилактические реакции вплоть до отека Квинке (Fenstein A. et al., 1983; Boudheni-Stambouli O., Merrad-Boudia A., 1989; Elmeida I., Grossman M., 1990).
Многие осложнения обусловлены сосудорасширяющими свойствами гризеофульвина: снижение, иногда значительное, артериального давления и усиление менструальных кровотечений, которые на фоне терапии гризеофульвином становятся обильнее и продолжительнее, и возможность носовых кровотечений и кровоизлияний в конъюнктиву и сетчатку, значительный отек сосочков глазного дна (Рукавишникова В.М. и соавт., 1994; Fraunfelder F., 1989).
^ Противопоказаниями к назначению гризеофульвина являются:
болезнь Боткина или гепатит другой этиологии, перенесенный не более 1 года тому назад и проявляющийся субъективными ощущениями и /или повышением уровня билирубина и печеночных ферментов;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
заболевания почек;
невриты, особенно зрительных и слуховых нервов;
злокачественные и быстрорастущие доброкачественные образования;
болезни крови;
фотодерматозы и близкие к ним состояния;
нарушения мозгового кровообращения, маточные и другие кровотечения;
эмбриотоксические и тератогенные свойства препарата являются противопоказанием к назначению его беременным женщинам и кормящим матерям, а кумулятивный эффект – женщинам, планирующим беременность в ближайшие 1,5 года;
лицам, профессия которых требует быстроты и точности реакции (шоферы, летчики, монтажники-высотники, рабочие на конвейере и т.д.). На период лечения необходимо освобождение от такого рода работ (Рукавишникова В.М., 1999).
Многочисленные противопоказания к назначению гризеофульвина и значительное число побочных реакций требовали поиска альтернативных средств.
В настоящее время широкое распространения получили новые антимикотические средства, лечение которыми свидетельствует о более высокой терапевтической эффективности по сравнению с традиционными методами, отсутствии побочных эффектов при наружном и внутреннем использовании у взрослых и детей, возможности применения, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.
В настоящее время проблема лечения микроспории (трихофитии) облегчена в связи с широким внедрением противогрибковых средств системного назначения и наружных антимикотиков, обладающих пенетрирующими свойствами Показаниями к назначению системных антимикотиков является наличие очагов микоза на волосистой части головы, множественные очаги поражения, располагающиеся на гладкой коже туловища и конечностей, а также ограниченное количество очагов, но с обнаружением в них пораженных пушковых и\или жестких волос, онихомикозы.
Использование местных средств в дополнение к системной терапии ненамного повышает ее эффективность. Местное лечение может быть оправдано при желании скорее очистить волосистую часть головы от возбудителя, чтобы сделать больного безопасным для окружающих. Кроме того, наружные средства подходят для превентивного лечения контактировавших с больным и обработке носителей.
По мнению Ю.В. Сергеева (2003) современные противогрибковые шампуни (из них в России доступен 2% шампунь кетоконазола), предпочтительнее традиционных средств – настойки йода, серно-салициловой мази и пр., хотя стоят дороже и зачастую недоступны для лечения детей в стационарах.
Критерием излеченности микроспории (трихофитии) являются: клиническое разрешение очагов микоза, отсутствие люминесцентного свечения (при микроспории) и трехкратные (с интервалом в 1 неделю) отрицательные данные микроскопических исследований на грибы.
После выписки пациент должен находиться на диспансерном наблюдении три месяца, если были очаги микроспории (трихофитии) на волосистой части головы и при поражении пушковых волос в очагах на гладкой коже, и 1 месяц при микроспории (трихофитии) гладкой кожи без поражения пушковых волос.
^
ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ АНТИМИКОТИКОВ
В последние годы в литературе появилось много сообщений о высокой эффективности синтетического антимикотического средства - аллиламинового производного - тербинафина в лечении микроспории у детей и взрослых
Одним из первых сообщил об удачном опыте лечения микроспории тербинафином, T.C. Jonec (1995). Под его наблюдением было 152 ребенка с поражением волосистой части головы (113) и гладкой кожи (39). Излечение наступило в 96% случаев.
Тербинафин – системный антимикотик, из класса аллиламинов. Зарегистрирован в России под разными торговыми марками: «Ламизил» (Швейцария) - таблетки по 14 штук в упаковке, дозировка по 125 мг и 250 мг (оригинальный препарат). И «генерики» или «дженерики» – аналоги фирменного препарата «Ламизил»: «Бинафин» (Индия) - таблетки по 10, 14 или 20 штук в упаковке, дозировка по 125 мг и 250 мг, «Тербизил» (Венгрия) - таблетки по 14 и 28 штук в упаковке, дозировка по 250 мг, «Онихон» (Чехия) – таблетки по 7 и 14 штук в упаковке, дозировка по 125 мг и 250 мг., «Тербинокс» (Индия) – таблетки по 14 штук, в дозировке по 250 мг, «Термикон» (Россия - США) – таблетки по 7 штук, в дозировке 250 мг, «Экзифин» (Индия) – таблетки по 4 штуки, в упаковке 250 мг.
Тербинафин был впервые синтезирован швейцарской фирмой «Sandos» в 1983г. Обладает широким спектром противогрибкового действия. Специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на мембране грибка. Тербинафин не оказывает влияние на метаболизм гормонов и других лекарственных препаратов, и не вступает с ними во взаимодействие.
Тербинафин не действует негативно на эндокринные органы даже при длительном (до 7 лет) применении, практически не связывается с цитохромом Р- 450 и поэтому не влияет на метаболизм различных медикаментозных средств.
Препарат тербинафин не обладает эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами. В концентрации, в 5 раз превышающей терапевтическую, тербинафин не действует отрицательно на метаболическую активность лейкоцитов, хемотаксиса, фагоцитоз. На биотрансформацию тербинафина не влияют пол и возраст, но она замедляется при печеночной и почечной недостаточности.
Тербинафин хорошо переносится большинством пациентов. Редко возникающие побочные эффекты представлены диспепсическими явлениями – тошнотой, болью и ощущением переполнения в желудке, потерей аппетита, иногда потерей вкуса. У части пациентов отмечены аллергические реакции, чаще в виде крапивницы. Не рекомендуется назначать данный препарат беременным женщинам и во время лактации.
Тербинафин также эффективен в наружных лекарственных формах (крем, гель, спрей) при лечении микроспории гладкой кожи без поражения пушковых волос. Препарат наносится на кожу 1-2 раза в сутки тонким слоем на пораженную кожу и прилегающие участки, и слегка втирают. Спрей распыляют на пораженные и прилегающие участки кожи. Средняя продолжительность лечения 1-2 недели. В месте нанесения препарата в редких случаях отмечается покраснение, ощущение зуда или жжения.
В последние годы для лечения микроспории с успехом используется антимикотическое средство - препарат Итраконазол (Itraconazole, торговое название – орунгал, фирма «Янссен Фармацевтика», син.: споранокс, триспорал). Это водорастворимый, липофильный, триазольный антимикотический препарат, отличающийся высокой степенью биодоступности.
Итраконазол позволяет проводить более короткие курсы лечения микроспории, которые обеспечивают высокую частоту клинического и микологического излечения. Итраконазол обладает самым широким спектром активности. К достоинству итраконазола относятся его иммуномоделирующие и противовоспалительные свойства
Итраконазол выпускается в форме для приема внутрь, в капсулах, содержащих 100 мг итраконазола. Упаковка содержит 6 или 14 капсул. С 2003 г. стал выпускаться пероральный раствор (10 мг/мл флаконы 150 мл). Инъекционный раствор итраконазола (с циклодекстрином) проходит стадию клинических испытаний. Итраконазол хорошо переносится большинством пациентов. Изредка отмечаются тошнота, рвота, аллергические кожные реакции, головокружение. У ряда пациентов отмечается преходящее повышение ферментов печени. Применение итраконазола не желательно у беременных и детей до 14 лет.
Таблица 1. Дозировка и продолжительность лечения тербинафина и итраконазола рекомендованные производителями препаратов
^ ПРОФИЛАКТИКА МИКРОСПОРИИ
Профилактика микроспории предполагает совместную и координированную работу дерматовенерологов, педиатров, работников санитарно-эпидемиологической, ветеринарной и коммунальной служб.
Важной мерой профилактики является своевременное выявление, изоляция и лечение заболевших этим микозом детей. В организованных детских коллективах следует проводить осмотры детей не реже двух раз в год – до и после летних каникул. В загородных детских домах, садах, пионерских лагерях целесообразно проведение регулярного осмотра детей с использованием люминесцентной лампы. При выявлении заболевшего ребенка его следует изолировать от других детей и направить на лечение в специализированный микологический стационар (КВД). При этом на каждого заболевшего заполняется извещение по учетной форме 281 с обозначением локализации грибкового процесса, его клинической разновидности, распространенности, поражения жестких и/или пушковых волос. О каждом случае заболевания извещается СЭС по форме 58.
Все вещи, принадлежащие больному, подлежат дезинфекции. Головные уборы, одежда, книги, игрушки, постельное и нательное белье подлежат дезинфекции в параформалиновой или в паравоздушной камере, а при их отсутствии – кипячению и глажению.
Квартиру, где было больное животное, нужно дезинфицировать с помощью 5% хлорамина, хлорной извести или 0,5-1% хлоргексидина (гибитана). Этой обработке подвергаются мебель, уборочный инвентарь, полы, ковры, подстилки для животных. После обработки вещей дезинфектантами их моют горячей водой с мылом.
Во избежание заражения дома детей и родителей, а в больнице для профилактики внутрибольничного распространения грибковой инфекции больные должны постоянно носить защитные матерчатые шапочки (косынки). Нельзя разрешать детям пускать животных, особенно кошек и собак в постель, греть их под рубашкой. После игры с ними следует сразу же вымыть руки теплой водой с мылом. Особенно опасен контакт с бродячими и, как правило, больными микроспорией в 50-70% случаев кошками (собаками). Иногда источником заражения могут стать подобранные на улице птицы с подбитым крылом, т.к. за ней, видимо охотилась больная кошка, обезьянки, хомячки, морские свинки, которые, хоть и чрезвычайно редко, тоже болеют этим микозом.
В детских учреждениях, особенно в детских садах и яслях запрещается содержать каких-либо животных.
Дети должны иметь строго индивидуальные постельные принадлежности, нательное белье, головные уборы, полотенца, расчески, заколки, бантики и др.
Машинки для стрижки, ножницы, расчески в парикмахерских необходимо дезинфицировать после каждого клиента. Для этого их опускают в спирт, а за тем обжигают над пламенем горелки.
Для профилактики важно в каждом конкретном случае не только выявить источник заражения, но и с помощью соответствующих служб осуществить дератизационные, дезинфекционные и противоэпидемические мероприятия.
той же каустическом соды выливается в горячем виде во внешнюю среду. Даже требуется лабораторный контроль качества дезинфекции стерилизации объекта. А оправдано ли это? После проведенной добросовестно дезинфекции заходит в помещение ее величество корова, осуществляет естественные свои потребности и, как указывает М.С. Степанова, в одном грамме свежего навоза содержится до 40-60 млрд. различных микробных тел, а за стойловый период корова продуцирует до 7 тонн навоза, и что же остается после такой плановой и текущей дезинфекции и лабораторного контроля? Известно, что каустическая сода убила все (и патогенное и непатогенное), а корова восполнила недостающее. О вынужденных дезинфекциях и их необходимости вопроса нет.
В настоящие время очень серьезная проблема - импорт продуктов питания из разных стран, когда нередко импортируются продукты, которые запрещены там. Доктор Я. Шойхет указывает, что это стало возможным потому, что по многим
продуктам питания, по их безопасности, у нас в России не применяется их стандарт. Восстановление контроля за качеством продуктов питания - это главный вопрос в настоящее время, в том числе и ветеринарно-санитарной службы.
Сейчас как никогда остро стоит проблема «Земля - растение - животное
Человек», ибо использование различных минеральных удобрений и пестицидов привело к тому, что исчезли жаворонки, зайцы и даже суслики, а попадая в организм животных с кормом, вредные вещества, естественно, обнаруживаются в продуктах питания людей.
Касаясь проблемы мелких домашних животных, следует отметить, что еще много бесхозных, бродячих, полудиких собак и кошек в городах не говоря о сельской местности. Это еще неподнятая целина.
Говоря об экологическом мониторинге в ветеринарии, следует заметить, что воспитание людей молодого поколения - это единственное, что может в какой-то степени в будущем изменить отношение к окружающей среде.
Т.Б. Тугунова. Т.Н. Глотова
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ГРИЗЕОФУЛЬВИНА, КЕТОКОНАЗОЛА, ИТРАКОНАЗОЛА И ТЕРБИНАФИНА ПРИ МИКРОСПОРИИ КОШЕК
Проблемы, связанные с лечением дерматофитозов кошек, существовали всегда, но более пристальное внимание их решению стали уделять с 1988 года. Согласно Инструкции «О мероприятиях против грибковых заболеваний сельскохозяйственных животных» (1954) больные микроспорией кошки подлежали уничтожению. Инструкция «О мероприятиях по
профилактике и ликвидации заболевания животных стригущим лишаем» (1983) не включала мер борьбы с дерматофитозами собак и кошек. В период с 1988 по 2000 гг. были разработаны и внедрены в ветеринарную практику высокоэффективные вакцины против дерматофитозов животных семейства кошачьих и псовых (Три-вак. Миковак, Поливак-ТМ, Вакдерм. Мулы икан-7 и Вакдерм-Р) и живая вакцина Микродерм.
В 2000 году Департамент ветеринарии Минсельхозпрода России утвердил «Правила по профилактике и ликвидации дерматофитозов животных» , которые позволяют профилактировать и лечить микроспорию домашних животных гуманными методами.
Дерматомикозы распространены довольно широко и составляют 18-20% от числа кожных заболеваний, зарегсстриро-ванных у собак и кошек в г. Новосибирске (период наблюдения 1999-2002 гг.). Г1о результатам наших исследований, применение вакцин в некоторых случаях (частные питомники по выращиванию котят, по продаже животных и содержанию бездомных кошек) не всегда бывает эффективным.
Целью наших исследований являлось проведение оценки эффективности применения новых противогрибковых препаратов (кетоконозола, итраконозо-ла, тербинафина) и гризеофульвина при лечении микроспории кошек.
Для этого были подобраны опытные и контрольные группы по принципу аналогов по б животных в каждой. Препараты давали животным во время кормления в соответствующих дозах: кетоконазол - 5 мг/кг, итраконазол - 3 мг/кг, тербинафин
30 мг/кг, гризеофульвин - 20 мг/кг. Гри-зеофульвин для лучшей всасываемости в кишечнике давали вместе с растит ельным маслом. За животными вели клинические наблюдения, биохимические исследования крови, отбор проб биоматериала для микологического анализа с интервалом в педелю. Животных относили в категорию «здоровое» только при отсутствии клинических признаков микроспории и получении трех отрицательных результатов микологического анализа биоматериала, отобранного от них.
В опытной группе, принимавшей тербинафин, отмечали клиническое выздоровление всех животных через
3 недели, получали отрицательные результаты микологического исследования биоматериала через 4 недели с момен та начала лечения. Биохимические исследования крови не выявили отклонений от нормы.
У кошек, которым давали кетоконазол и итраконазол, отмечали отрастание шерсти через 3-4 недели, отрицательные результаты микологического анализа
Через 4-5 недель. При биохимических исследованиях крови отмечали изменения показателей щелочной фосфагазы и уровня трансаминаз. У животных в некоторых случаях отмечали изменения со стороны органов желудочно-кишечного тракта (рвота, отказ от корма, диарея).
В опытной группе, принимавшей гризеофульвин, отмечали клиническое выздоровление животных через 6-7 недель, получали отрицательные результаты микологического исследования биоматериала через 7-8 недель с момента начала лечения. У всех кошек на протяжении курса лечения отмечали ярко выраженные признаки поражения органов желудочно-кишечного тракта и изменения биохимических показателей крови, свидетельствующие об угнетении функций печени.
Результаты наших исследований показали, что наиболее эффективным и менее опасным для животных является применение тербинафина в дозе 30 мг/кг.
Применение других противогрибковых препаратов является также эфф»ек-тивным. но требует проведения более длительных курсов лечения и обязательного одновременного применения с ними препаратов гспатопротекторов.
С.В. Мезенцев
БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОДУКЦИИ ПТИЦЕВОДСТВА ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ
Проблема профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний у животных и птицы, возбудителями которых являются условно-патогенные кишечные микроорганизмы, имеет не только экономическое, но и социальное значение. Снижение колонизационной резистентности
кишечника приводит к проникновению кишечных микроорганизмов в органы и ткани животных и птицы. Свидетельством реального существования такой угрозы, по данным ВОЗ. являются участившиеся вспышки пищевых инфекций у человека. Причину заболеваний связывают с по-
И прочие паразитические заболевания следует лечить незамедлительно. Это связано с тем, что такие поражения имеют свойство быстро распространяться по здоровым участкам тела, а также передаваться другим людям.
Чтобы защитить себя и членов своей семьи, врачи рекомендуют использовать такой препарат, как «Гризеофульвин». Инструкция по применению, цена, отзывы противопоказания и показания рассматриваемого средства будут представлены ниже.
Состав, форма, упаковка и описание
В какой форме продается медикамент «Гризеофульвин»? Отзывы потребителей сообщают, что чаще всего это средство можно встретить в виде таблеток. Они имеют белый цвет с кремоватым оттенком, а также горький и не очень приятный вкус.
Основным действующим ингредиентом этого препарата является гризеофульвин. В продажу он поступает в контурных ячейках, которые вложены в картонные пачки.
Также следует отметить, что данный медикамент выпускается в форме линимента. В его состав входят гризеофульвин и салициловая кислота. Препарат для местного применения продается в банках.
Характеристика лекарственного средства
Нельзя не сказать и о том, что медикамент «Гризеофульвин» (отзывы пациентов будут представлены ниже) практически никак не влияет на кандидоз, то есть заболевание, вызванное дрожжеподобными грибами.
Важной особенностью этого средства является его эффективность при пероральном приеме.
Также следует отметить и то, что активность препарата в некоторой степени зависит и от степени измельчения его кристаллов и удельной поверхности порошка.
Специалисты утверждают, что мелкокристаллическая форма этого медикамента в два раза менее активна, нежели специально изготовленная высокодисперсная форма.
Современные фармацевты применяют в основном сильно измельченный препарат, у которого размер частиц не превышает 4 мкм.
Кинетические свойства
Как происходит абсорбция перорального препарата «Гризеофульвин»? Отзывы врачей указывают на то, что это средство прекрасно всасывается через кишечник. В организме человека оно проявляет выраженную тропность к волосам, роговому липофильному слою кожных покровов, а также тканям ногтевых пластин.
Благодаря таким свойствам, рассматриваемый медикамент достигает высокой концентрации именно в очагах поражения.
Метаболизируется «Гризеофульвин» в печени, а выводится из организма через кишечник и почки. Период полувыведения лекарства составляет ровно сутки.
Показания
Нельзя не отметить и то, что данный препарат лечит заболевания кожи, которые были вызваны трихофитоном (то есть возбудителем стригущего лишая), и поражения ногтевых пластин (онихомикозы), вызванные
Противопоказания
Можно ли назначать «Гризеофульвин» детям? Отзывы специалистов сообщают, что такой медикамент может быть использован в отношении ребенка, но только по строгим показаниям.
Также следует отметить, что данный препарат не назначается пациентам при выраженной лейкопении и системных заболеваниях крови, а также органических болезнях почек и печени, порфириновой болезни (то есть при наследственных заболеваниях, связанных с нарушением обмена пигментов), беременности, злокачественных новообразованиях и грудном вскармливании.
Кроме того, рассматриваемое средство противопоказано использовать вне больницы, летчикам, водителям автотранспорта и людям, занятым на высотных работах.
Инструкция по применению
Как назначается ребенку «Гризеофульвин»? Применение таблеток показано с одной десертной ложкой растительного масла.
При микроспории детям назначают по 21-22 мг/кг веса в сутки. Взрослым людям медикамент рекомендуют использовать в количестве 8 таблеток в день.
Продолжительность терапии определяют следующим образом: таблетки принимают каждый день до отрицательных результатов проб на грибы. После этого дозу сохраняют еще на протяжении двух недель. Но при этом препарат принимают через сутки. Еще спустя две недели кратность приема таблеток составляет два раза в семь дней.
При инфильтративно-нагноительной трихофитии и фавусе взрослым людям медикамент назначают в той же дозе и по той же схеме. Что касается детей, то для них дозировку нужно менять (18 мг/кг в сутки).
При лечении микозов головы следует один раз в неделю сбривать волосы, а также два раза в семь дней мыть ее с мылом.
Дозировка при таком поражении зависит от массы тела человека. При весе до 50 кг препарат принимают в количестве пяти таблеток. При массе тела свыше указанного на каждые 10 кг добавляют еще по одной таблетке, но не более 1 г в день.
Суточная дозировка для детей рассчитывается по формуле 16 мг/кг.
Как лечить онихомикозы препаратом «Гризеофульвин» (ребенку 3 года)? Отзывы специалистов гласят, что терапию таких поражений проводят по следующей схеме: медикамент принимают каждый день в течение месяца. Со второго месяца его назначают раз в два дня, а затем переходят на прием два раза в неделю.
Продолжительность терапии составляет 8 месяцев и более.
При выраженных поражениях ногтей назначение таблеток следует сочетать с местной терапией.
Линимент «Гризеофульвин» наносят на локализованные поражения кожи самостоятельно, а также используют в комплексе с таблетками (при обширных поражениях).
Мазь наносят на покровы тонким слоем дважды в день в течение трех недель.
Побочные явления
Какие нежелательные реакции может вызвать медикамент «Гризеофульвин»? Отзывы потребителей сообщают, что это средство влияет на работу органов пищеварительного тракта. Пациенты нередко жалуются на боли в эпигастральной области, тошноту и рвоту. Иногда у больного может отмечаться расстройство стула.
Также следует отметить, что со стороны ЦНС возможно появление головокружения, головных болей, астеновегетативной и неврологической симптоматики.
Очень редко у пациентов развивается фотосенсибилизация и возникают нарушения в системе кроветворения. В этом случае необходимо приостановить прием лекарства.
Аналоги
Чем можно заменить препарат «Гризеофульвин»? Отзывы специалистов сообщают, что данный медикамент схож с такими средствами, как «Ламикан» и «Тербинафин». Однако использовать их следует только по назначению доктора.
Препарат «Гризеофульвин»: отзывы
Реальные отзывы врачей о таблетках и мази «Гризеофульвин» указывают на то, что данное средство является высокоэффективным и действенным. Пациенты с ними полностью согласны. Они утверждают, что уже после нескольких приемов препарата выраженность грибковых поражений снижается.
Единственным недостатком рассматриваемого средства является то, что оно может вызывать неприятные реакции со стороны пищеварительного тракта.
Описание:
Микроспория – грибковое заболевание, при котором поражаются кожа и волосы, а в исключительно редких случаях и ногтевые пластинки. Название этого грибкового заболевания происходит от имени его возбудителя – гриба рода Микроспорум. Заболевание известно также как “стригущий ”, что обусловлено особенностями его проявления.
Симптомы:
Проявления микроспории у животных характеризуются участками облысения на морде, наружных поверхностях ушных раковин, а также на передних, реже задних, лапах. Зачастую внешне здоровые кошки могут быть носителями гриба.
Сезонные колебания заболеваемости связаны с приплодами у кошек, а также более частым контактом детей с животными в летний период. Подъем заболеваемости микроспорией начинается в конце лета, пик приходится на октябрь–ноябрь, снижение до минимума наступает в марте–апреле.
Инкубационный период при зоонозной микроспории составляет 5–7 дней. Характер проявлений микроспории обусловлен расположением очагов поражения и глубиной проникновения возбудителя. Выделяют микроспорию гладкой кожи и микроспорию волосистой части головы.
Микроспория гладкой кожи.
В месте внедрения гриба появляется отечное, возвышающееся красное пятно с четкими границами. Постепенно пятно увеличивается в диаметре. По краю формируется непрерывный возвышающийся валик, представленный мелкими узелками, пузырьками и корочками. В центральной части пятна происходит разрешение воспаления, вследствие чего она приобретает бледно-розовую окраску, с отрубевидным шелушением на поверхности. Таким образом, очаг имеет вид кольца. Количество очагов при микроспории гладкой кожи, как правило, невелико (1–3). Их диаметр колеблется от 0,5 до 3 см. Наиболее часто очаги располагаются на коже лица, шеи, предплечий и плеч. Субъективных ощущений нет или беспокоит умеренный зуд.
У новорожденных и детей раннего возраста, а также у молодых женщин нередко отмечаются выраженные воспалительные явления и минимальное шелушение.
У лиц, склонных к аллергическим реакциям (в частности, у больных атопическим дерматитом), грибок нередко маскируется проявлениями основного процесса и не всегда своевременно диагностируется. Применение же местных гормональных препаратов лишь усиливает распространение грибковой инфекции.
К редкой разновидности микроспории следует отнести поражение кожи ладоней, подошв и ногтевых пластинок. Для поражения ногтей характерно изолированное поражение ногтя, обычно его внешнего края. Вначале формируется тусклое пятно, приобретающее со временем белую окраску. Ноготь в области побеления становится более мягким и хрупким, а впоследствии может разрушиться.
Микроспория волосистой части головы
Поражение волосистой части головы микроспорией встречается преимущественно у детей 5–12 лет. Принято считать, что редкость этой формы у взрослых объясняется наличием у них в волосах органических кислот, замедляющих рост гриба. Этот факт косвенно подтверждает самостоятельное выздоровление детей в период полового созревания, когда происходит изменение состава кожного сала. Интересно, что микроспория волосистой части головы практически не встречается у детей с рыжими волосами.
Очаги микроспории волосистой части головы располагаются главным образом на макушке, в теменной и височной областях. Обычно присутствуют 1–2 крупных очага величиной от 2 до 5 см, с округлыми или овальными очертаниями и четкими границами. По краю крупных очагов могут быть отсевы – мелкие очажки диаметром 0,5–1,5 см. В начале заболевания на месте заражения образуется участок шелушения. В первые дни гриб располагается только в устье волосяной луковицы. При ближайшем рассмотрении можно заметить беловатую кольцевидную чешуйку, окружающую волос наподобие манжетки. На 6–7-й день микроспория распространяется на сами волосы, которые становятся хрупкими, обламываются над уровнем окружающей кожи на 4–6 мм и выглядят как бы подстриженными (отсюда название “стригущий лишай”). Оставшиеся пеньки выглядят тусклыми, покрыты чехликом серовато-белого цвета, представляющим собой споры гриба. Если пеньки “погладить”, они отклоняются в одном направлении и в отличие от здоровых волос не восстанавливают свое первоначальное положение. Кожа в очаге поражения, как правило, слегка покрасневшая, отечна, поверхность ее покрыта серовато-белыми мелкими чешуйками.
При нагноительной форме микроспории на фоне значительного воспаления, формируются мягкие узлы синюшно-красного цвета, поверхность которых покрыта гнойничками. При надавливании сквозь отверстия выделяется гной. Формированию нагноительной формы микроспории способствуют нерациональная (обычно местная) терапия, наличие серьезных сопутствующих заболеваний, позднее обращение к врачу.
Причины возникновения:
Попав на кожу, гриб внедряется в нее и начинает размножаться. При расположении вблизи волосяных луковиц споры гриба прорастают, приводя к поражению волоса. Довольно быстро распространяясь по поверхности волоса, гриб разрушает кутикулу, между чешуйками которой скапливаются споры. Таким образом, гриб окружает волос, формируя чехол, и плотно заполняет луковицу.
Микроспория является самой распространенной грибковой инфекцией, не считая грибка стоп. Заболевание встречается повсеместно. Микроспория обладает высокой заразностью, чаще страдают дети. Взрослые же болеют редко – преимущественно молодые женщины. Редкость заболевания микроспорией взрослых, особенно с поражением волосистой части головы, и обычно наступающее самостоятельное выздоровление при начале подросткового периода объясняется наличием в волосах взрослых людей органических кислот, замедляющих рост гриба.
Основной источник заболевания – кошки (обычно котята), реже собаки. Заражение микроспорией происходит при непосредственном контакте с больным животным или предметами, инфицированными шерстью или чешуйками. Попав в почву с пораженным волосом или чешуйкой, гриб сохраняет жизнеспособность только в течение 1–3 месяцев. Таким образом, почва является лишь фактором передачи инфекции и не служит ее природным источником.
Лечение:
Для лечения назначают:
При лечении микроспории гладкой кожи без поражения волос применяют наружные противогрибковые препараты. На очаги поражения утром наносят 2–5% настойку йода, а вечером смазывают противогрибковой мазью. Используют традиционные 10–20% серную, 10% серно-3% салициловую или 10% серно-дегтярную мази. Дважды в день применяются современные мази: клотримазол, циклопирокс, изоконазол, бифоназол и др. Хорошо себя зарекомендовал препарат тербинафин (ламизил), выпускаемый в виде 1% крема и спрея.
При выраженном воспалении целесообразно назначать комбинированные препараты, содержащие дополнительно гормоны. К подобным средствам относятся мази микозолон и травокорт.
При присоединении бактериальной инфекции полезен крем тридерм. При глубоких формах микроспории показаны препараты, содержащие димексид. В частности, в подобных ситуациях широко применяется 10% раствор хинозола (хинозол и салициловая кислота по 10,0, димексид 72,0, дистиллированная вода 8,0). Раствор следует наносить 2 раза в день до исчезновения грибов.
При поражении пушковых, а тем более длинных волос необходимо проведение системной противогрибковой терапии микроспории.
При лечении микроспории волосистой части головы до сих пор препаратом выбора остается гризеофульвин – антибиотик, продуцируемый плесневым грибом. Гризеофульвин, выпускаемый в виде таблеток по 125 мг. Препарат принимают ежедневно в 3–4 приема во время еды с чайной ложкой растительного масла, которое необходимо для повышения растворимости гризеофульвина и увеличения длительности его действия. Детям в возрасте до 3 лет предпочтительнее назначать гризеофульвин в виде суспензии, 8,3 мл которой соответствуют 1 таблетке (125 мг) препарата. Непрерывная терапия проводится до первого отрицательного результата анализа на грибы, после чего гризеофульвин в течение 2 недель принимают в той же дозе через день, а затем еще 2 недели 2 раза в неделю. Общий курс лечения составляет 1,5–2 месяца. В процессе лечения необходимо еженедельно сбривать волосы и мыть голову 2 раза в неделю. Рекомендуется одновременно втирать в область очага любую противогрибковую мазь. Параллельно с приемом противогрибкового препарата можно проводить ручное удаление волос с предварительным наложением на очаг поражения 5% гризеофульвинового пластыря.
Из побочных действий гризеофульвина следует отметить головную боль, аллергические высыпания, ощущения дискомфорта в поджелудочной области. Из-за токсичного влияния на печень гризеофульвин противопоказан детям, перенесшим или страдающим заболеваниями печени. Препарат не назначают также при болезнях почек, и двенадцатиперстной кишки, невритах, заболеваниях крови, фотодерматозах.
В последние годы альтернативой гризеофульвину служит тербинафин (ламизил). При лечении микроспории волосистой части головы применяется тербинафин в виде таблеток, выпускаемых в дозах по 125 и 250 мг. При лечении микроспории волосистой части головы у детей доза тербинафина устанавливается в зависимости от массы тела. Тербинафин принимают 1 раз в сутки. Переносимость препарата хорошая. Больных может беспокоить чувство переполнения в желудке, незначительные боли в животе. Соблюдение диеты, направленной на купирование , избавляет пациентов от неприятных ощущений.
