Описание

Прозрачный светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом растительного происхождения (группа токсоидов). Способствуя объединению тубулина в стабильные микротрубочки и подавляя их разъединение, препарат нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) клеточных линий, в избыточной степени экспрессирующих р -гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мелких грызунов и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с терминальным периодом полувыведения 11,1-18,5 ч. Связывание с белками плазмы более 95%.

Клиренс доцетаксела зависит от площади поверхности тела, функции печени и концентрации плазменных белков. Доцетаксел метаболизируется в печени, 75% метаболита выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%.

Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.

Показания к применению

· Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ (адъювантная химиотерапия в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

С поражением региональных лимфоузлов;

Без поражения региональных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 – 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ :

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (терапия 1-й линии в комбинации с доксорубицином);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 (терапия 1-ой линии, в комбинации с трастузумабом);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином).

· Немелкоклеточный рак лёгкого

неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве 2-ой линии.

· Метастатический рак яичников

терапия 2-ой линии.

· Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (индукционная терапия в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

· Рак предстательной железы

метастатический рак предстательной железы, рефрактерный к гормональной терапии (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

· Рак желудка

метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата;

Исходный уровень нейтрофилов <1500 /мкл;

Беременность и период грудного вскармливания;

Тяжелая печеночная недостаточность.

В случае назначения других лекарственных препаратов в комбинации с доцетакселом, следует также учитывать их противопоказания.

Беременность и период лактации

Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.

Способ применения и дозы

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися в цитотоксической химиотерапии, исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Приготовление инфузионного раствора

Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1мл, 40 мг/2 мл или 80 мг/4 мл НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, т.к. уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата оставляют постоять в течение 5 минут при комнатной температуре.

Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата для приготовления раствора для инфузий доцетаксела. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя калиброванный шприц.

Концентрация доцетаксела во флаконе 20 мг/1мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 40 мг/2мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 80 мг/4мл составляет 20 мг/мл.

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 часов при комнатной температуре и в обычных условиях освещенности, включая 1 час введения инфузии больному.

Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.

Доцетаксел вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии.

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак молочной железы (РМЖ)

При монотерапии (2-я линия) – 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел (75 мг/м 2) вводится в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

При монотерапии – 75 мг/м 2 и 75 мг/м 2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетаксел вводится в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели в комбинации с преднизоном или преднизолоном (длительная терапия по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.)

Рак желудка

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию.

Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций.

Корректирование дозы во время лечения:

Доцетаксел вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл.

При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозы препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.

Адъювантая терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При комбинированном применении доцетаксела и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности (до 0-1 степени), при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы доцетаксела.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывается со снижением токсичности до 0-1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м 2 . При любых последующих проявлениях токсичности или при появлении любых видов токсичности 4 степени введение доцетаксела должно быть прекращено.

Дозы капецитабина снижаются в соответствии с его инструкцией по применению.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином

Для пациентов, которые первоначально получают доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м 2 . Коррекция дозы цисплатина осуществляется согласно инструкции по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 .

При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата доцетаксела с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу доцетаксела рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность	Коррекция режима дозирования.
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах.
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.

У пациентов с немелкоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Больные с нарушенной функцией печени . У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем билирубина >

Дети и подростки. Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей вследствие недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Пожилые пациенты . Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет. В случае назначения в комбинации с капецитабином больным в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение исходной дозы капецитабина до 75% дозы (коррекция дозы в инструкции по медицинскому применению капецитабина ).

Пациенты с нарушениями функции почек. Данные по применению отсутствуют.

Побочное действие

Критерии частоты определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Внутри каждой группы определённого критерия частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны органов кроветворения:

Наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности:

Обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко – буллезная сыпь (синдром Лайелла или Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируется после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Алопеции, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис).

Задержка жидкости:

Описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки обычно первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 , и без проведения премедикации – 489,7 мг/м 2 , в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отеках легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка; редко – желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко – кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы:

Периферическая нейропатия в виде легко- или умеренно-выраженных парастезии, гиперстезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в течение 3 месяцев. Очень редко – судороги и преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко – случаи венозной тромбоэмболии и инфаркт миокарда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Прочие:

Астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко – (главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.

В редких случаях преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Реакции в месте введения - умеренно-выраженные и проявляющиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Очень редко – острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемии кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

Передозировка

Сообщений о передозировке немного. Антидота при передозировке доцетаксела нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, периферической нейротоксичности и развитии мукозита. В случае необходимости, проводят другое соответствующее, симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р450-ЗА, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существует взаимодействие между доцетакселем и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселем клиренс карбоплатина возрастает на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при использовании пациентами кетоконазола в качестве сопутствующей терапии, потому что возможно существенное взаимодействие.

Следует проявлять осторожность при использовании доцетаксела пациентами, которые одновременно получают ингибиторы протеазы (например, ритонавир), являющиеся ингибиторами и субстратами цитохрома Р450-ЗА.

Особенности применения

Лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара.

Гематология

Нейтропения является самой частой побочной реакцией при применении доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, а у предварительно интенсивно леченых пациентов - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня > 1500 клеток/мм 3 .

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развиваются реже, при профилактическом назначении Г-КСФ. Пациентам, получающим вышеописанную комбинированную терапию, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов запрещено.

Локализованная на конечностях (ладони и подошвы стоп) кожная эритема с отёком и с последующей десквамацией подлежит наблюдению.

Задержка жидкости

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.

Печеночная недостаточность

У пациентов с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, повышен риск развития тяжелых побочных реакций таких, как смерть в результате токсичности, сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, вплоть до летальных, фебрильная нейтропения, инфекция, тромбоцитопения, стоматит и астения. Рекомендуемая доза доцетаксела у таких пациентов составляет 75 мг/м 2 . Функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, принимать доцетаксел не рекомендуется.

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем би-лирубина > ВГН более чем в один раз, принимать доцетаксел не рекомендуется.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и болезненность при надавливании, высокая температура, понос, в том числе и без нейтропении, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, они подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Почечная недостаточность

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу, как указано в разделе Способ применения и дозы .

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степень тяжести и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом, необходимо провести предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, у которых возможно нарушение сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Лейкемия

Ввиду возможного в последующем развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, проходивших лечение доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом, в последующий после лечения период необходимо контролировать гематологические показатели.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет, у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином

и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших доцетаксел каждые 3 недели при лечении рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота появления лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, цепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие данную комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

В препарате доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных % (то есть до 0,5 мл безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1 мл безводного этанола во флаконе 40 мг/2 мл и до 2 мл безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Контрацепция

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Меры предосторожности при обращении с препаратом

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые – промыть водой.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для однократного применения и подлежит использованию

непосредственно после вскрытия. Если он используется не сразу, ответственность за срок

и условия хранения в пользовании несёт пользователь.

После добавления в инфузионную ёмкость

С точки зрения микробиологии, восстановление (разбавление) нужно производить в контролируемых и асептических условиях. После добавления в инфузионную ёмкость согласно рекомендациям, раствор инфузии доцетаксела, если он хранится при температуре ниже 25 °С, стабилен в течение 4 часов. Его следует использовать в течение 4 часов (включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии).

Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.

Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическое действие

Цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином , находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.

Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин .

Фармакокинетика

Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.

Средство имеет высокую степень связывания с белками ( , альфа1-кислым гликопротеином , липопротеином ), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450 . В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в , его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.

В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.

Показания к применению

Доцетаксел – препарат первой линии для лечения . Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и при поражении региональных лимфоузлов.

Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.

Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом , если ранее не проводилась химиотерапия .

Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин ).

Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном ); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела (+ 5-фторурацил , цисплатином ).

Противопоказания

Средство противопоказано к приему:

• при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
• пациентам с аллергией на действующее вещество;
• беременным женщинам;
• при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ , билирубина и тд.);
• во время лактации.

Побочные действия

Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии :

• тромбоцитопения , тошнота, нейтропения , диарея , анемия , рвота, рост уровня ферментов печени;
• гипер- и парестезии , стоматит ;
• миалгия , высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия , бронхоспазм (редко);
• гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
• онихолизис , отеки и асцит ;
• повышение артериального давления , сердечная аритмия .

Редко возникают: пневмонит , инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты , острый респираторный дистресс-синдром , пневмоцистная пневмония . Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.

Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон ).

Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.

Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% .

При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения , кожные реакции, периферическая невропатия , падение уровня нейтрофилов ) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: миелосупрессия , воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность .

При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор . Специфического у лекарства нет.

Взаимодействие

Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4 . Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента . Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с , тролеандомицином .

При проведении исследований in vitro , сульфаметоксазол , салицилат , вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.

Срок годности

Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.

Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).

Особые указания

Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.

Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма , генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.

Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.

Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.

Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.

Доцетаксел-Рус , Доцетаксел-Филаксис , Новотакс , Онкодоцел , Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).

Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?

Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин , за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Доцетаксел

Docetaxelum (род. Docetaxeli)

Химическое название

(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат

Брутто-формула

C 43 H 53 NO 14 .3H 2 O

Фармакологическая группа вещества Доцетаксел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148408-66-6

Характеристика вещества Доцетаксел

Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) . Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое .

Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T 1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа 1 -кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.

Исследования с 14 С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.

Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K 1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo . Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м 2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м 2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.

Применение вещества Доцетаксел

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.

Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·10 9 /л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Побочные действия вещества Доцетаксел

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД , случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ , АЛТ , ЩФ , гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».

Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Актуализация информации

По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность - 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

Источник информации

[Обновлено 05.09.2013 ]

Взаимодействие

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A : циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика ). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (C max и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (C max и AUC) доцетаксела.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в медленно.

Меры предосторожности вещества Доцетаксел

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·10 9 /л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.

До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН ) , в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН , повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ , более чем в 6 раз превышающее ВГН , доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Доцетаксел Сандоз - официальная инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

ЛП-002825

Торговое название препарата:

Доцетаксел Сандоз ®

Международное непатентованное название:

доцетаксел

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

1 мл концентрата содержит :
Активные вещества: доцетаксел (безводный) - 10,0 мг;
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 80,000 мг, макрогол 300 - 648,000 мг, лимонная кислота безводная - 4,000 мг, этанол 96 % - 275,900 мг.

Описание :
прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство, алкалоид.

КодАТХ : L01CD02

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика
Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

Фармакокинетика
Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения (Т½) около 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно. Связь с белками плазмы крови - более 95 %.
После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме крови (Сmах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %.
В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и кишечником после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6 % и 75 % от введенной дозы, соответственно). Приблизительно 80 % препарата, выводимого кишечником, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов, и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У пациентов с признаками незначительно выраженных нарушений функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (ACT) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс снижается на 27 % по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Показания к применению

Рак молочной железы (РМЖ). Адъювантная терапия.

• Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):
  • операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
  • операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет);
  • операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом (схема АСТН))
• Неоадъювантная терапия. Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ®).
• Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ.
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).
  • Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел Сандоз ® в монотерапии).
  • Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

• неоперабельный местно-распространенный или метастатический НМРЛ в комбинации с цисплатином или карбоплатином в качестве терапии 1-й линии;
• местно-распространенный или метастатический НМРЛ в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности предшествующей химиотерапии.

Рак яичников

метастатический рак яичников в качестве терапии 2-й линии при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии.

Рак головы и шеи

неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и фторурацилом) в качестве индукционной терапии.

Рак предстательной железы

метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Рак желудка

метастатический рак желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения (в комбинации с цисплатином и фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

• повышенная индивидуальная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата;
• нейтропения (исходное количество нейтрофилов в периферической крови
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью
При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450-3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома P450-3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), а также нефадозон.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Данные о применении доцетаксела при беременности отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано. Женщинам с сохраненным детородным потенциалом необходимо использовать во время лечения надежные меры контрацепции, в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу. Неизвестно, выделяется ли доцетаксел с грудным молоком. Применение препарата Доцетаксел Сандоз ® в период грудного вскармливания противопоказано.
Доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушать мужскую фертильность (способность к зачатию). Мужчины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции, перед началом лечения следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Способ применения и дозы

Внутривенно инфузионно (в течение 1 ч) 1 раз в 3 недели.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам (за исключением пациентов с раком предстательной железы -см. ниже) до введения доцетаксела при отсутствии противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидами (ГКС), например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в день) в течение 3-х дней, начиная за один день до введения доцетаксела.
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Рак молочной железы (РМЖ)
При адъювантной терапии _ неметастатического операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата - 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели.
Курс лечения - 6 циклов.
При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доза доцетаксела - 75 мг/м 2 (вводится в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2)); в качестве терапии 2-й линии рекомендуемая доза доцетаксела в монотерапии - 100 мг/м 2 .
Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным РМЖ рекомендуются указанные ниже дозы препарата:

• АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла;
• Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы доцетаксела (химиотерапия по схеме АС ТН):

• АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.
• ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:
• цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС): день 1 - трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза); день 2 - доцетаксел 100 мг/м 2 ; день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;
• циклы 6-8: день 1 - доцетаксел 100 мг/м 2 и трастузумаб 2 мг/кг; день 8-15 - трастузумаб 2 мг/кг; через три недели после дня 1 цикла 8 - трастузумаб 6 мг/мл каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Для комбинации с трастузумабом при лечении пациентов с местно-распространенным или метастатическим РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуемая доза доцетаксела -100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). В отношении дозы трастузумаба и способа его введения - см. инструкцию по применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином (1250 мг/м 2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) рекомендуемая доза доцетаксела - 75 мг/м 2 каждые 3 недели.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 сразу после него введение цисплатина (75 мг/м 2 в течение 30-60 мин) или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин в течение 30-60 минут).
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .
Метастатический рак яичников
Для 2-й линии терапии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м 2 каждые 3 недели.
Рак предстательной железы
Рекомендуемая доза доцетаксела - 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка, включая аденокарциному гастроэжфагеального соединения
Для лечения рака желудка рекомендуемая_доза доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в 1-й день). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. коррекция дозы) с профилактической целью показано введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Рак головы и шеи
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией
Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующим введением также в виде 1-часовой инфузии цисплатина (75 мг/м 2) в 1-й день и последующей 24-часовой непрерывной инфузией фторурацила (750 мг/м 2) в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией
Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного нерезектабельного рака головы и шеи (с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата доцетаксела - 75 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии в 1-й день с последующей 0,5-3-часовой инфузией цисплатина (100 мг/м 2) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила (1000 мг/м 2) с 1 по 4-й день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, курс лечения - 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций антибиотиками.
Коррекция дозы
Общие принципы
Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови > 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или усиливающихся при повторных введениях кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Пациентам с неметастатическим раком молочной железы, получающим адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, у которых развилась фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция, во всех последующих циклах необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 . При операбельном и местно-распространенном РМЖ после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 . При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .
В комбинации с цисплатином или карбоплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .
В комбинации с капецитабином
При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется к началу следующего цикла доцетаксел/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100 % первоначальной дозы. У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .
При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение доцетаксела должно быть прекращено.
Рекомендации по коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению препарата.
Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом
Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для снижения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела снижают с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При стойком сохранении токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени	Повторный эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %
Диарея 4 степени	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу ФУ на 20 % Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих курсах Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %
Стоматит/мукозит 4 степени	Первый эпизод: прекратить прием только ФУ при последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови, превышающей более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз ® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина и/или активности «печеночных» трансаминаз (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Доцетаксел Сандоз ® не рекомендуется, за исключением строгих показаний.
Пациенты пожилого возраста
Специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина в соответствии с инструкцией на препарат.
При комбинировании доцетаксела с другими противоопухолевыми препаратами дозу (в т.ч. коррекцию дозы), способ применения необходимо подбирать согласно инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств.
Приготовление раствора для инфузий
Доцетаксел Сандоз ® , концентрат для приготовления раствора для инфузий, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.
Необходимый объем концентрата доцетаксела для приготовления инфузионного раствора, 10 мг/мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой, и вводится в мешок для инфузий или флакон с 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации доцетаксела не более 0,74 мг/мл (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Полученный инфузионный раствор следует перемешать путем медленного переворачивания мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч (включая 1-часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10). часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).
Монотерапия (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)
Со стороны крови и лимфатической системы
очень часто : обратимая нейтропения в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (менее 500 клеток/мкл) - 7 дней; фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, инфекции;
часто : тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови менее 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию в т.ч. с летальным исходом; тромбоцитопения менее 100000/мкл, кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией менее 50000/мкл и анемией (концентрация гемоглобина менее 11 г/дл), в т.ч. тяжелой (концентрация гемоглобина менее 8 г/дл);
нечасто : тяжелая тромбоцитопения;
частота неизвестна : угнетение костномозгового кроветворения и другие гематологические побочные реакции; развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом и мультиорганной недостаточностью.
Со стороны иммунной системы
очень часто : аллергические реакции, обычно возникающие в течение нескольких минут после начала инфузии («приливы» крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом и без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб);
часто : тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой;
частота неизвестна : анафилактический шок, иногда со смертельным исходом (у пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
очень часто : обратимые кожные реакции обычно слабо или умеренно выраженные: локализованная сыпь, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом, высыпания обычно возникали в течение одной недели после инфузии доцетаксела; нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом; алопеция;
часто: тяжелые кожные реакции, в т.ч. сыпь с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом;
нечасто : тяжелая алопеция;
очень редко : кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания), подобные склеродермии изменения, которым предшествует лимфангиэктатический отек.
Со стороны водно-электролитного обмена
очень часто: задержка жидкости;
часто : выраженная задержка жидкости. Сообщалось о развитии периферических отеков и менее часто о плевральном и перикардиальном выпоте, асците и увеличении массы тела.
Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении доцетаксела.
частота неизвестна : сообщалось о случаях развития гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто : тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, нарушение вкуса;
часто : тяжелая тошнота и рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастральной области (в т.ч. выраженные), желудочно-кишечные кровотечения;
нечасто : тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запор и эзофагит, выраженные нарушения вкуса;
редко : дегидратация как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический, нейтропенический энтероколит, илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто : повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови (более чем в 2,5 раза превышающее ВГН);
очень редко : гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеванием печени в анамнезе).
Со стороны нервной системы
очень часто : легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и неиромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью;
часто : тяжелые нейросенсорные реакции и нейромоторные реакции;
редко : судороги, преходящие потери сознания, иногда развивающиеся во время инфузионного введения препарата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто : аритмия, повышение или снижение артериального давления, кровотечения;
нечасто : сердечная недостаточность;
редко : редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны органа зрения
редко : слезотечение 1 в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии;
очень редко : окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
редко : ототоксическое действие препарата, нарушение слуха и/или потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто : одышка;
часто : тяжелая одышка;
редко : острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу; при одновременном проведении облучения возникали редкие случаи радиационного пульмонита; легочный фиброз, отек легких.
Со стороны костно-мышечной системы
очень часто : миалгия;
часто : артралгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения
очень часто : астения, включая тяжелую; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза;
часто : реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отек вены; резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Прочее
очень редко : острая миелоидная лейкемия и миелодисплатический синдром, макулярный отек, феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, ухудшение функции почек, развитие почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с другими препаратами
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина в крови; миалгии; астении.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции, колита, энтероколита, миелодисплатического синдрома. Дополнительно наблюдались: перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.
Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60 %) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.
Доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще возникали алопеция; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; стоматит; рвота; диарея; запор; анорексия, боли в животе; повышение активности АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; миалгия; поражение ногтей; артралгия; инфекции 3-4 степени тяжести; сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже встречалась нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации c капецитабином
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, изменение цвета ногтей, включая онихолизис, одышки, парестезии, дегидратации, слезотечения; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, пирексия, боли в конечностях, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), кашель, носовое кровотечение, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, снижение массы тела.
По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз ® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.
Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом
У пациентов, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ®) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, боль, одышка, парастезии, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, эритема, диспепсия, головная боль, гипестезия. По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с цисплатином или карбоплатином
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина); реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромотороная нейропатии; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с преднизолоном или преднизоном
При применении препарата Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушение вкуса и сердечная недостаточность.
Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, слабость, слезотечение.
Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз ® с цисплатином и фторурацилом
При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз ® чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма.
Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; снижение массы тела.
Профилактическое назначение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Передозировка

Симптомы : угнетение функций костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.
Лечение : госпитализация пациента, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое применение Г-КСФ, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении других лекарственных препаратов, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных лекарственных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4 возможно увеличение риска развития его побочных реакций. В случае необходимости одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефадозон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) следует соблюдать осторожность, требуется коррекция дозы доцетаксела. Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 49 % по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.
In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроевая кислота, не влияли на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связь с белками плазмы дигитоксина.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы, несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50 % по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств, в условиях специализированного стационара.
Нейтропения
Следует проводить периодический контроль общего анализа крови. При развитии выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® рекомендуется снизить дозу препарата (см. Способ применения и дозы) при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.
В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.
Реакции гиперчувствительности
С целью выявления реакций повышенной чувствительности, пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата. Проявления гиперчувствительности, такие как покраснение лица или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения препарата Доцетаксел Сандоз ® и принятия соответствующих лечебных мероприятий. Повторное использование препарата Доцетаксел Сандоз ® у таких пациентов не разрешается.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и при высокой активности «печеночных» трансаминаз, более чем в 1,5 раза превышающей ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел Сандоз ® . У пациентов с повышеной концентрацией билирубина и/или активностью «печеночных» трансаминаз (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, препарат Доцетаксел Сандоз ® применять не рекомендуется.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушением функции печени.
Задержка жидкости
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков необходимо ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.
Поражение дыхательной системы
Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной легочной болезни, фиброза легких и дыхательной недостаточности, в том числе с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии также сообщалось о случаях развития радиационного пневмонита.
При появлении новых или ухудшении уже существующих симптомов со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, показана симптоматическая терапия. Лечение доцетакселом должно быть приостановлено до выяснения диагноза. Вопрос о возобновлении лечения доцетакселом должен быть решен, исходя из тщательной оценки пользы такого лечения.
Лейкемия
При применении комбинации препарата Доцетаксел Сандоз ® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу неметастатического операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.
Сердечная недостаточность
В период лечения доцетакселом и в следующий за ним период наблюдения необходимо следить за проявлениями симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). Более высокий риск развития ХСН у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, получающих химиотерапию по схеме TAC, наблюдается в первый год после завершения лечения.
У пациентов, получавших Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Доцетаксел Сандоз ® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны органа зрения
Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, принимающих доцетаксел. При возникновении нарушения зрения пациентам следует пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования макулярного отека прием препарата следует прекратить.
Необходимость контрацепции
Так как в доклинических исследованиях было показано что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушать мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.
Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Во время и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения терапии пациентам обоих полов необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Нейротоксичность
Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Доцетаксел Сандоз ® .
Пациенты пожилого возраста
По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел+капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.
У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом каждые 3 недели по поводу бака предстательной железы, частота изменений ногтей была на > 10 % выше, чем у пациентов олее молодого возраста, у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отетков была на > 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом наблюдались следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекции, у пациентов старше 65 лет встречались на > 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.
Содержание этанола
В препарате Доцетаксел Сандоз ® содержится этанол в концентрации 27 объемных % (в 10 мг/мл содержится 0,28 г этанола в пересчете на основное вещество). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).
Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом
При применении и приготовлении растворов препарата Доцетаксел Сандоз ® необходимо соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат или раствор для инфузии попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения Доцетаксел Сандоз ® , должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Сведения о возможном влиянии Доцетаксел Сандоз ® на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат применяется в условиях стационара. Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакций и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Доцетаксел Сандоз ® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл
По 2 мл, 8 мл или 16 мл во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр.Ф.), укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевой крышкой с пластиковым откидным колпачком.
По 1, 5 или 10 флаконов объемом 2 мл, по 1, 5 или 10 флаконов объемом 8 мл, по 1, 5 или 10 флаконов объемом 16 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную. Флакон с растворителем в комплект упаковки не входит.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Владелец РУ:
Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения.

Произведено :
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д.72, корп.3;

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ

Страна происхождения

Австрия

Группа товаров

Противоопухолевые препараты

Противоопухолевое средство, алкалоид

Формы выпуска

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл - 16мл - 1 флакон

Описание лекарственной формы

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 средняя Cmax доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина Vd в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму. Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м2. Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Особые условия

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза. Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию. В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Состав

• доцетаксел (безводный) 10 мг
• Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 80 мг, макрогол 300 - 648 мг, лимонная кислота безводная - 4 мг, этанол 96% - 275.9 мг.

Доцетаксел показания к применению

• В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Доцетаксел противопоказания

• Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
• Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Доцетаксел побочные действия

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.
• Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
• Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.
• Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.
• Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.