Этиология и патогенез синдрома поликистозных яичников. Синдром поликистозных яичников (спкя). клиника (симптомы), диагностика и лечение спкя Для синдрома поликистозных яичников не характерно

Что такое Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - патология структуры и функции яичников на фоне нейрообменных нарушений с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. СПКЯ встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста, причем 73% таких пациенток страдают ановуляторным бесплодием, 85% - гирсутизмом и 95% - гиперандрогенией. СПКЯ остается наиболее частой причиной нарушения менструальной и генеративной функций у женщин репродуктивного возраста.

Наиболее практичной для использования в клинической практике является классификация, предложенная МЛ. Крымской. Она основана на выделении трех форм синдрома поликистозных яичников. «Типичная» форма сопровождается яичниковой гиперандрогенией («первичные» поликистозные яичники); «сочетанная», или «смешанная» форма включает в себя яичниковую и надпочечниковую гиперандрогению; «центральная» форма обусловливает гиперандрогению и выраженную дисфункцию центральных отделов репродуктивной системы с преобладанием нейрообменно-эндокринных нарушений («вторичные» поликистозные яичники).

Что провоцирует Синдром поликистозных яичников

Современное представление о патогенезе СПКЯ, помимо нарушений гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников и надпочечников, включает метаболические нарушения и ауто-паракринные факторы регуляции стероидогенеза в яичниках.

При СПКЯ хроническая ановуляция с нарушением менструального цикла сочетается с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. Возможными, но не обязательными диагностическими критериями являются увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, эхографические признаки поликистозных яичников и инсулинорезистентность.

Существуют эндогенные и экзогенные факторы, способствующие нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы и повышенному синтезу ЛГ: генетические, ожирение, метаболизм инсулина, внутрияичниковые факторы и конечная реакция гипоталамо-гипофизарной системы на периферические стероиды.

К повышению частоты и амплитуды секреции Л Г приводит в первую очередь изменение синтеза ГнРГ. Нарушение цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода менархе может быть следствием стрессовых факторов. Повышенный синтез и выделение эндогенных опиоидов нарушают дофаминергическую регуляцию секреции ГнРГ и приводят к повышению базального уровня секреции ЛГ и относительному уменьшению продукции ФСГ. Увеличение амплитуды выделения ЛГ при СПКЯ обусловлено как первичным нарушением синтеза ГнРГ, так и хронической ановуляцией. Оба эти эффекта взаимно потенцируются.

Стимуляция ЛГ приводит к повышению синтеза андрогенов у больных с СПКЯ в результате ферментных нарушений стероидогенеза. Однако после лечения ГнРГ с целью подавления гонадотропной функции не происходит снижения секреции андрогенов в тека-клетках поликистозных яичников, что подтверждает предположение об автономной секреции андрогенов в поликистозных яичниках под влиянием местных факторов.

Изучение биосинтеза гормонов в клетках гранулезы поликистозных яичников показало, что лютеинизированные клетки теряют способность к синтезу прогестерона. Это является одним из возможных механизмов ановуляции у пациенток с СПКЯ.

Ожирение у пациенток с СПКЯ имеет центральный генез и объясняется нарушением опиоидной регуляции гипоталамических центров, ответственных за чувство голода и насыщения. Повышение концентрации эндорфина активизирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и повышает синтез кортикостероидов и андрогенов, ответственных за формирование ожирения и инсулинорезистентности. Основным этиологическим фактором ожирения считается хронический стресс. Ожирение не играет решающей роли в патогенезе СПКЯ, но из-за гиперинсулинемии и инсулинорезистентности усугубляет имеющиеся эндокринные нарушения.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома поликистозных яичников

Патогенетические механизмы инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ обусловлены нарушениями на пострецепторном уровне. Рецепторы к инсулину не изменены, но утилизация глюкозы клеткой снижена. Экспериментально показано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) оказывают митогенное влияние на яичники с пролиферацией клеток гранулезы и усиливают действие гонадотропинов. В процессах стероидогенеза в яичниках участвуют не только гонадотропные гормоны, но и ИФР, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов. Метаболические нарушения при СПКЯ, в первую очередь гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, усугубляют нарушения эндокринного статуса, что клинически проявляется усилением гирсутизма и увеличением частоты вторичной аменореи.

Более чем у 50% больных с СПКЯ повышен уровень ДГЭА-С-андрогена, синтезируемого в большей степени в надпочечниках. Неэффективность клиновидной резекции яичников у части больных свидетельствует о сочетанной надпочечниково-яичниковой гиперандрогении.

Симптомы Синдрома поликистозных яичников

Основными клиническими симптомами при всех формах СПКЯ является нарушение менструальной и репродуктивной функции. СПКЯ сопровождается нарушениями менструального цикла по типу менометроррагии, олигоменореи, вторичной аменореи.

При «типичной» форме СПКЯ с преобладанием яичниковой гиперандрогении наблюдается олигоменорея, реже вторичная аменорея. При этой форме менструальный цикл нарушен с периода менархе, поскольку нарушение гормональной функции начинается с пубертатного периода. Возраст менархе 12-13 лет, как и в популяции.

При «смешанной» форме СПКЯ менархе позднее, менструальный цикл нарушен по типу вторичной аменореи. В репродуктивном возрасте наблюдается хроническая ановуляция и чаще первичное бесплодие.

При «центральной» форме СПКЯ менархе наступает в нормальные сроки. Но менструальный цикл имеет «неустойчивый» характер, приводя в последующем к олиго- или аменорее. Нарушения репродуктивной функции проявляются невынашиванием беременности на малых сроках и вторичным бесплодием. Кроме нарушений менструальной функции отмечаются проявления дисфункции со стороны гипоталамо-гипофизарной системы. Спровоцировать заболевание могут стрессы, аденовирусная инфекция, травмы головного мозга, начало половой жизни.

Главной причиной обращения к врачу пациенток юного возраста становится избыточное оволосение, частота которого при СПКЯ составляет по данным различных авторов, от 50 до 100%.

Гирсутизм при «типичной» форме СПКЯ развивается постепенно с периода менархе, в отличие от адреногенитального синдрома, когда гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников. Возможен избыточный рост волос на верхней губе, подбородке, по белой линии живота. Резко выраженный гирсутизм и гипертрихоз нехарактерны для этой формы СПКЯ.

У пациенток со «смешанной» формой в 100% наблюдается гирсутизм. Избыточное оволосение отмечается на внутренней и наружной поверхности бедер, белой линии живота, голенях, «усики» на лице. Рост волос начинается с менархе или раньше.

У 60-90% больных с «центральной» формой СПКЯ гирсутизм проявляется позже, через 3-5 лет после нарушения менструальной функции, появляется уже на фоне ожирения и становится более выраженным в репродуктивном возрасте. У этих пациенток отмечаются и дистрофические изменения: полосы растяжения на груди, животе, бедрах, ломкость ногтей и волос.

У 50% больных с «типичной» формой СПКЯ отмечается превышение массы тела с подросткового возраста, распределение подкожной жировой клетчатки носит равномерный характер. При смешанной форме СПКЯ ожирение наблюдается редко. При центральной форме ведущей жалобой является избыточная масса тела. Ожирение достигает II-III степени, жировая ткань расположена в основном на плечевом поясе, нижней половине живота и бедрах.

Диагностика Синдрома поликистозных яичников

Диагностику СПКЯ начинают с тщательного изучения анамнеза. СПКЯ формируется с пубертатного периода и характеризуется нарушением становления менструальной функции. Нерегулярные менструации с периода пубертата позволяют различить «первичные» и «вторичные» поликистозные яичники. Нарушения менструальной функции от олигоменореи и вторичной аменореи до менометроррагий указывают на ановуляцию. Хроническая ановуляция является причиной бесплодия, в основном первичного.

Клиническим критерием диагностики СПКЯ является гирсутизм (у 69% больных СПКЯ), появляющийся одновременно с началом пубертатного периода. Выраженность других клинических проявлений гиперандрогении различна. Прогрессирование симптомов вирилизации - гипертрофии клитора, дефеминизации фигуры, снижения тембра голоса требует исключения гормонально-активных опухолей яичников и надпочечников и не типично для СПКЯ. Важным клинико-диагностическим критерием СПКЯ является ожирение.

Высокоинформативным методом в диагностике СПКЯ является УЗИ. Существуют четкие критерии эхоскопической картины яичников при трансвагинальном УЗИ:

а) увеличение объема яичников более 9 см3, в среднем 16-20 см3;

б) гиперплазированная строма, составляющая 25% объема;

в) более 10 атретичных фолликулов, расположенных по периферии под утолщенной капсулой (рис. З.1.).

Мультифолликулярные яичники, также характерные для периода пубертата и аменореи на фоне потери массы тела, отличаются от яичников при СПКЯ меньшим количеством маленьких фолликулов.

К гормональным критериям диагностики СПКЯ относят соотношение ЛГ/ФСГ более 3-3,5. Однако исследования последних лет показывают, что нормальные уровни гонадотропных гормонов не исключают диагноза СПКЯ (увеличение соотношения ЛГ/ФСГ выявляется лишь у 20% больных с типичной формой СПКЯ). Диагностике гиперандрогении, особенно яичниковой, помогает определение свободного тестостерона. Повышение уровня свободного тестостерона при СПКЯ коррелирует с выраженностью гирсутизма. Уровни ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона нормальные при «типичной» форме и повышены при надпочечниковом компоненте («смешанная» форма СПКЯ). При «центральной» форме СПКЯ соотношение ЛГ/ФСГ такое же, как при типичной форме, но характерный анамнез и клинические симптомы позволяют верифицировать эту форму СПКЯ.

Обязательным этапом в обследовании больных с СПКЯ является диагностика метаболических нарушений - гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Значение индекса инсулин/глюкоза более 3 свидетельствует о гиперинсулинемии. Определение содержания глюкозы помогает диагностике инсулиннезависимого сахарного диабета. Изучение метаболического профиля крови имеет значение для дальнейшей терапии, поскольку при гипергликемии стимуляция овуляции противопоказана во избежание синдрома гиперстимуляции яичников.

Лапароскопия позволяет визуально оценить яичники. Типичная лапароскопическая картина яичников: размеры увеличены до 5-6 см в длину и 4 см в ширину, капсула сглаженная, утолщенная, жемчужно-белесоватая. Отсутствие просвечивающих фолликулярных кисточек и стигм овуляции свидетельствует об увеличенной толщине капсулы яичников, что затрудняет биопсию.

Лечение Синдрома поликистозных яичников

Последовательность лечебных мероприятий у больных с СПКЯ зависит от предъявляемых жалоб, клинических проявлений заболевания и возраста пациентки. Поскольку основной причиной обращения к врачу больных репродуктивного возраста является бесплодие, цель лечения состоит в восстановлении менструальной и одновременно репродуктивной функций, профилактике гиперпластических процессов в органах-мишенях и коррекции преобладающего симптомокомплекса. С этой целью применяют консервативные и оперативные методы лечения.

Первым этапом лечения при ожирении независимо от формы заболевания является нормализация массы тела. Наибольший эффект дает сочетание диетотерапии с массажем, лечебной физкультурой, иглорефлексотерапией. Лечебное голодание противопоказано больным с признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции.

Ожирение у больных с СПКЯ усугубляет гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, вследствие чего изменяется метаболизм андрогенов и развивается гиперандрогения. Снижение массы тела приводит к нормализации эндокринного профиля крови, снижению уровня инсулина и андрогенов и восстановлению регулярных менструаций. Однако у некоторых больных с СПКЯ и генетически детерминированным ожирением стойкого снижения массы тела добиться трудно. При СПКЯ «центрального» генеза патогенетически обоснованно применение препаратов, коррелирующих нейромедиаторный обмен (дифенин, хлоракон).

Следующим этапом лечения является стимуляция овуляции, которую начинают с применения кломифена. Кломифен обладает антиэстрогенным свойством, блокируя рецепторы к эстрадиолу. После отмены препарата гонадотропная функция нормализуется. Кломифен не стимулирует непосредственно яичники, а вызывает овуляцию путем кратковременной нормализации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Препарат назначают по 100 мг с 5-го по 10-й день. Лечение кломифеном восстанавливает овуляцию у 48-80% больных, беременность наступает у 20-46%. При резистентности к кломифену не следует повышать его дозу. Стимуляцию овуляции в таких случаях можно проводить гонадотропными препаратами (пергонал, хумегон) по индивидуальным схемам. Однако стимуляция овуляции, особенно при повышенном уровне инсулина и ожирении, увеличивает риск развития синдрома гиперстимуляции или отсутствия всякой реакции. В связи с этим применяют хирургические методы стимуляции овуляции эндоскопическим доступом.

Хирургическое лечение основано на нормализации гонадотропной секреции в результате уменьшения объема андрогенсекретирующих тканей поликистозных яичников и, следовательно, снижения уровня экстрагонадных эстрогенов, повышающих чувствительность гипофиза к ГнРГ. К хирургическим методам коррекции СПКЯ относятся клиновидная резекция, термокаутеризация, термовапоризация и декапсуляция поликистозных яичников. Хирургическое лечение наиболее эффективно при типичной форме СПКЯ. Преимуществом хирургических методов овуляции является отсутствие риска развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников. Методом выбора хирургического лечения остается эндоскопический доступ, который снижает частоту образования спаек. Эффективность различных методов хирургической коррекции примерно одинакова. Овуляция восстанавливается в 64-92%, фертильность - в 53-85% случаев.

Лечение женщин, не планирующих беременность, преследует две цели: устранение гирсутизма и нарушений менструального цикла и профилактику отдаленных осложнений СПКЯ, снижающих качество жизни. Нарушения менструального цикла по типу менометроррагий являются показанием для раздельного диагностического выскабливания. Последующяя терапия зависит от результатов морфологического состояния эндометрия. С целью нормализации менструального цикла применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК), снижающие уровень андрогенов, нормализующие менструальный цикл и способствующие профилактике гиперпластических процессов, атипической гиперплазии и рака эндометрия. У пациенток с СПКЯ в сочетании с нарушением жирового обмена КОК целесообразно комбинировать с медикаментозной терапией инсулинорезистентности. Сочетание КОК с антиандрогенами потенцирует снижение секреции андрогенов. Антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов в ткани-мишени и подавляют гонадотропную секрецию. К антиандрогенам относится диане-35, оказывающий и контрацептивное действие. Усиления антиандрогенного эффекта диане-35 можно дополнительным назначением андрокура по 25-50 мг с 5-го по 15-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес до 2 лет и более.

Антиандрогенный эффект дает верошпирон, блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках. Его длительное применение по 100 мг вдень уменьшает гирсутизм. Однако медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, в связи с чем применяют косметические средства.

Частота гиперпластических процессов эндометрия и риск атипической гиперплазии и рака эндометрия у больных с СПКЯ, особенно «типичной» и «центральной» формы, определяют активную тактику ведения этих больных даже при отсутствии жалоб. Выявление и лечение больных с СПКЯ служат мерами профилактики развития рака эндометрия. В связи с риском рака эндометрия, особенно при метаболических нарушениях, больным с СПКЯ показано диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром поликистозных яичников

25.04.2019

Грядут долгие выходные, и, многие россияне поедут отдыхать за город. Не лишним будет знать, как защитить себя от укусов клещей. Температурный режим в мае способствует активизации опасных насекомых...

05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

20.02.2019

Главные детские специалисты фтизиатры посетили 72-ю школу Санкт-Петербурга для изучения причин, по которым 11 школьников почувствовали слабость и головокружения после постановки им в понедельник, 18 февраля, пробы на туберкулез

18.02.2019

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Синдром поликистозных яичников (известный также как синдром Штейна-Левенталя) - полиэндокринный синдром, сопровождающийся нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов и эстрогенов), поджелудочной железы (гиперсекреция инсулина), коры надпочечников (гиперсекреция надпочечниковых андрогенов), гипоталамуса и гипофиза.
Этиология и патогенез
Точные причины развития синдрома неизвестны, однако большое значение придается патологическому снижению инсулин-чувствительности периферических тканей, прежде всего жировой и мышечной ткани (развитию их инсулинорезистентности) при сохранении инсулин-чувствительности ткани яичников. Возможна также ситуация патологически повышенной инсулин-чувствительности ткани яичников при сохранении нормальной чувствительности к инсулину периферических тканей.
В первом случае, как следствие инсулинорезистентности организма, возникает компенсаторная гиперсекреция инсулина, приводящая к развитию гиперинсулинемии. А патологически повышенный уровень инсулина в крови приводит к гиперстимуляции яичников и повышению секреции яичниками андрогенов и эстрогенов и нарушению овуляции, поскольку яичники сохраняют нормальную чувствительность к инсулину.
Во втором случае уровень инсулина в крови нормален, однако реакция яичников на стимуляцию нормальным уровнем инсулина патологически повышена, что приводит к тому же самому результату - гиперсекреции яичниками андрогенов и эстрогенов и нарушению овуляции.
Патологическая инсулинорезистентность тканей, гиперинсулинемия и гиперсекреция инсулина при поликистозе яичников часто (но не всегда) бывают следствием ожирения или избыточной массы тела. Вместе с тем эти явления и сами могут приводить к ожирению, так как эффектами инсулина являются повышение аппетита, повышение отложения жира и уменьшение его мобилизации.
В патогенезе поликистоза яичников придают значение также нарушениям регулирующих гипоталамо-гипофизарных влияний: избыточной секреции ЛГ, аномально повышенному соотношению ЛГ/ФСГ, повышенному «опиоидергическому» и пониженному дофаминергическому тонусу в системе гипоталамус-гипофиз. Состояние может отягощаться и труднее поддаваться лечению при наличии сопутствующей гиперпролактинемии, субклинической или клинически выраженной недостаточности щитовидной железы. Такие сочетания встречаются у этих женщин значительно чаще, чем в общей популяции, что может говорить о полиэндокринной или полиэтиологической природе синдрома Штейна-Левенталя.
Некоторые исследователи придают значение повышенному уровню простагландинов и других медиаторов воспаления в текальной ткани яичников и в фолликулярной жидкости у больных поликистозом яичников и считают, что в патогенезе синдрома поликистозных яичников может играть роль возникающее по невыясненным пока причинам «холодное», асептическое воспаление ткани яичников, перенесённые воспалительные заболевания женской половой сферы или аутоиммунные механизмы. Известно, что введение простагландина E1 в яичник или в питающий его сосуд вызывает у лабораторных крыс значительное повышение секреции андрогенов и эстрогенов тека-тканью яичника.
Существуют два наиболее употребительных в клинической практике определения синдрома поликистозных яичников .
Первое определение выработано в 1990 году консенсусом экспертной комиссии, сформированной Американским Национальным институтом здравоохранения. Согласно этому определению, пациентке должен быть поставлен диагноз поликистоза яичников, если у неё одновременно присутствуют:

• Симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические и/или биохимические);
• Олигоовуляция или ановуляция

Второе определение сформулировано в 2003 году консенсусом европейских экспертов, сформированным в Роттердаме. По этому определению, диагноз ставится, если у пациентки присутствуют одновременно любые два из трёх следующих признаков:

• Симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические);
• Олигоовуляция или ановуляция;
• Поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости

и если при этом исключены другие причины, которые способны вызывать поликистоз яичников.
Роттердамское определение значительно шире и включает в группу страдающих этим синдромом значительно больше пациенток. В частности, оно включает в себя и пациенток без клинических или биохимических признаков избытка андрогенов (поскольку обязательными являются любые два из трёх признаков, а не все три), в то время как в американском определении избыточная секреция или избыточная активность андрогенов является обязательным условием для диагноза поликистоза яичников. Критики Роттердамского определения утверждают, что находки, полученные при изучении пациенток с избытком андрогенов, не обязательно могут быть экстраполированы на пациенток без симптомов избытка андрогенов.
Структурные изменения яичников при этой патологии хорошо изучены и характеризуются:

• Двухсторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз.
• Гиперплазией стромы.
• Гиперплазией клеток тека с участками лютеинизации.
• Наличием множества кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, расположенными под капсулой в виде «ожерелья».
• Утолщением капсулы яичников.

Общие симптомы поликистоза яичников следующие:

• Олигоменорея, аменорея - нерегулярные, редкие менструации или полное отсутствие менструаций; те менструации, которые всё же происходят, могут быть патологически скудными или, напротив, чрезмерно обильными, а также болезненными;
• Бесплодие, обычно являющееся результатом хронической ановуляции или олигоовуляции (полного отсутствия овуляций либо овуляция происходит не в каждом цикле);
• Повышенные уровни в крови андрогенов (мужских гормонов), в особенности свободных фракций тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона сульфата, что вызывает гирсутизм и иногда маскулинизацию;
• Центральное ожирение - «паукообразное» или «в форме яблока» ожирение по мужскому типу, при котором основная масса жировой ткани концентрируется внизу живота и в брюшной полости;
• Андрогенная алопеция (существенное облысение или выпадение волос по мужскому типу с залысинами по бокам лба, выше линии лба, на макушке, происходящее из-за нарушения гормонального баланса);
• Угревая сыпь, жирная кожа, себорея;
• Акантоз (тёмные пигментные пятна на коже, от светло-бежевого до тёмно-коричневого или чёрного);
• Акрохордоны (кожные складки) - мелкие складки и морщинки кожи;
• Стрии (растяжки) на коже живота, обычно как последствие быстрой прибавки массы тела;
• Длительные периоды симптомов, напоминающих симптомы предменструального синдрома (отёки, колебания настроения, боль внизу живота, в пояснице, боли или набухание молочных желёз);
• Ночные апноэ - остановки дыхания во сне, приводящие к частым ночным пробуждениям больной;
• Депрессия, дисфория (раздражительность, нервозность, агрессивность), нередко сонливость, вялость, апатия, жалобы на «туман в голове».
• Множественные кисты яичников. Сонографически они могут выглядеть как «жемчужное ожерелье», скопление белесых пузырьков или «косточки фрукта», рассеянные по всей ткани яичников;
• Увеличенные размеры яичников, обычно от 1.5 до 3 раз больше, чем в норме, являющиеся результатом множественных мелких кист;
• Утолщённая, гладкая, жемчужно-белая наружная поверхность (капсула) яичников;
• Утолщённый, гиперплазированный эндометрий матки как следствие хронического избытка эстрогенов, не сбалансированного адекватными прогестероновыми влияниями;
• Хроническая боль внизу живота или в пояснице, в тазовой области, вероятно вследствие сдавления органов малого таза увеличенными яичниками или вследствие гиперсекреции простагландинов в яичниках и эндометрии; точная причина хронической боли при поликистозе яичников неизвестна;
• Повышенный уровень ЛГ или повышенное соотношение ЛГ/ФСГ: при измерении на 3-й день менструального цикла соотношение ЛГ/ФСГ оказывается больше 1:1;
• Пониженный уровень глобулина, связывающего половые стероиды;
• Гиперинсулинемия (повышенный уровень инсулина в крови натощак), нарушение толерантности к глюкозе, признаки инсулинорезистентности тканей при тестировании по методу сахарной кривой.

Диагностика
Характерный анамнез, внешний вид и клиническая симптоматика облегчают диагностику СПКЯ. В современной клинике диагноз СПКЯ можно поставить без гормональных исследований, хотя они также имеют характерные особенности.
Диагноз ПКЯ может быть установлен при трансвагинальном УЗИ, на основании четких критериев эхоскопической картины: объем яичников более 9 см 3 , гиперплазированная строма составляет 25% объема, более 10 атретичных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой. Объем яичников определяется по формуле: V = 0,523 (L х Sx Н) см3, где V , L , S , Н - соответственно объем, длина, ширина и толщина яичника; 0,523 - постоянный коэффициент. Увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы помогает дифференцировать ПКЯ от нормальных (на 5–7-й день цикла) или мультифолликулярных (МФЯ). Последние характерны для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, длительного приема комбинированных оральных контрацептивов. Характерной УЗИ-картиной МФЯ является небольшое число фолликулов диаметром от 4 до 10 мм, расположенных по всей строме, и, главное, нормальный объем яичников. М.В. Медведев, Б.И. Зыкин (1997) дают следующее определение МФЯ: «преходящие изменения в структуре яичников в виде множества эхонегативных включений диаметром 5–10 мм, имеющих обратное развитие при отсутствии клинической картины и эхоструктуры поликистозных яичнииков».
Внедрение трансвагинальной эхографии с высокой разрешающей способностью аппаратов значительно улучшило диагностику ПКЯ, приближая ее к морфологической. Последним достижением стало внедрение компьютеризированной УЗИ техники для детального исследования стромы и фолликулярного аппарата яичников.
Итак, УЗИ является неинвазивным, высокоинформативным методом, который можно считать золотым стандартом в диагностике СПКЯ.
Гормональная характеристика СПКЯ. Критериями диагностики СПКЯ являются: повышение уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, увеличение уровня общего и свободного Т при нормальном содержании ДЭА-С и 17-ОНП. После пробы с дексаметазоном содержание андрогенов незначительно снижается, примерно на 25% (за счет надпочечниковой фракции). Проба с АКТГ отрицательная, что исключает надпочечниковую гиперандрогению, характерную для АГС. Отмечено также повышение уровня инсулина и снижение ПССГ в крови.
Метаболические нарушения при СПКЯ характеризуются: повышением уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП. В клинической практике простым и доступным методом определения нарушения толерантности глюкозы к инсулину является сахарная кривая. Определение сахара крови натощак и затем в течение 2-х часов после приема 75 г глюкозы. На основании результатов строится гликемическая кривая. Если через 2 часа уровень сахара крови не приходит к исходным цифрам, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе, т.е. ИР, и требует соответствующего лечения.
Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия.
Таким образом, диагноз СПКЯ ставится на основании следующих данных:

• своевременный возраст менархе,
• нарушение менструального цикла с периода менархе в подавляющем большинстве по типу олигоменореи,
• гирсутизм и у более чем половины женщин - ожирение с периода менархе,
• первичное бесплодие,
• хроническая ановуляция,
• увеличение объема яичников за счет стромы и кистозных фолликулов по данным трансвагинальной эхографии,
• повышение уровня тестостерона,
• увеличение ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ.

Дифференциальная диагностика СПКЯ проводится с гиперандрогенией, обусловленной АГС, а также с вирилизирующими опухолями яичников и/или надпочечников.
Распространенность синдрома
Хотя при ультразвуковом обследовании брюшной полости яичники, выглядящие как поликистозные, обнаруживаются у до 20 % женщин репродуктивного возраста (в том числе и не предъявляющих никаких жалоб), лишь у 5-10 % женщин репродуктивного возраста обнаруживаются клинические признаки, позволяющие ставить диагноз синдрома поликистозных яичников. Синдром поликистозных яичников одинаково распространён в разных этнических группах. Он является наиболее частым гормональным расстройством у женщин детородного возраста и одной из ведущих причин женского бесплодия.
Лечение синдрома поликистозных яичников
Исторически самые первые попытки лечения синдрома поликистозных яичников состояли в оперативном вмешательстве - декапсуляции яичников или их частичной резекции с удалением наиболее пораженных кистозом участков ткани, или иссечении овариального ложа (ovarian wedge resection ), или в аккуратном применении диатермии (нагревания) яичников. В ряде случаев такие операции приводили к успеху и позволяли восстановить фертильность женщины, а также добиться резкого снижения секреции андрогенов яичниками, нормализации менструального цикла и др. Однако оперативное вмешательство не всегда возможно, и не всегда приводило к успеху. Кроме того, возможны осложнения, например, формирование спаек. Поэтому специалисты искали консервативные, нехирургические методы лечения поликистоза яичников.
Традиционное консервативное лечение состояло в назначении антиандрогенов, эстрогенов, прогестинов с антиандрогенной активностью или их комбинации (например, в виде противозачаточных таблеток типа Диане-35). Такое лечение обычно позволяло нормализовать менструальный цикл, но обладало недостаточной эффективностью в отношении кожных проявлений (угри, сальность кожи, андроген-зависимая алопеция), не позволяло восстановить овуляцию и фертильность, и не устраняло сами причины поликистоза яичников (нарушения инсулиновой секреции и инсулин-чувствительности тканей, функции оси гипоталамус-гипофиз и др.). Более того, лечение эстрогенами, прогестинами и антиандрогенами часто сопровождалось дальнейшим увеличением веса пациенток, усугублением имеющихся проблем с углеводным обменом и щитовидной железой, гиперпролактинемией, депрессией.
Следующая попытка усовершенствовать методы лечения синдрома поликистозных яичников была предпринята с появлением в арсенале врачей антиэстрогенных препаратов - клостилбегита (кломифена цитрата) и тамоксифена. Применение кломифенцитрата или тамоксифена в середине цикла позволяло в примерно 30 % случаев успешно индуцировать овуляцию, восстановить фертильность женщин и добиться стабильного овуляторного менструального цикла без применения экзогенных гормонов (эстрогенов, прогестинов и антиандрогенов). Однако эффективность клостилбегита и тамоксифена в отношении остальных симптомов поликистоза яичников, в частности, проявлений гиперандрогении, оказалась ограниченной. Эффективность комбинированной терапии (эстрогены и прогестины либо антиандрогены по циклу, клостилбегит или тамоксифен в середине цикла) оказалась выше, но тоже недостаточной.
Попытки улучшить эффективность лечения женщин с синдромом поликистоза яичников путём коррекции достоверно имеющихся или предполагаемых сопутствующих эндокринных нарушений (коррекция сопутствуюшей гиперпролактинемии бромокриптином, сопутствующей субклинической недостаточности щитовидной железы назначением тиреоидных гормонов, подавление гиперсекреции андрогенов надпочечниками с помощью назначения небольших доз дексаметазона) оказались отчасти успешными, но успех был индивидуален и недостаточно постоянен и предсказуем.
Реальные сдвиги в эффективности лечения поликистоза яичников произошли тогда, когда удалось глубже проникнуть в понимание патогенеза поликистоза яичников и когда стали придавать основное, первостепенное значение в развитии этого состояния гиперсекреции инсулина и патологической инсулинорезистентности тканей при сохранной инсулинчувствительности яичников. С этого времени для лечения поликистоза яичников стали широко применять в качестве препаратов первой линии препараты, нормализующие чувствительность тканей к инсулину и понижающие секрецию инсулина - метформин, глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон). Такой подход оказался очень успешным - у 80 % женщин с поликистозом яичников на монотерапии метформином или одним из глитазонов спонтанно восстанавливалась овуляция, нормализовывался менструальный цикл, снижалась секреция андрогенов яичниками и исчезали либо уменьшались симптомы гиперандрогении, снижался вес тела, нормализовывался углеводный обмен, улучшалось психическое состояние. Большинство этих женщин затем смогли выносить и родить здоровых детей.
Ещё более высокий процент успеха, превышающий 90 %, дала комбинированная терапия - сочетание метформина или глитазонов с уже ранее известными методами (эстрогенами, антиандрогенами и прогестинами, и/или с антиэстрогенами в середине цикла и/или, возможно, коррекцией сопутствующих нарушений секреции пролактина, гормонов щитовидной железы, надпочечниковых андрогенов). Введение в практику гинекологов-эндокринологов такого комбинированного подхода к лечению поликистоза яичников позволило почти полностью исключить, кроме редких полирезистентных случаев, необходимость в хирургическом вмешательстве по поводу поликистоза яичников, а также сделать значительно более редкой необходимость в индукции овуляции с помощью гонадотропинов и в искусственном оплодотворении женщин с поликистозом яичников.
На сегодняшний день препаратами первой линии при лечении поликистоза яичников являются метформин и глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон). К ним могут быть присоединены, при необходимости, антиандрогенные препараты (спиронолактон, ципротерона ацетат), эстрогены (этинилэстрадиол в виде отдельного препарата или в противозачаточных таблетках), прогестины, малые дозы дексаметазона (0.5-1 мг в вечернее время для подавления секреции надпочечниковых андрогенов).
Необходимы меры по нормализации массы тела: диета, физическая активность.
При наличии сопутствующей гиперпролактинемии показана её коррекция с помощью назначения бромокриптина. При выявлении субклинической, а тем более клинически выраженной недостаточности щитовидной железы она подлежит коррекции с помощью назначения экзогенного L-тироксина.
При необходимости индуцировать овуляцию, если она не восстанавливается спонтанно на фоне терапии метформином или глитазонами, женщине могут быть назначены клостилбегит или тамоксифен в середине цикла.
В случае резистентности ко всем применяемым методам лечения показана хирургическая операция (лазерная или диатермокоагуляция яичников либо их декапсуляция, частичная резекция).
Хирургические методы стимуляции овуляции при СПКЯ Хирургический метод стимуляции овуляции (клиновидная резекция яичников) в последние годы проводится лапароскопическим путем, тем самым обеспечивается минимальное инвазивное вмешательство и снижается риск спайкообразования. Кроме того, преимуществом лапароскопической резекции является возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников с помощью различных видов энергии (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Производится от 15 до 25 пунктур в каждом яичнике; операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией.
В большинстве случаев в послеоперационном периоде через 3-5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели - овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течение 2-3 циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 месяцев, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Отсутствие беременности при наличии овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения трубного фактора бесплодия.
Частота индукции овуляции при любой лапароскопической методике примерно одинакова и составляет 84-89%, наступление беременности в среднем отмечается в 72% случаев.
Несмотря на достаточно высокий эффект при стимуляции овуляции и наступлении беременности, большинство клиницистов отмечают рецидив клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью наиболее целесообразно назначение КОК, предпочтительнее монофазных (марвелон, фемоден, диане, мерсилон и др.). При плохой переносимости КОК, что бывает при избыточной массе тела, можно рекомендовать гестагены во вторую фазу цикла: дюфастон в дозе 20 мг. с 16-го по 25-й день цикла.
Женщинам, не планирующим беременность, после первого этапа стимуляции овуляции кломифеном, направленного на выявление резервных возможностей репродуктивной системы, также рекомендуется назначение КОК или гестагенов для регуляции цикла, уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов.
Основными моментами операции краевой клиновидной резекции яичника после лапаротомии являются следующие:

• осмотр матки, обоих яичников и маточных труб;
• прошивание трубного конца каждого яичника (взятие их на «держалки»);
• краевая клиновидная резекция двух третей массы обоих яичников при мелкокистозном их перерождении, обусловленном персистенцией фолликулов, или при синдроме Штейна-Левенталя;
• при обнаружении опухоли во время операции производят иссечение в пределах здоровых тканей;
• прокалывание или диатермопунктура персистирующих фолликулов;
• восстановление целости яичников наложением непрерывного кетгутового шва или узловатых швов;
• туалет брюшной полости;
• послойное зашивание операционной раны;
• асептическая повязка.

Риски для здоровья и осложнения
Женщины, страдающие поликистозом яичников, подвержены повышенному риску развития следующих осложнений:

• Гиперплазия эндометрия и рак эндометрия вследствие отсутствия или нерегулярности менструаций и «накопления» неслущивающегося эндометрия, а также вследствие отсутствия или недостаточности прогестероновых влияний, приводящего к длительной несбалансированной прогестероном гиперстимуляции клеток эндометрия повышенным уровнем эстрогенов;
• Рак молочной железы;
• Ожирение;
• Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа;
• повышенное артериальное давление;
• Тромбозы, тромбоэмболии, тромбофлебиты вследствие повышения свёртываемости крови;
• Дислипидемия (нарушения обмена холестерина и триглицеридов с возможным развитием атеросклероза сосудов);
• Сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, инсульт.

Данные ряда исследователей указывают на то, что женщины с поликистозом яичников имеют повышенный риск выкидыша или преждевременных родов, невынашивания беременности. Кроме того, многие женщины с этим синдромом не могут зачать или имеют трудности с зачатием вследствие нерегулярности менструального цикла и отсутствия или редко происходящих овуляций. Однако при правильном лечении эти женщины могут нормально зачать, выносить и родить здорового ребёнка.

Список использованной литературы

• Коколина В. Ф. Детская гинекология: Руководство для врачей. - М., 2001. - С. 229-230.
• Манухин И. Б., Геворкян М. А., Кушлинский Н. Е. Синдром поликистозных яичников. - М., 2004. - С. 10.
• Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. - М., 2004. - С. 140-141.
• Шилин Д. Е. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Consilium medicum. - 2004.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это патология структуры и функции яичников, характеризующаяся овариальной гиперандрогенией с нарушением менструальной и генеративной функции.

СИНОНИМЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Болезнь поликистозных яичников, первичные поликистозные яичники, синдром Штейна–Левенталя, склерополикистозные яичники .

КОД ПО МКБ-10 E28.2 Синдром поликистоза яичников.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Частота СПКЯ - примерно 11% среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%, а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65–70% наблюдений.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Этиопатогенез СПКЯ до конца не изучен, несмотря на большое число предложенных теорий. Вместе с тем большинство исследователей считают СПКЯ гетерогенным заболеванием, наследственно обусловленным, характеризующимся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры: двусторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз, гиперплазией стромы и текаклеток, множеством кистозноатрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, утолщением капсулы яичников.

Кардинальный признак СПКЯ - овариальная гиперандрогения. Суммируя имеющиеся научные работы по этой проблеме, можно определить следующие механизмы патогенеза.

Нарушение гонадотропной функции. Эра синтеза и применения ГнРГ в 80е гг. дала не только возможность индукции овуляции, но и более углублённого изучения роли нарушений гонадотропной функции в патогенезе СПКЯ. Выдвинули гипотезу о первичном нарушении цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода пубертата как причины возникновения СПКЯ, возможно, генетически обусловленной. Важную роль отводят средовым (стрессорным) факторам, нарушающим нейроэндокринный контроль в регуляции секреции ГнРГ, в результате чего увеличивается базальный уровень синтеза ЛГ и происходит относительное уменьшение продукции ФСГ. Известно, что период полового созревания критический в жизни девочки, на фоне которого генетические и средовые факторы способствуют манифестации различных нейроэндокринных синдромов.

В результате избыточной стимуляции ЛГ повышается продукция андрогенов в текаклетках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией текаклеток, стромы, не происходит селекции и развития доминантного фолликула. В результате относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза цитохрома Р450, который активирует ферменты для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи уменьшение уровня эстрадиола стимулирует синтез ЛГ, что является вторым фактором для повышения базального уровня ЛГ. Кроме того, эстрогены (в основном эстрон), синтезируемые внегонадно из тестостерона в большом количестве, повышают чувствительность клеток гипофиза к ГнРГ, что способствует хронической гиперсекреции ЛГ. Гиперпродукция андрогенов приводит к атрезии фолликулов, гиперплазии стромы текаклеток и белочной оболочки. Кроме того, повышенные концентрации андрогенов положительно коррелируют с уровнем ингибина В, который подавляет секрецию ФСГ.

С другой стороны, увеличение секреции ГнРГ может быть не первичным, а вторичным в ответ на гиперпродукцию андрогенов и уменьшение синтеза эстрадиола в яичниках. При этом овариальная гиперандрогения - это результат нарушения аутопаракринной регуляции роста и созревания фолликулов, а также дисрегуляции цитохрома Р450с17. Вследствие этих нарушений снижается синтез эстрадиола, что по механизму обратной связи стимулирует секрецию ГнРГ. Овариальную гиперандрогению отмечают у пациенток с нормальным уровнем гонадотропинов. При этом показана гиперреакция текаклеток поликистозных яичников на нормальные уровни ЛГ.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Впервые о сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности при СПКЯ было сообщено в 1980 г., что способствовало развитию гипотезы о том, что ожирение и гиперинсулинемия должны играть основную роль в патогенезе СПКЯ у пациенток с инсулинорезистентностью. Однако гиперинсулинемию отмечают также и у пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ. Следовательно, ожирение способствует, но не относится к основным факторам развития инсулинорезистентности при СПКЯ. Частота инсулинорезистентности составляет 35–60%. Патогенетические механизмы инсулинорезистентности до конца не известны, многофакторны и у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ обусловлены не дефектом инсулинового рецептора, а нарушениями на рецепторном и пострецепторном уровне трансдукции инсулинового сигнала в клетку.

В норме инсулин связывается с трансмембранным инсулиновым рецептором, активируя несколько процессов, в частности аутофосфорилирование тирозина и последовательные реакции транспорта глюкозы в клетку. В результате происходящих каскадных механизмов запускается транспорт глюкозы в клетку, опосредованный инсулином. Важная роль в формировании инсулинорезистентности отводится генетически детерминированному нарушению тирозинкиназного пути фосфорилирования инсулинового рецептора. Серинфосфорилирование рецептора ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора. У пациенток с СПКЯ доказано ингибирование трансдукции инсулинового сигнала в клетку в результате превалирования серинфосфорилирования. Те же механизмы усиливают активность цитохрома Р450с17 - ключевого в синтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках.

Определённая роль в периферической инсулинорезистентности принадлежит гиперандрогении, поскольку андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину. Сопутствующее ожирение, чаще висцеральное, примерно у 50% пациенток усугубляет имеющиеся нарушения чувствительности к инсулину, оказывая синергичный эффект.

В норме не инсулин, а больше инсулиноподобный фактор ростаI играет важную роль в стероидогенезе. Но действие инсулина в концентрации выше нормы реализуется не только через инсулиновые рецепторы, но и рецепторы инсулиноподобного фактора ростаI. Инсулин и инсулиноподобный фактор ростаI способствуют усилению ЛГзависимого синтеза андрогенов в текаклетках и строме, стимулируют избыточную секрецию ЛГ. Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, таким образом увеличивая продукцию овариальных и адренальных андрогенов. Гиперандрогении также способствует увеличение концентрации свободного биологически активного тестостерона изза уменьшения образования ГСПГ в печени. Показано, что инсулин регулирует продукцию ГСПГ. При гиперинсулинемии синтез ГСПГ снижается, что приводит к повышению концентраций свободных фракций как тестостерона, так и эстрадиола. Кроме того, инсулин подавляет продукцию белков, связывающих инсулиноподобный фактор ростаI, повышая их биологическую активность, а следовательно, синтез андрогенов в яичниках.

Роль ожирения сводится к внегонадному синтезу тестостерона и эстрона. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Эстрон, синтезирующийся в жировой ткани, замыкает «порочный круг» в патогенезе формирования ПКЯ, повышая чувствительность гипофиза к ГнРГ.

Овариальные факторы. Последние исследования объясняют гиперпродукцию андрогенов генетически обусловленной дисрегуляцией цитохрома Р450с17 - ключевого фермента в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках. Активность данного цитохрома регулируют те же механизмы, что участвуют в активации инсулинового рецептора, т.е. имеет место генетическая детерминанта овариальной, надпочечниковой гиперандрогении и инсулинорезистентности. Показано, что у пациенток с СПКЯ в крови повышена концентрация ингибитора апоптоза, т.е. снижается процесс атрезии фолликулов, которые персистируют.

Известно, что примерно у 50% пациенток с СПКЯ отмечают надпочечниковую гиперандрогению. Механизмы повышенной продукции ДГЭАС при нормальной и избыточной массе тела различны. У пациенток с нормальной массой тела (примерно у 30%) имеет место генетически обусловленная дисрегуляции цитохрома Р450с17, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов по единому механизму. У пациенток с ожирением активация андрогенной функции надпочечников обусловлена избыточной продукцией кортиколиберина и, соответственно, АКТГ, поэтому увеличивается синтез не только ДГЭАС, но и кортизола.

На основании анализа результатов многочисленных исследований можно предложить два варианта патогенеза СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела и у инсулинорезистентных пациенток (рис. 181, 182). На генетические причины надпочечниковой и яичниковой гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела указывают и данные анамнеза и клинической картины, поскольку частота перенесённых заболеваний не выше, чем в популяции, и, кроме как нарушений менструальной и генеративной функции, пациенток ничего не беспокоит. Тогда как у пациенток с ожирением повышена частота ОРВИ и много диэнцефальных симптомов, что указывает на центральный, гипоталамический генез формирования СПКЯ - нарушение нейроэндокринного контроля секреции ГнРГ.

Патогенез СПКЯ у инсулинорезистентных больных представляется следующим образом (рис. 18-2). Пубертатный период характеризуется инсулинорезистентностью изза повышенной продукции гормона роста. Инсулин - важный митогенный гормон, необходим в пубертатном периоде в повышенных концентрациях для нормального физического развития и созревания органов и тканей репродуктивной системы. Как уже отмечалось, это критический период в жизни, когда может быть манифестация любой генетически обусловленной патологии, особенно под воздействием различных средовых факторов.

Рис. 18-1. Патогенез СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела.

Рис.18-2. Патогенез СПКЯ у инсулинорезистентных больных .

Таким образом, патогенез СПКЯ многофакторный, с вовлечением в патологический процесс овариальных, надпочечниковых и экстраовариальных факторов и имеет различные механизмы у пациенток с нормальной массой тела, ожирением, инсулинорезистентностью.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Клиническая картина СПКЯ характеризуется нарушением менструального цикла, первичным бесплодием, избыточным оволосением, угревой сыпью. В последние годы всё чаще (около 50%) встречаются женщины с нормальной массой тела, слабовыраженными андрогензависимыми дерматопатиями, так называемые безгирсутные пациентки. Менархе своевременный - 12–13 лет. Нарушение менструального цикла с периода менархе - по типу олигоменореи у подавляющего большинства женщин (70%), реже дисфункциональные маточные кровотечения (7–9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченых женщин старше 30 лет при сопутствующем ожирении, а у пациенток с нормальной массой тела наблюдается с менархе и не зависит от длительности ановуляции.

ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

В настоящее время большинство исследователей приняли критерии диагностики, предложенные на Роттердамском консенсусе в 2004 г.: олигоменорея и/или ановуляция, гиперандрогения (клинические и/или биохимические проявления), эхографические признаки поликистозных яичников. Наличие двух из трёх этих признаков диагностирует СПКЯ при исключении других причин формирования ПКЯ.

АНАМНЕЗ

В анамнезе у пациенток с нормальной массой тела частота перенесённых заболеваний не выше, чем в популяции; при ожирении - большая частота перенесённых нейроинфекций, экстрагенитальной патологии, отягощённая наследственность по инсулинонезависимому сахарному диабету, ожирению, артериальной гипертонии.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

При физикальном исследовании морфотип женский, при избыточной массе тела у большинства пациенток висцеральный тип распределения жировой ткани; степень выраженности гирсутизма от скудного до выраженного. Определяют индекс массы тела: избыточной масса тела считается при индексе массы тела более 26 кг/м2, а ожирение - при индексе массы тела свыше 30 кг/м2. В зависимости от характера распределения жировой ткани ожирение может быть по женскому типу, или гиноидное (равномерное распределение жировой ткани), или по мужскому типу (центральное, кушингоидное, андроидное, висцеральное) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, передней стенки живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения чаще сопровождается инсулинорезистентностью и наблюдается у 80% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендуют определять не только индекс массы тела, но и отношение объёма талии к объёму бёдер. Этот индекс характеризует тип ожирения и риск возникновения метаболических нарушений. Отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85 соответствует висцеральному типу, а менее 0,85 - женскому типу ожирения.

Клиническим проявлением инсулинорезистентности считается наличие «нигроидного акантоза»: участки гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная области и др.). При пальпации молочных желёз у большинства пациенток определяют признаки фибрознокистозной мастопатии. При гинекологическом исследовании у пациенток с нормальной массой тела определяют увеличенные яичники.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При исследовании уровня гормонов в крови у большинства пациенток определяют повышенную концентрацию ЛГ, тестостерона, 17-ОП, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5; в 50–55% наблюдений - снижение концентрации ГСПГ, повышение концентрации ДГЭАС, у 25% пациенток - повышение концентрации пролактина. Чувствительный метод диагностики гиперандрогении - определение индекса свободных андрогенов, который рассчитывается по следующей формуле:

Индекс свободных андрогенов = Общ.Т x 100 / ГСПГ

Значительное повышение уровней 17-ОП и ДГЭАС требует исключения в первую очередь ВГКН. Для этого в современной клинической практике используют пробу с АКТГ. Повышение уровня 17ОП и ДГЭАС (более чем в 8–10 раз) в ответ на введение АКТГ свидетельствует о ВГКН, причиной которой является генетически детерминированный дефицит фермента 21гидроксилазы.

Участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаково - по 30%. Поэтому повышенная концентрация тестостерона не может дифференцировать надпочечниковую и яичниковую гиперандрогению. В связи с чем, практикующим врачам с целью дифференциальной диагностики можно рекомендовать определение в плазме крови ДГЭАС - основного маркёра надпочечниковой гиперандрогении, до и после пробы с дексаметазоном. Исследование 17кортикостероидов и стероидного профиля мочи малоинформативно, поскольку отражает метаболизм всех андрогенов и не может точно выявить их источник даже после проведения пробы с дексаметазоном.

Диагностика метаболических нарушений в первую очередь направлена на выявление инсулинорезистентности методом орального глюкозотолерантного теста. При этом в крови определяют базальный и стимулированный приёмом 75 г глюкозы уровень инсулина и глюкозы. Если через 2 ч уровень глюкозы крови приходит к исходным цифрам, а инсулина - нет, это свидетельствует об инсулинорезистентности. Если через 2 ч повышен уровень не только инсулина, но и глюкозы, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При этом отмечается повышение базальной концентрации инсулина. На следующем этапе метаболических нарушений развивается инсулинонезависимый сахарный диабет, который диагностируют при повышенной базальной концентрации и глюкозы, и инсулина. При этом проведение глюкозотолерантного теста не рекомендуют.

Основные клинические и биохимические критерии инсулинорезистентности: висцеральное ожирение, «нигроидный акантоз», стимулированная глюкозой гиперинсулинемия, уровень инсулина натощак 12,2 мМЕ/л и более, индекс HOMA более 2,5 (инсулин натощак x глюкоза натощак / 22,5).

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Важнейший метод в диагностике СПКЯ эхоскопическая картина поликистозных яичников.

Эхоскопические критерии поликистозных яичников:

• объём яичников более 8 см3;
• увеличение площади гиперэхогенной стромы;
• число анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм не менее десяти;
• усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть в строме (при доплерометрии).

В отличие от эхоскопической картины мультифолликулярных яичников, характерных для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, синдрома резистентных яичников, специфическим проявлением мультифолликулярных яичников при УЗИ является небольшое число фолликулов диаметром около 10 мм, расположенных по всему яичнику между небольшим количеством стромы со слабым эхосигналом, причём объём яичников не превышает 8 см3.

По данным эхографического и эндоскопического обследований, выделено два типа поликистозных яичников в зависимости от расположения фолликулов по отношению к строме: I тип поликистозных яичников - диффузное - и II тип - периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме. I тип чаще наблюдают у пациенток с нормальной массой тела, скудным гирсутизмом, резистентных к кломифену, большой частотой вторичной аменореи и СГЯ. II тип поликистозных яичников (классический), всем хорошо известный, чаще выявляют у больных с ожирением. Именно у пациенток с I типом поликистозных яичников в анамнезе имелись беременности, закончившиеся самопроизвольным прерыванием в ранних сроках. По тестам функциональной диагностики у них периодически тестируются овуляторные циклы с НЛФ, при этом визуальный осмотр при лапароскопии выявляет текалютеиновые кисты диаметром 10–20 мм по типу синдрома лютеинизации неовулированного фолликула. При этом яичники больших размеров, капсула яичника тонкая, но гладкая без стигм, что свидетельствует об ановуляции. Данный клиникоморфологический вариант СПКЯ (нормальная масса тела, скудный гирсутизм, большая частота вторичной аменореи, I тип поликистозных яичников) встречается всё чаще. Среди этих пациенток наблюдают «овулирующие поликистозные яичники» (примерно у 9–11%). Нередко при лапароскопии выявляют СГЯ без предшествующего применения стимуляторов овуляции в виде текалютеиновых кист, иногда многокамерных, общим размеров от 5 до 10 см в диаметре. Это так называемая эндогенная гиперстимуляция за счёт влияния собственных гонадотропинов, уровень которых может быть нормальным, встречается примерно у 11–14% пациенток с I типом поликистозных яичников. Данный факт свидетельствует о гиперреакции текаклеток на нормальную концентрацию ЛГ.

Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой распространённостью гиперпластических процессов эндометрия. В настоящее время не вызывает сомнений, что у женщин с СПКЯ высокий риск развития рака эндометрия. К отягощающим факторам относятся метаболические нарушения и длительность ановуляции.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Дифференциальную диагностику проводят у пациенток с нормальной массой тела с ВГКН, а при ожирении - с вторичными поликистозными яичниками у пациенток с метаболическим синдромом (табл. 18-1, 18-2). Как видно из представленных данных, при формировании вторичных поликистозных яичников гормональная и эхографическая картина не отличается от таковой при СПКЯ с ожирением. Только на основании данных анамнеза (наличие периода регулярных менструаций, беременностей, родов, вторичное нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела) можно отличить СПКЯ с ожирением от вторичных поликистозных яичников. На наш взгляд, это важно для практикующих врачей, поскольку длительность хронической гиперандрогенной ановуляции будет значительно выше у пациенток с СПКЯ (с менархе) и ожирением, что, в первую очередь, будет отражаться на эффективности различных методов стимуляции овуляции.

Таблица 18-1. Дифференциально-диагностические критерии ВДКН и СПКЯ при нормальной массе тела

Таблица 18-2. Дифференциально-диагностические критерии вторичных ПКЯ на фоне МС и СПКЯ с ожирением

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Лечение пациенток с СПКЯ направлено на :

• нормализацию массы тела и метаболических нарушений;
• восстановление овуляторных менструальных циклов;
• восстановление генеративной функции;
• устранение гиперпластических процессов эндометрия;
• устранение клинических проявлений гиперандрогении - гирсутизма, угревой сыпи.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Независимо от конечной цели лечения на первом этапе необходима нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений. Комплексная метаболическая терапия, включающая принципы рационального питания и медикаментозные средства, подробно изложена в разделе «Метаболический синдром».

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела рекомендуют на I этапе терапию метформином - препаратов из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани. Препарат назначают по 1000–1500 мг в сутки под контролем глюкозотолерантного теста. Длительность терапии 3–6 мес, в том числе на фоне стимуляции овуляции.

Стимуляцию овуляции проводят у пациенток, планирующих беременность, после нормализации метаболических нарушений. На первом этапе индукции овуляции применяют кломифена цитрат. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции назначением эстрогенгестагенных препаратов, основанный на ребаунд- эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. Кломифена цитрат относится к синтетическим антиэстрогенам - классу селективных модуляторов ЭР. Механизм его действия основан на блокаде ЭР на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены кломифена цитрата по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез. Кломифена цитрат назначают с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50–100 мг в день. Если нет эффекта при назначении 100 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена цитрата нецелесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3 месяцев пациентку можно считать резистентной к кломифена цитрату. Критерием оценки эффективности проводимой стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12–14 дней, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, а также подтверждение овуляции индивидуальным тестом, определяющим преовуляторный пик ЛГ в моче.

Гиперинсулинемия снижает эффективность стимуляции овуляции, поэтому инсулинорезистентным пациенткам с СПКЯ кломифена цитрат назначают на фоне приёма метформина, что повышает частоту наступления овуляции и беременности по сравнению с монотерапией кломифена цитратом. Длительность гиперандрогенной ановуляции (более 10 лет), возраст старше 28 лет также могут способствовать резистентности к кломифена цитрату. Можно выделить следующие критерии кломифенрезистентности: возраст старше 30 лет, индекс массы тела >25, объём яичников >10 см3, уровень ЛГ >15 МЕ/л, уровень эстрадиола <150 пмоль/л.

Комбинированные схемы лечения кломифена цитратом. Назначение овуляторной дозы 10000 МЕ ХГЧ может увеличить вероятность наступления беременности при отсутствии реакции только на кломифена цитрат. При этом необходим ультразвуковой мониторинг растущего фолликула, ХГЧ вводят при диаметре доминантного фолликула не менее 18 мм, после чего овуляция отмечается через 34–36 ч. Ультразвуковой мониторинг проводят также с целью оценки состояния эндометрия, толщина которого должна быть не менее 6 мм, иначе нарушается процесс имплантации. В связи с антиэстрогенным эффектом кломифена цитрата может быть недостаточное натяжение цервикальной слизи в преовуляторном периоде, снижение пролиферативных процессов в эндометрии. Поэтому эффект кломифена цитрата в отношении индукции овуляции выше, чем в наступлении беременности. С целью лечения этих нежелательных эффектов рекомендуют назначение натуральных эстрогенов - эстрадиол в дозе 2–4 мг с 9-го по 14-й день цикла. При НЛФ можно увеличить дозу кломифена цитрата или назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16-го по 25-й день. При этом предпочтительнее препараты натурального прогестерона (дидрогестерон 20 мг в сутки или прогестерон 200 мг в сутки).

Комбинированная терапия кломифена цитратом и гонадотропинами более эффективна. Кломифена цитрат назначают по 100 мг с 2–3-го по 6–7-й день цикла, далее - на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13й день вводят рекомбинантный ФСГ по 50–150 МЕ в сутки под ультразвуковым контролем фолликулогенеза. При диаметре преовуляторного фолликула не менее 18 мм вводят 10000 МЕ ХГЧ. Вторую фазу можно поддержать назначением гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов показана лапароскопия для исключения перитонеальных факторов бесплодия. В последние годы используют антагонисты ГнРГ с целью получения ребаундэффекта после их отмены (по аналогии с эстрогенгестагенными препаратами). Но на фоне антагонистов ГнРГ происходит более выраженное подавление гонадотропной функции, поэтому и эффект в стимуляции овуляции после отмены выше, чем после эстрогенгестагенных препаратов. Рекомендуют 4–6 инъекции антагонистов ГнРГ. Данный метод стимуляции овуляции предпочтительнее рекомендовать у молодых пациенток с нормальной массой тела при I типе поликистозных яичников во избежание развития СГЯ.

На втором этапе стимуляции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, назначают гонадотропины. Препараты последнего поколения созданы принципиально новыми технологиями. Одним из первых был рекомбинантный препарат чистого ФСГ - пурегон ©, его аналог - гоналФ ©, при применении которых меньше риск развития СГЯ. При назначении гонадотропинов пациентку нужно информировать о риске многоплодной беременности, возможном развитии СГЯ, а также о высокой стоимости лечения. В связи с этим лечение следует проводить только после исключения патологии матки и труб, мужского фактора бесплодия. Существует множество схем лечения гонадотропинами (подробно они описаны в соответствующих руководствах). Основной принцип лечения гонадотропинами - строгий трансвагинальный ультразвуковой мониторинг для своевременного прекращения стимуляции с целью предотвращения развития СГЯ. Применение антагонистов ГнРГ в протоколах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ находит всё более широкое применение, поскольку подавляет пики избыточной секреции ЛГ, что улучшает качество овоцитов и снижает риск развития СГЯ.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Хирургический метод стимуляции овуляции лапароскопическим доступом наиболее популярен у кломифенрезистентных женщин с СПКЯ в связи с доступной стоимостью лечения. Кроме того, к преимуществам лапароскопии относится отсутствие риска СГЯ, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии предложена каутеризация яичников при помощи различных энергий (термо, электро, лазерной), которая основана на разрушении стромы. Отсутствие овуляции в течение 2–3 циклов требует дополнительного назначения кломифена цитрата, а у инсулинорезистентных пациенток - метформина, что повышает частоту наступления беременности. Как правило, беременность наступает в течение 6–12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается.

Выбор методики хирургической стимуляции овуляции зависит от типа и объёма поликистозных яичников, длительности ановуляции. При значительном увеличении объёма поликистозных яичников независимо от типа рекомендуют клиновидную резекцию. При незначительном увеличении объёма поликистозных яичников можно проводить эндокоагуляцию стромы по типу демедуляции. Такая тактика основана на патогенетических механизмах хирургической стимуляции овуляции - проводят максимальное удаление (или разрушение) андрогенсекретирующей стромы поликистозных яичников, в результате уменьшается внегонадный синтез эстрона из тестостерона, нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Несмотря на достаточно высокую суммарную эффективность различных методов стимуляции овуляции (75–80%) в восстановлении овуляции и фертильности у пациенток СПКЯ, большинство практикующих врачей отмечают рецидив симптоматики. В основном рецидив наблюдают у пациенток, которые реализовали генеративную функцию при использовании консервативных методов лечения, а также после каутеризации поликистозных яичников. Поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, как и риска развития гиперпластических процессов эндометрия и отдалённых последствий инсулинорезистентности - сердечнососудистые заболевания, инсулинонезависимый сахарный диабет. С этой целью наиболее целесообразно назначение КОК, предпочтительнее монофазных (ярина ©, жанин ©, марвелон ©, диане © и др.), а у пациенток с ожирением рекомендовано введение интравагинальной гормональной рилизинговой системы НоваРинг ©, при использовании которой нет прибавки массы тела. При плохой переносимости КОК можно рекомендовать гестагены во второй фазе цикла.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтверждённой гистологическим исследованием, на первом этапе проводят терапию эстрогенгестагенами, прогестагенами или антагонистами ГнРГ, при ожирении предпочтительнее прогестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, что тормозит фолликулогенез и, как следствие этого, снижает эндогенный синтез стероидов; местное действие гормональных препаратов способствует атрофическим процессам эндометрия. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ проводят на фоне метаболической терапии. Без коррекции метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) закономерен рецидив, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии в усугублении имеющихся эндокринных нарушений при СПКЯ.

Для регуляции менструального цикла и лечения андрогензависимых дерматопатий рекомендуют КОК с антиандрогенным действием. Пролонгированный режим приёма КОК более эффективен в редукции гирсутизма, поскольку в семидневный перерыв восстанавливается гонадотропная функция гипофиза, а следовательно, и синтез андрогенов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Геворкян М.А., Манухин И.Б. и соавт. // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С. 20.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. // Акушерство и гинекология. - 2001. -№ 6. - С. 33–36.
Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. - М., 2004. - 240 с.
Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М., 2006.
Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. - М., 2005. - С. 100–138.
Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 400–405.
Bachmann G.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179, N 6. - P. S87–89.
Barnes R.B. // J. Endocrinol. Invest. - 1998. - Vol. 21. - P. 567–579.
Ciampelli M., Guido M. et al. // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73, N 4. - P. 712–716.
De Leo V., Ia Marca A., Orvieto R. et al. // J. Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1598–1600.
Kelstimur F., Sahin Y. // Fertil Steril. - 1998. - Vol. 69. - P. 66–69.
Kolodziejczyk B., Duleba A.J. et al. // Fert. Steril. - 2000. - Vol. 73, N 6. - P. 1149–1154.
Rosenfield R. In bock Polycystic ovary syndrome. - 2001. - P. 51–61.
Tsilchorozidou T., Overton C., Conway G. // Clin. Endocrinol (Oxf). - 2004. - Vol. 60. - P. 1–17.

И.Б. Манухин, М.А. Геворкян
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета

Представлены современные данные об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников.

Сокращения:

СПКЯ – синдром поликистозных яичников;
ИПФР – инсулиноподобный фактор роста;
ГИ – гиперинсулинемия;
ИР – инсулинорезистентность;
ПССГ – половые стероиды, связывающие глобулины;
ЛПНП – липопротеины низкой плотности;
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности;
ЛПВП – липопротеины высокой плотности;
ФКМ – фиброзно-кистозная мастопатия;
АГС – адреногенитальный синдром;
ДМК – дисфункциональные маточные кровотечения;
ИМТ – индекс массы тела;
МФЯ – мультифолликулярные яичники;
КОК – комбинированные оральные контрацептивы;
СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются хроническая ановуляция и гиперандрогения. Частота СПКЯ составляет около 30% среди пациенток гинекологов-эндокринологов, а в структуре эндокринного бесплодия достигает 75%.

Структурные изменения яичников при этой патологии хорошо изучены и характеризуются:

• Двухсторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз.
• Гиперплазией стромы.
• Гиперплазией клеток тека с участками лютеинизации.
• Наличием множества кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, расположенными под капсулой в виде «ожерелья».
• Утолщением капсулы яичников.

Патогенез СПКЯ

Суммируя основные современные представления об этой патологии можно выделить следующие основные положения патогенеза. Но сначала напомним основы стероидогенеза в яичниках. Синтез андрогенов происходит в клетках тека фолликулов определенной стадии зрелости диаметром 5–8 мм и в строме. Регулируют синтез андрогенов ЛГ инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-I) и энзим (цитохром Р450с17). В превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон), так называемый процесс ароматизации андрогенов, участвует цитохром Р450с17. Синтез энзима регулируется ФСГ.

В ПКЯ гиперандрогения является следствием:

• Повышения уровня ЛГ в результате нарушения цирхорального ритма выделения ГнРГ и гонадотропинов, формирующегося в пубертатном возрасте, в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Возможной причиной являются генетические факторы. Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола.
• Важным механизмом гиперандрогении является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность (ИР) – уменьшение утилизации глюкозы в организме. В результате возникает компенсаторная гиперинсулинемия. Поскольку имеется дефект рецепторов инсулина, его действие реализуется через рецепторы ИПФР-I. Инсулин и ИПФР-I способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках и строме, а также стимулируя выброс ЛГ.
• Увеличение концентрации свободного биологически активного Т за счет уменьшения образования ПССГ. Синтез ПССГ уменьшается вследствие снижения уровня эстрадиола и гиперинсулинемии.
• – Определенная роль принадлежит жировой ткани. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе по диабетогенному типу. Развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Вследствие этих метаболических нарушений усиливается синтез андрогенов в адипоцитах (жировых клетках) и соответственно превращение (ароматизация) тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Таким образом, жировая ткань является источником андрогенов и эстрогенов (в основном эстрона) внегонадного происхождения.

Нарушения синтеза половых гормонов при СПКЯ и их клинические проявления представлены на схеме 1.

Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются хроническая ановуляция и яичниковая гиперандрогения. Различия в патогенезе, преобладание того или другого механизма, позволяют выделить два основных механизма формирования: СПКЯ с ожирением и СПКЯ без ожирения, представленных на схеме 2.

При ожирении имеет место ИР и, как следствие, ГИ, что повышает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках (как было указано выше). У женщин с нормальной массой тела повышенный уровень гормона роста стимулирует синтез ИПФР в клетках гранулезы, что, в свою очередь, паракринным путем осуществляет эффект ИПФР на тека-клетки. В сочетании с увеличением уровня ЛГ это приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и при ожирении. Как видно, различия только в пусковом механизме, результатом является увеличение синтеза андрогенов в яичниках.

Итак, СПКЯ – многофакторная патология, возможно, генетически детерминированная, в патогенезе которой участвуют центральные механизмы гонадотропной функции гипофиза (с пубертатного периода), местные яичниковые факторы, экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников.

Клиническая картина

Для СПКЯ характерны следующие симптомы:

1. Нарушение менструального цикла по типу олигоаменореи. Поскольку нарушение гормональной функции яичников начинается с пубертатного периода, с момента физиологической активации функции яичников, нарушения цикла начинаются с менархе и не имеют тенденции к нормализации. Следует отметить, что возраст менархе соответствует таковому в популяции – 12–13 лет, в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при адреногенитальном синдроме (АГС), когда менархе запаздывает. Примерно у 10–15% пациенток нарушения менструального цикла имеют характер ДМК на фоне гиперпластических процессов эндометрия. Поэтому женщины с СПКЯ входят в группу риска развития аденокарциномы эндометрия, ФКМ и рака молочных желез.
2. Ановуляторное бесплодие. Важно отметить, что бесплодие имеет первичный характер в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при АГС, при которой возможна беременность и характерно невынашивание.
3. Гирсутизм , различной степени выраженности, развивается постепенно с периода менархе. Отметим, что при АГС гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников в период адренархе.
4. Превышение массы тела отмечается примерно у 70% женщин при ИМТ 26-30, что соответствует II–III степени ожирения. Ожирение чаще имеет универсальный характер, о чем свидетельствует отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) менее 0,85, характеризующего женский тип ожирения. Соотношение ОТ/ОБ более 0,85 характеризует кушингоидный (мужской) тип ожирения и встречается реже.
5. Молочные железы развиты правильно, у каждой третьей женщины имеет место фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), развивающаяся на фоне хронической ановуляции и гиперэстрогении.

В последние годы было установлено, что при СПКЯ часто имеет место инсулинорезистетность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) – нарушения углеводного и жирового обмена по диабетоидному типу. Отмечается также дислипидемия с преобладанием липопротеинов атерогенного комплекса (холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Это, в свою очередь, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во 2–3-м десятилетиях жизни, которым эти заболевания не свойственны.

Диагностика

Характерный анамнез, внешний вид и клиническая симптоматика облегчают диагностику СПКЯ. В современной клинике диагноз СПКЯ можно поставить без гормональных исследований, хотя они также имеют характерные особенности.

Диагноз ПКЯ может быть установлен при трансвагинальном УЗИ , на основании четких критериев эхоскопической картины: объем яичников более 9 см 3 , гиперплазированная строма составляет 25% объема, более 10 атретичных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой. Объем яичников определяется по формуле: см 3 = ДЅ Т Ѕ Ш Ѕ 0,5, где Д, Т, Ш – длина, толщина и ширина яичника, 0,5 – коэффициент. Увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы помогает дифференцировать ПКЯ от нормальных (на 5–7-й день цикла) или мультифолликулярных (МФЯ). Последние характерны для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, длительного приема комбинированных оральных контрацептивов. Характерной УЗ-картиной МФЯ является небольшое число фолликулов диаметром от 4 до 10 мм, расположенных по всей строме, и, главное, нормальный объем яичников. М.В. Медведев, Б.И. Зыкин (1997) дают следующее определение МФЯ: «преходящие изменения в структуре яичников в виде множества эхонегативных включений диаметром 5–10 мм, имеющих обратное развитие при отсутствии клинической картины и эхоструктуры поликистозных яичнииков» .

Внедрение трансвагинальной эхографии с высокой разрешающей способностью аппаратов значительно улучшило диагностику ПКЯ, приближая ее к морфологической. Последним достижением стало внедрение Dewailly и соавт. (1994) компьютеризированной УЗИ техники для детального исследования стромы и фолликулярного аппарата яичников.

Итак, УЗИ является неинвазивным, высокоинформативным методом, который можно считать золотым стандартом в диагностике СПКЯ.

Гормональная характеристика СПКЯ . Критериями диагностики СПКЯ являются: повышение уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, увеличение уровня общего и свободного Т при нормальном содержании ДЭА-С и 17-ОНП. После пробы с дексаметазоном содержание андрогенов незначительно снижается, примерно на 25% (за счет надпочечниковой фракции). Проба с АКТГ отрицательная, что исключает надпочечниковую гиперандрогению, характерную для АГС. Отмечено также повышение уровня инсулина и снижение ПССГ в крови.

Метаболические нарушения при СПКЯ характеризуются: повышением уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП. В клинической практике простым и доступным методом определения нарушения толерантности глюкозы к инсулину является сахарная кривая. Определение сахара крови натощак и затем в течение 2-х часов после приема 75 г глюкозы. На основании результатов строится гликемическая кривая. Если через 2 часа уровень сахара крови не приходит к исходным цифрам, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе, т.е. ИР, и требует соответствующего лечения.
Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия.

Таким образом, диагноз СПКЯ ставится на основании следующих данных:

• своевременный возраст менархе,
• нарушение менструального цикла с периода менархе в подавляющем большинстве по типу олигоменореи,
• гирсутизм и у более чем половины женщин - ожирение с периода менархе,
• первичное бесплодие,
• хроническая ановуляция,
• увеличение объема яичников за счет стромы и кистозных фолликулов по данным трансвагинальной эхографии,
• повышение уровня тестостерона,
• увеличение ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ.

Дифференциальная диагностика СПКЯ проводится с гиперандрогенией, обусловленной АГС, а также с вирилизирующими опухолями яичников и/или надпочечников.

Лечение

Как правило, пациентки с СПКЯ обращаются к врачу с жалобами на бесплодие. Поэтому целью лечения является восстановление овуляторных циклов.

При СПКЯ с ожирением и с нормальной массой тела последовательность терапевтических мер различается.

При наличии ожирения первый этап терапии – нормализация массы тела . Снижение массы тела на фоне редукционной диеты приводит к нормализации углеводного и жирового обмена. Диета предусматривает снижение общей калорийности пищи до 2000 ккал в день, из них 52% приходится на углеводы, 16% – на белки и 32% – на жиры, причем насыщенные жиры должны составлять не более 1 / 3 общего количества жира. Важным компонентом диеты является ограничение острой и соленой пищи, жидкости. Очень хороший эффект отмечается при использовании разгрузочных дней, голодание не рекомендуется в связи с расходом белка в процессе глюконеогенеза. Повышение физической активности является важным компонентом не только для нормализации массы тела, но повышения чувствительности мышечной ткани к инсулину. Самое главное убедить пациентку в необходимости нормализации массы тела как первого этапа в лечении СПКЯ.

Вторым этапом в лечении является медикаментозная терапия метаболических нарушений (ИР и ГИ) в случае отсутствия эффекта от редукционной диеты и физических нагрузок. Препаратом, повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является метформин – из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП. Препарат назначается по 1000–1500 мг/сутки в течение 3–6 мес под контролем глюкозотолерантного теста.

При СПКЯ на фоне нормальной массы тела начинают с лечения бесплодия, т.е. стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции проводится после нормализации массы тела, исключения трубного и мужского факторов бесплодия. В настоящее время большинство клиницистов на первом этапе индукции овуляции применяют кломифен. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции применением эстроген-гестагенных препаратов, основанный на ребаунд-эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. При отсутствии эффекта от терапии эстроген-гестагенами, кломифеном, рекомендуется назначение гонадотропинов или хирургическая стимуляция овуляции.

Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50 мг в день. При таком режиме повышение уровня гонадотропинов, индуцированное кломифеном, происходит в то время, когда уже завершился выбор доминантного фолликула. Более раннее назначение кломифена может стимулировать развитие множества фолликулов и увеличивает риск многоплодной беременности. При отсутствии овуляции по данным базальной температуры дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. Однако многие клиницисты считают, что если нет эффекта при назначении 100–150 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена не целесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3-х мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. Критерием эффективности стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12–14 дней второй фазы цикла, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, преовуляторный пик ЛГ; а также УЗИ признаки овуляции на 13–15 день цикла – наличие доминантного фолликула не менее 18 мм, толщины эндометрия не менее 8–10 мм. При наличии этих показателей рекомендуется введение овуляторной дозы 7500–10 000 человеческого хорионического гонадотропина – чХГ (профази, прегнил), после чего овуляция отмечается через 36–48 часов. Важно помнить, что раннее назначение чХГ может привести к преждевременной лютеинизации незрелого фолликула, а позднее назначение чХГ – к лютеолитическому эффекту. При лечении кломифеном следует помнить, что он обладает антиэстрогенными свойствами, уменьшает количество цервикальной слизи («сухая шейка»), что препятствует пенетрации сперматозоидов и тормозит пролиферацию эндометрия и приводит к нарушению имплантации в случае оплодотворения яйцеклетки. С целью устранения этих нежелательных эффектов кломифена рекомендуется после окончания приема кломифена принимать натуральные эстрогены в дозе 1–2 мг или синтетические эстрогены (микрофоллин) в дозе 0,05 мг с 10 по 14 день цикла для повышения проницаемости шеечной слизи и пролиферации эндометрия.

При недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) рекомендуется назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16 по 25 день. При этом предпочтительнее препараты прогестерона (дюфастон), так как производные норстероидов могут оказывать лютеолитический эффект.

Частота индукции овуляции при лечении кломифеном составляет примерно 60–65%, наступление беременности в 32–35%, частота многоплодной беременности, в основном двойней, составляет 5–6%, риск внематочной беременности и самопроизвольных выкидышей не выше, чем в популяции. При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов требуется исключение перитонеальных факторов бесплодия при лапароскопии.

При резистентности к кломифену назначают гонадотропные препараты – прямые стимуляторы овуляции. Используется чМГ, приготовленный из мочи женщин постменопаузального возраста. Препараты чМГ содержат ЛГ и ФСГ по 75 ЕД (пергонал, хумигон и др.). В последние годы разработан высокоочищенный препарат ФСГ (метродин) для стимуляции овуляции у женщин с высоким ЛГ. Перспективным является клиническое применение рекомбинантного ФСГ, полученного путем генной инженерии. Этот высокоочищенный препарат вводится подкожно, что удобно для использования самой пациенткой. Однако их высокая стоимость не дает возможности широкого применения в практике. При назначении гонадотропинов пациентка должна быть информирована о риске многоплодной беременности, возможном развитии синдрома гиперстимуляции (СГЯ), а также о высокой стоимости лечения. Лечение должно проводиться только после исключения патологии матки и труб, а также мужского фактора бесплодия. В процессе лечения обязательным является трансвагинальный УЗ мониторинг фолликулогенеза и состояния эндометрия. Овуляция инициируется путем однократного введения чХГ в дозе 7500–10 000 ЕД, когда имеется хотя бы один фолликул диаметром 17 мм. При выявлении более 2 фолликулов диаметром более 16 мм или 4 фолликулов диаметром более 14 мм введение чХГ нежелательно из-за риска наступления многоплодной беременности.

При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности повышается до 60%, риск многоплодной беременности составляет 10–25%, внематочной от 2,5 до 6%, самопроизвольные выкидыши в циклах, закончившихся беременностью, достигают 12–30% и СГЯ наблюдается в 5–6% случаев.

Клиновидная резекция яичников, хирургический метод стимуляции овуляции, предложенный еще в 30-х годах был наиболее распространенным до 60-х годов, до кломифеновой эры. Из-за спаечного процесса, резко снижающего частоту наступления беременности, большинство клиницистов отказались от резекции яичников при лапаротомии. В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и снижение риска спайкообразования. Кроме того, преимуществами лапароскопической резекции являются: отсутствие риска гиперстимуляции, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Патофизиологические механизмы клиновидной резекции в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников. В результате чего нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи.

Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Производится от 15 до 25 пунктур в каждом яичнике, операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией. При достаточной технической оснащенности и опыте хирурга лапароскопическая резекция яичников занимает 10–15 мин, кровопотеря минимальная. Гемостаз предпочтительнее проводить коагуляцией, так как наложение швов увеличивает риск спайкообразования. Обязательным является тщательное промывание брюшной полости, что снижает риск развития постоперационных спаек. Преимуществами лапароскопии также является косметический эффект и длительность пребывания в стационаре не более 2 суток. При анализе лапароскопических осложнений было показано, что подавляющее большинство их наблюдается на этапах вхождения в брюшную полость. В послеоперационном периоде через 3–5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течение 2–3 циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6–12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Отсутствие беременности при наличии овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения трубного фактора бесплодия.

Частота индукции овуляции после хирургической лапароскопии составляет 84–89%, наступление беременности в среднем отмечается в 72%.

Несмотря на достаточно высокий эффект в стимуляции овуляции и наступлении беременности, большинство клиницистов отмечают рецидив ПКЯ и клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ , что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью наиболее целесообразно назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), предпочтительнее монофазных (марвелон, фемоден, диане, мерсилон и др.). При плохой переносимости КОК, что бывает при избыточной массе тела, можно рекомендовать гестагены во вторую фазу цикла: дюфастон 20 мг с 16 по 25 день цикла, медроксипрогестеронацетат (МПА) по 10-20 мг с 16 по 25 день цикла или 17-ОПК 12,5% в/м на 16 и 21 день цикла по 125–250 мг.

У женщин, не планирующих беременность после первого этапа стимуляции овуляции кломифеном, направленного на выявление резервных возможностей репродуктивной системы, также рекомендуется назначение КОК или гестагенов для регуляции цикла, уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин с СПКЯ. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим исследованием, первым этапом проводится терапия эстроген-гестагенными и гестагенными препаратами, при ожирении предпочтительнее гестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, приводящее к торможению фолликулогенеза в яичниках и, как следствие этого, снижение эндогенного синтеза стероидов; местное действие гормонального препарата сводится к гипопластическим процессам в эндометрии. Из эстроген-гестагенных препаратов применяются биссекурин, марвелон, фемоден, мерсилон, которые назначаются по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 6 мес.; из гестагенов – норколут 5–10 мг в день или медроксипрогестерона ацетат – 20 мг в день с 16 по 26 день цикла. При рецидивирующих гиперпластических процессах, аденоматозе показана терапия гестагенами в непрерывном режиме (провера по 250 мг 2–3 раза в неделю) в течение 6 мес с проведением контрольного диагностического выскабливания через 3 и 6 мес от начала лечения. Следует напомнить, что показанием к резекции яичников является не только бесплодие, но и рецидивирующие гиперпластические процессы у женщин с СПКЯ. Перспективным в лечении аденоматоза у женщин репродуктивного возраста, в частности не выполнивших генеративную функцию, является назначение аналогов гонадолиберина (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1998) – золадекс, декапептил и другие в течение 6 месяцев. Однако высокая стоимость лечения ограничивает его широкое применение в практике.

Вторым этапом в лечении гиперпластических процессов является восстановление овуляторных менструальных циклов, что наблюдается часто после отмены гормонотерапии (ребаунд эффект). Можно также назначать кломифен – по общепринятой схеме под контролем базальной температуры.

Непременным условием проведения терапии гиперпластических процессов эндометрия является коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) на фоне редукционной диеты и медикаментозных препаратов. В противном случае возможен рецидив, что связано с образованием эстрогенов в жировой ткани.

Лечение гирсутизма является наиболее трудной задачей. На уровне волосяного фолликула происходит превращение тестостерона в активный дигидротестостерон под влиянием фермента 5a-редуктазы. Немаловажное значение играет повышение свободного тестостерона, что усугубляет клинические проявления гиперандрогении.

Лечение гирсутизма предусматривает блокирование действия андрогенов различными путями:

• торможение синтеза в эндокринных железах,
• увеличение концентрации ПССГ, т.е. снижение биологически активных андрогенов,
• торможение синтеза дигидротестостерона в ткани-мишени за счет угнетения активности фермента 5a-редуктазы,
• блокада рецепторов к андрогенам на уровне волосяного фолликула.

Непременным условием лечения гирсутизма у женщин с ожирением является нормализация массы тела. Показана четкая положительная корреляция между уровнем андрогенов и ИМТ.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) широко используются для лечения гирсутизма, особенно при нерезко выраженных формах. Механизм действия КОК основан на подавлении синтеза ЛГ, а также повышении уровня ПССГ, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Наиболее эффективны по клиническим исследованиям КОК, содержащие дезогестрел, гестоден, норгестимат.

Одним из первых антиандрогенов был ципротеронацетат (андрокур) – по химической структуре прогестаген, производное медроксипрогестерон ацетата (МПА). Механизм действия основан на блокаде рецепторов андрогенов в ткани-мишени и подавлении гонадотропной секреции. Антиандрогеном также является Диане-35, сочетание 2 мг ципротеронацетата с 35 мкг этинилэстрадиола, обладающий еще и контрацептивным эффектом. Усиление антиандрогенного эффекта Диане можно получить дополнительным назначением Андрокура по 25–50 мг с 5 по 15 день цикла. Длительность лечения от 6 мес до 2 лет и более. Препарат переносится хорошо, из побочных эффектов иногда в начале приема отмечается вялость, отеки, масталгия, прибавка в весе и снижение либидо (полового чувства).

Спиронолактон (верошпирон) также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17; подавляет активность фермента 5a-редуктазы, способствует снижению массы тела. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Побочное действие: слабый диуретический эффект (в первые 5 дней лечения), вялость, сонливость. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более.

Флютамид – нестероидный антиандроген, используемый для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Побочного действия не отмечено. Назначается по 250–500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с ОК.

Финастерид – специфический ингибитор фермента 5a-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Основное назначение препарата - лечение доброкачественной гиперплазии простаты. В России флютамид и финастерид для лечения гирсутизма применяются редко.

Агонисты гонадотропных рилизинговых гормонов (а-ГнРГ) (Золадекс, Люкрин-депо, Буселерин, Декапептил) эффективны в лечении гирсутизма при СПКЯ, особенно при высоком ЛГ. Механизм действия основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза и, следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Недостатком является появление характерных для климактерического синдрома жалоб в связи с резким снижением функции яичников. Эти препараты для лечения гирсутизма используются редко.

Медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, поэтому широкое распространение получили различные виды эпиляции (электор-лазерной, химической и механической).

Гиперандрогения и хроническая ановуляция наблюдается при таких эндокринных нарушениях, как АГС, нейрообменноэндокринном синдроме, болезнь Кушинга и гиперпролактинемия. При этом в яичниках развиваются морфологические изменения, сходные с СПКЯ. В подобных случаях речь идет о так называемых вторичных ПКЯ и основным принципом лечения является терапия вышеперечисленных заболеваний.

Формин (метформин) - Досье препарата

1. Уровень гипоталамуса: Согласно современным воззрениям, под действием этиологического фактора при синдроме поликистозных яичников нарушается цирхоральный ритм секреции РГ ЛГ. Патогенный фактор может оказывать свое воздействие на уровне либо надгипоталамическои области, либо на уровне самого гипоталамуса. При этом в надгипоталамическои области могут угнетаться допаминергические влияния и/или усиливаться серотонинергические, одновременно с которыми может увеличиться концентрация эндогенных опиатов, под контролем которых находится работа гипофизотропной зоны гипоталамуса. К гипофизотропной зоне гипоталамуса относятся его аркуатные ядра, в нейронах которых и происходит цирхоральная секреция РГ ЛГ. В связи с этим аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса носят название аркуатного осциллятора:

2. Уровень гипофиза: Нарушение цирхорального ритма выделения РГ ЛГ, естественно, ведет к нарушению секреции гонадотропинов, а именно ФСГ и ЛГ.

Патогномоничным признаком синдрома поликистозных яичников является увеличение секреции ЛГ на фоне нормального или пониженного уровня ФСГ. При этом секреция ЛГ приобретает монотонный тонический характер, исчезает преовуляторный пик.

Для полноценного фолликулогенеза и овуляции необходимо четко определенное соотношение гонадотропинов (ЛГ/ФСГ), в условиях нормального менструального цикла не превышающее 2,5. При синдроме поликистозных яичников соотношение ЛГ/ФСГ превышает 2,5 и может достигать 5 и даже 6 при первичных поликистозных яичниках или синдроме Штейна-Левенталя. Подобное изменение соотношения гонадотропных гормонов ведет к нарушению на уровне органов-мишеней - в яичниках.

3. Уровень яичников:

Увеличенное соотношение ЛГ/ФСГ способствует неадекватной стимуляции яичников, следствием которой является нарушение стероидогенеза в них. Эти нарушения занимают важное место в патогенезе заболевания, определяют степень выраженности клинических проявлений, а поэтому следует обратить на них особое внимание.

Клетки theca intema фолликула, на мембране которых есть рецепторы к ЛГ, в условиях повышенной секреции последнего начинают синтезировать большее, чем в норме количество андрогенов. Клетки же гранулезы, имеющие рецепторы к ФСГ, испытывают на себе дефицит влияния последнего. Результатом недостаточной стимуляции гранулезы ФСГ снижается активность внутриклеточных ФСГ-зависимых ароматаз. Клетки гранулезы оказываются не в состоянии метаболизировать избыточное количество андрогенов в эстрогены, вследствие чего снижается количество эстрадиола, устанавливается стойкая гиперандрогения, столь характерная для синдрома поликистозных яичников. Низкий уровень эстрогенов при этом заболевании может способствовать уменьшению (гипоплазии) матки. Гипоплазия матки возникает за счет уменьшения ее передне-заднего размера, что легко определяется при эхоскопии. Гипоплазия матки возникает и вследствие гиперандрогении. Этот признак встречается не во всех случаях заболевания, т.е. не является облигатным.

С другой стороны, дефицит ФСГ замедляет рост и созревание фолликулов, которые не проходят последовательно все этапы своего развития, как бы "застывают" на стадиях первичных или, что отмечается значительно реже, на стадии вторичных. Тормозят фолликулогенез и андрогены, уровень которых в крови, как было указано выше, может достигать довольно высоких цифр. В условиях недостатка ФСГ и избытка андрогенов фолликулы длительно персистируют, а затем подвергаются атрезии. Овуляции при этом не происходит, устанавливается ановуляция. Описанные нарушения фолликулогенеза называются кистозной атрезией. Кистозно-атретические изменения в яичниках являются облигатным признаком синдрома поликистозных яичников и выявляются практически в 100% случаев.

Кистозно-атретические фолликулы являются сами источником повышенной секреции андрогенов, которые, в свою очередь способствуют кистозной атрезии и блокируют овуляцию (устанавливается хроническая ановуляция). Замыкается порочный круг, на этом этапе патогенеза патологический процесс становится способньм поддерживать сам себя.

В яичниках, помимо выше описанных нарушений, происходит процесс гиперплазии стромы, что является следствием избыточной стимуляции ЛГ (клетки стромы яичников также, как тека клетки являются источником андрогенов), а также процесс склерозирования (уплотнения) капсулы, что является следствием гиперандрогении. Вследствие четырех патоморфологических процессов (1. гиперплазии theca intema фолликула; 2.гиперплазии стромы яичника; 3.кистозной атрезии фолликулярного аппарата; 4.отчасти - склерозирования капсулы,) яичники при синдроме поликистозных яичников могут увеличиваться в размерах. Напомним, что увеличение размеров яичников является характерным, но не облигатным признаком. Однако установлено, что выраженное увеличение яичников более характерно для синдрома Штейна-Левенталя, чем для вторичных поликистозных яичников. При синдроме поликистозных яичников увеличение яичников обычно двустороннее, симметричное.

4. Описанные изменения на уровне гипоталамуса, гипофиза и яичников ведут к нарушению фолликуло- и стероидогенеза, что клинически проявляется нарушением менструального цикла, как правило, по типу олигоаменореи. У 10-17% девушек, страдающих синдромом поликистозных яичников, отмечаются ациклические маточные кровотечения.

5. Одним из важных моментов патогенеза синдрома поликистозных яичников является снижение синтеза в печени сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) под влиянием гиперандрогении. Интересно, что в норме количество СССГ в плазме крови здоровых женщин выше примерно в 2,5 раза, чем количество СССГ в крови здоровых мужчин. Этот факт объясняется способностью эстрогенов стимулировать синтез СССГ в печени и способностью андрогенов его снижать. Этот эффект андрогенов реализует себя при синдроме поликистозных яичников, отчетливо проявляясь в условиях гиерандрогении.

Снижение в крови СССГ приводит к возрастанию свободной фракции анедрогенов (тестостерона, андростендиона), что еще более усугубляет гиперандрогению, которая, как было указано, снижает уровень СССГ. Таким образом, замыкается еще один порочный круг.

6. Помимо снижения СССГ андрогены играют роль в таком клиническом проявлении заболевания, как гирсутизм (см. Приложение №2). Определение данному понятию было дано выше.

Рецепторы к андрогенам есть во многих органах и тканях (половых органах, коже и ее придатках, мышцах, костях, голосовых связках и др.) Для девочек, страдающих. Синдром поликистозных яичников, характерен в той или иной степени выраженности гирсутизм. Гораздо реже встречается развернутый гирсутный (вирильный) синдром, который включает в себя помимо гирсутизма acne vulgaris, огрубение голоса, жирную себоррею, изменение телосложения, клиторомегалию.

7. Основные влияния гиперандрогении при заболевании мы рассмотрели, теперь необходимо остановиться на изменении секреции эстрогенов при синдроме поликистозных яичников.

Кистозно-зтретические фолликулы, длительно персистируя в яичниках, секретируют примерно одинаковое количество эстрогенов в течение всего менструального цикла. Характерная для синдрома поликистозных яичников монотонная секреция эстрогенов поддерживает эндометрий в состоянии длительной пролиферации. Хроническая ановуляция обуславливает отсутствие желтого тела и выраженный дефицит прогестерона, а потому отсутствие секреторной трансформации эндометрия. На этом фоне характер секреции эстрогенов яичниками можно определить как относительную гиперэстрогению. Такие изменения в эндометрии являются благоприятным фоном для развития гиперпластических процессов в нем.

По данным последних лет, частота аденоматозной гиперплазии при синдроме поликистозных яичников составляет 19,5%, а частота развития аденокарциномы тела матки при этом заболевании достигает 2%. Из приведенных выше фактов следует, что синдром поликистозных яичников - заболевание группы риска по развитию рака тела матки. Отягощающей сопутствующей патологией являются: ожирение (о роли которого в патогенезе заболевания будет сказано ниже), сахарный диабет, гипертония, гиперлипидемия. Возраст пациентки и длительность заболевания следует также рассматривать как отягощающие факторы.

Итак, это были основные звенья патогенеза, которые имеют место при любом варианте развития заболевания и не зависят от этиологического фактора. Далее рассмотрим роль отдельных патологических состоянии в патогенезе синдрома поликистозных яичников и особенности развития заболевания при действии патогенного фактора в период пубертата.

8. Заболевание чаще дебютирует в пубертатном периоде.

Изменения, происходящие в организме девочки в этот период, делают ее более восприимчивой к действию патогенного фактора. Как было сказано в начале сообщения, активация функций гипоталамо-гипофизарной системы, усиление активности коры надпочечников, активация функции репродуктивной системы, иными словами, "всеобщая перестройка организма", являются благоприятным фоном для возникновения патологии.

В периоде раннего пубертата отмечается физиологический скачок роста, обусловленный активацией функции коры надпочечников и повышением секреции андрогенов. Этот период носит название adrenarche. При действии в этот момент патогенного фактора физиологическая гиперандрогения может перейти в патологическую и запустить механизм развития синдрома поликистозных яичников.

Изменение порога чувствительности гипоталамуса к половым гормонам, становление механизмов обратной связи, изменения метаболизма нейротрансмиттеров, формирование цирхорального ритма секреции РГ ЛГ в период пубертата -могут стать фоном для развития синдрома поликистозных яичников центрального генеза. Кроме того, в пубертате девочка становится более чувствительной к стрессам, притом, что количество информации, поступающей в ее организм извне, постоянно растет. О роли хронического информационного стресса в генезе синдрома поликистозных яичников было сказано выше.

Активация ферментативных систем надпочечников и яичников в пубертате может выявить ранее не проявившийся их генетический дефект. Например, в пубертате может дебютировать пубертатная форма адреногенитального синдрома.

Принимая во внимание все выше сказанное, можно утверждать, что пубертатный возраст - возраст риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Поэтому чаще всего заболевание начинается именно в этом периоде.

Мы поговорили о пубертатном возрасте, о тех изменениях, которые способны создать фон для развития заболевания. Теперь перейдем к особенностям патогенеза синдрома поликистозных яичников при других эндокринных заболеваниях.

9. В 75-80% случаев синдром или болезнь Иценко-Кушинга сопровождаются развитием вторичных (на фоне уже имеющейся патологии) поликистозных яичников. Гиперкортицизм и гиперандрогения, имеющие место при этом эндокринном заболевании, нарушают цирхоральный ритм выделения РГ ЛГ, снижают уровень гонадотропинов в крови, ингибируют стероидогенез в яичниках. Помимо этого, глкжокортикоиды способны на прямую блокировать овуляцию. Недаром в гинекологии существует понятие стрессовой ановуляции (роль глкжокортикоидов з патогенезе адаптационного синдрома при стрессе всем известна).

10. Синдром поликистозных яичников нередко развивается при пубертатной форме адреногенитального синдрома. Врожденный дефект 21-гидроксилазы коры надпочечников - фермента, переводящего 17-ОН-прогестерон в кортизол - приводит к переключению метаболизма на путь синтеза андрогенов. Недостаток кортизола в крови повышает уровень АКТТ, который стимулирует секрецию надпочечниками глюкокортикоидов, а в условиях ферментативной недостаточности уровень кортизола не растет. При этом имеет место надпочечниковая гиперандрогения, которая подавляет фолликулогенез, овуляцию и запускает развитие синдрома поликистозных яичников. К надпочечниковой гиперандрогении присоединяется овариальная гиперандрогения, имеющая вторичный характер. При адреногенительном синдроме развивается смешанная форма заболевания.

11. При нейрообменно-эндокринном синдроме заболевание развивается вслед за центральными нарушениями.

Примерно 8 0% случаев гипоталамического синдрома у девочек сопровождается синдромом поликистозных яичников. При гипоталамическом синдроме нарушения цирхорального ритма РГ ЛГ носит первичный характер, запуская всю цепочку патогенеза развития поликистозных яичников. При сочетании этих патологий к описанному выше симптомокомплексу поликистозных яичников присоединяются многочисленные диэнцефальные нарушения.

Необходимо отметить, что при центральной форме синдрома поликистозных яичников (в данном случае на фоне нейрообменно-эндокринного или гипоталамического синдромов) нарушение обмена нейротрансмиттеров и нарушения цирхорального ритма выделения РГ ЛГ могут быть обусловлены: а) врожденным дефектом энзимных систем гипоталамической области; б)экзогенным патогенным фактором (травмы, инфекции,интоксикации). В настоящее время "центральная теория" возникновения синдрома поликистозных яичников имеет все больше и больше сторонников.

Согласно этой теории, пусковым моментом патогенеза является ослабление допаминергических и усиление серотонинергических влияний нарушает цирхоральный ритм секреции РГ ЛГ, что дает развитие синдрому поликистозных яичников.

12. Давно изучается роль ожирения в патогенезе заболевания. Около 4 0% пациенток с поликистозными яичниками имеют повышенную массу тела. Чаще встречается ожирение 1-2-ой степени.

Известно, что при ожирении в адипоцитах происходит ароматизация циркулирующих в крови андрогенов в эстрогены при помощи аналогичных яичниковых ферментативных систем - ароматаз. Синтез эстрогенов в жировой ткани носит название экстрагонадного. Следовательно, при ожирении увеличивается уровень эстрогенов в периферической крови по сравнению с уровнем эстрогенов у пациенток с нормальной массой тела. Этот факт является отягощающим в плане риска развития гиперплазии эндометрия и усугубляет эндокринные нарушения при синдрома поликистозных яичников.

Помимо роли экстрагонадного синтеза эстрогенов при ожирении в литературе есть сообщения о роли гиперинсулинемии, нередко сопровождающей ожирение. Ведущим эндокринным нарушением при ожирении является резистентность тканей к инсулину. Следствием этого является повышение уровня инсулина в крови, развивается состояние гиперинсулинемии. В настоящее время установлено, что тека клетки яичника имеют рецепторы к инсулину, который стимулирует синтез в них андрогены, т.е. способствует поддержанию гиперандрогении. Помимо этого инсулин повышает образование Инсулиноподобного Фактора Роста - 1(ИПФР-1), одним из эффектов которого является усиление синтеза андрогенов в клетках тека и в интерстициальной ткани яичников. Плюс к этому инсулин снижает уровень СССГ крови. Таким образом, гиперинсулинемия при ожирении усугубляет гиперандрогению.

Подведем итог.

1.Ожирение способствует усилению эстрогенных влияний на эндометрий, чем повышает риск его гиперплазии.

2 . Ожирение поддерживает высокий уровень андрогенов посредством влияния инсулина.

3. Мы указали, что примерно половина случаев синдрома поликистозных яичников сопровождается ожирением. Какие же эндокринные сдвиги имеют место у пациенток с нормальной массой тела?

В последние годы была установлена роль гормона роста (ГР) в патогенезе заболевания, однако эта проблема остается дискутабельной. Повышение уровня ГР в сыворотке крови было выявлено у девушек, страдающих поликистозом и имеющих нормальную массу тела. ГР усиливает образование ИПФР-1 в клетках гранулезы и повышает связывание рецепторов тека-клеток с ЛГ, уровень которого при синдроме поликистозных яичников всегда выше нормы.

4. Около 30% случаев заболевания (по некоторым данным -20-60%) сопровождается гиперпролактинемией. Высокий уровень пролактина усугубляет эндокринные нарушения при синдроме поликистозных яичников. Гиперпролактинемия чаще бывает функциональной, т.е. не является слествием органических нарушений, например, макро -или микропролактиномы гипофиза. Но практическому врачу необходимо помнить о возможном наличии опухоли, диагностика которой бывает крайне затруднена, и не назначать лечение пока не будет полностью исключена данная патология.

Гиперпролактинемия при синдроме поликистозных яичников часто является следствием ослабления допаминергических влияний (допамин - мощный эндогенный ингибитор выделения пролактина из передней доли гипофиза), что растормаживает секрецию пролактина, и его уровень в крови возрастает. Контроль секреции пролактина осуществляется тиролиберином (уровень которого повышается при гипотиреозе - об этом следует помнить практическому гинекологу), который повышает его выделение и эндогенными опиатами, способными тормозить влияние допамина и, следовательно повышать уровень пролактина. Высокий уровень пролактина:

1. тормозит влияние гонадотропинов на яичники, конкурентно связываясь с рецепторами;
2. ингибирует стероидогенез в яичниках;
3. нарушает (подавляет) цирхоральный ритм секреции РГ ЛГ.

Следствием этих эффектов является нарушение фолликулогенеза, подавление овуляции, кистозная атрезия фолликулов и т.п.

Секреция пролактина по принципу положительной обратной связи усиливается эстрогенами, что играет роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников.

В настоящее время нет единого мнения, является ли гиперпролактинемия следствием или причиной развития синдрома поликистозных яичников.