Ингибиторы ароматазы повышают тестостерон. Продукты для повышения мужского гормона тестостерона. Виды гормональной терапии

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ В МЕНОПАУЗЕ

Стенина М.Б.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Хорошо известно, что, по меньшей мере, одна треть всех случаев рака молочной железы является гормонозависимой. Обратное развитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больных возможны путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогены в основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина. Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить "полную" блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез (1).

Напомним читателям, что, в отличие от антиэстрогенов, которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так и менструирующим женщинам, ингибиторы ароматазы показаны только пациенткам в состоянии менопаузы (искусственной или естественной). Прием ингибиторов ароматазы при сохранной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентрации в плазме за счет уменьшения синтеза в тканях.

Ингибиторы ароматазы до недавнего времени использовались при проведении третьей линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (после антиэстрогенов и прогестинов) в силу существенной токсичности аминоглютетимида (Ориметен, Мамомит), который долгое время был единственным представителем этой группы препаратов.

Аминоглютетимид появился сначала как противосудорожное средство. В 70-е гг. было показано, что аминоглютетимид способен угнетать синтез кортикостероидов, и интерес к нему уже как к противоопухолевому препарату возрос. Аминоглютетимид обратимо блокирует ароматазу. Эффективность его в дозах 750-1500 мг/сут. составляет 32% (2). Наименьшая доза аминоглютетимида, эффективная при раке молочной железы, составляет 500 мг/сут., дальнейшее снижение суточной дозы приводит к уменьшению эффективности препарата.

Аминоглютетимид обладает целым рядом побочных эффектов, лимитирующих его использование и отодвигавших до последнего времени группу ингибиторов ароматазы на третье место по очередности использования (после антиэстрогенов и прогестинов). Наиболее клинически значимы увеличение веса, развитие лекарственного синдрома Иценко-Кушинга, тошнота и рвота, сонливость, головокружения, кожная сыпь, общая слабость, судороги в мышцах, потливость, ощущения приливов, отеки и др. Побочные реакции при использовании аминоглютетимида наблюдаются, как правило, в начале терапии и носят транзиторный характер. Небольшие дозы препарата (500 мг/сут.) являются эффективными и обладают меньшей токсичностью. Одним из существенных недостатков, затрудняющих использование препарата и являющихся следствием его неселективности, является также необходимость заместительной кортикостероидной терапии.

Наряду с аминоглютетимидом сегодня созданы и находятся на различных этапах клинических испытаний другие ингибиторы ароматазы. Некоторые из них, согласно предварительным данным, обещают быть более эффективными и менее токсичными. В России сегодня доступны для клинического применения летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс). Однако, считаем необходимым вкратце упомянуть и о других представителях этой группы.

По химическому строению известные сегодня ингибиторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные (табл. 1).

Таблица 1.
Ингибиторы ароматазы.

По механизму действия они делятся на конкурентные, вызывающие временную блокаду фермента, и "суицидные", необратимо связывающиеся с активными участками ароматазы. "Суицидные препараты имеют исключительно стероидную природу, а конкурентные могут быть как стероидными, так и нестероидными. Нестероидные препараты, в свою очередь, могут обладать как селективным (действуют только на фермент ароматазу), так и неселективным действием (угнетают синтез других гормонов, в частности глюко- и минералокортикоидов). Выше мы уже упомянули о первом представителе группы ингибиторов ароматазы - аминоглютетимиде, который относится к группе неселективных нестероидных ингибиторов ароматазы, обратимо блокирующих этот фермент.

Роглетимид и фадрозол (CGS 16949A) являются нестероидными ингибиторами ароматазы второго поколения.

Роглетимид был первым препаратом, продемонстрировавшим высокую ферментативную избирательность, отсутствие неврологических побочных эффектов, присущих аминоглютетимиду, однако, не превзошел последний с точки зрения эффективности.

Фадрозол эффективно (примерно в 500 раз интенсивнее) блокирует ароматазу, не влияя существенным образом на содержание адренокортикотропного гормона альдостерона, гормонов щитовидной железы и очень незначительно снижает продукцию кортизола. Ощутимое снижение концентрации эстрадиола наступает через 1 мес. после начала лечения.

Эффективность и токсичность фадрозола (1 мг дважды в день) в сравнении с мегестрол ацетатом были изучены в рамках двух исследований III фазы, в которых приняли участие 683 пациентки менопаузального возраста, страдавшие прогрессирующим раком молочной железы и не ответившие на гормонотерапию антиэстрогенами (3). Значимой разницы в непосредственных и отдаленных результатах, равно как и в частоте и интенсивности побочных реакций отмечено не было, за исключением прибавки веса и случаев задержки жидкости, которые чаще регистрировались при приеме мегестрол ацетата.

Еще два исследования были посвящены фадрозолу как альтернативе тамоксифену при применении в качестве препарата первого ряда у постменопаузальных больных (60% больных имели РЭ+ опухоль). Была показана равная эффективность фадрозола и тамоксифена. Фадрозол хорошо переносился, при его приеме отмечались умеренные тошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, ощущение приливов (4,5). В целом препарат не проявил преимуществ в отношении эффективности по сравнению с другими ингибиторами ароматазы нового поколения, а также не превзошел "золотой стандарт" гормонотерапии первой линии тамоксифен.

Представителями нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения являются летрозол, ворозол и анастрозол.

Летрозол представляет собой синтетическое производное бензгидрилтриазоля. Препарат практически полностью (более чем на 98,8%) блокирует цитохром Р450 ароматазы и обладает большей селективностью по сравнению с аминоглютетимидом, форместаном и фадрозолом, существенно снижая концентрацию в плазме эстрадиола, эстрона и эстрон сульфата и не влияя на содержание других гормонов (6,7,8,9).

В ходе II фазы клинических испытаний было показано, что даже небольшие дозы летрозола (0,1 мг/день первые 6 недель, 0,25 мг/день вторые 6 недель) вызывают длительное стойкое снижение уровня эстрогенов в крови.

Сравнение результатов двух нерандомизированных исследований показало, что летрозол в дозе 2,5 мг/день обладает более выраженным ингибирующим влиянием на ароматазу, чем аминоглютетимид в дозе 500 мг/день (8).

Способность летрозола ингибировать ароматазу опухолевой ткани приводит к угнетению продукции эстрогенов в опухолевых клетках, где их концентрация в 10-20 раз превышает таковую в плазме. Этим объясняется как большая по сравнению с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом эффективность летрозола, так и дозовая зависимость при применении последнего.

Сравнение эффективности двух дозовых режимов летрозола (0,5 мг/сут. и 2,5 мг/сут.) с мегестрол ацетатом (160 мг/сут.) и аминоглютетимидом (500 мг/сут.) проведено в двух крупных рандомизированных исследованиях с участием больных постменопаузального возраста, получавших ранее тамоксифен (10,11).

В обоих исследованиях для летрозола продемонстрирована четкая зависимость "доза-эффект". На основании полученных данных рекомендована суточная доза препарата, составляющая 2,5 мг.

В качестве гормонотерапии второй линии летрозол в дозе 2,5 мг/сут. значительно превзошел мегестрол ацетат по эффективности (частота полных и частичных регрессий составила 24% и 16% соответственно), обеспечивая большую продолжительность объективных эффектов и стабилизации болезни, снижая риск безуспешного лечения и прогрессирования.

Следует отметить также, что летрозол был активен у 1 из 4 (28,6%) больных с прогрессированием после предшествующей эндокринной терапии (чаще тамоксифеном), в то время как мегестрол ацетат был эффективным лишь у 15,4% больных этой категории. Частота объективных эффектов у больных с преимущественно висцеральными метастазами была также выше при использовании летрозола (16,2% и 7,8% соответственно).

Летрозол гораздо лучше переносился больными, вызывая значительно меньшее в сравнении с мегестрол ацетатом количество серьезных побочных эффектов, в том числе летальных исходов, угрожающих жизни событий и эпизодов госпитализаций (10% и 29% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (6% и 4%), головные боли (7% и 5%), периферические отеки (6% и 4%), ощущения приливов (5% и 4%), общая слабость (5% и 6%), прибавка веса 2% и 9%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs мегестрол ацетат). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы у 10% и 20% пациенток, принимавших соотвественно летрозол и мегестрол ацетат.

По сравнению с аминоглютетимидом разница в эффективности не достигла статистической достоверности, имелась лишь тенденция к большей частоте объективных эффектов в группе больных, получавших летрозол (12,4% и 19,5% соответственно). В то же время летрозол в суточной дозе 2,5 мг был статистически более эффективным как с точки зрения времени до неудач в лечении (overal time to treatment failure) (p=0,001), так и времени до прогрессирования (р=0,004). Продолжительность частичного и полного эффектов, а также стабилизации болезни при использовании летрозола были более длительными по сравнению с аминоглютетимидом (р=0,002). Летрозол обеспечивал также более высокую выживаемость по сравнению с аминоглютетимидом, снижая риск смерти на 32% (р=0,02).

Летрозол обладал лучшей переносимостью и значительно реже вызывал побочные реакции (33% и 46% соответственно при использовании летрозола и аминоглютетимида). Наиболее часто фиксировались тошнота (10% и 10%), кожная сыпь (3% и 11%), сонливость (3,2 и 7,3%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs аминоглютетимид). В целом спектр токсичности был гораздо более выгодным в группе летрозола за исключением таких осложнений как ощущение приливов (4,9% и 3,4%) и общая слабость (3,2% и 2,8%), которые несколько чаще регистрировались при приеме летрозола в дозе 2,5 мг/сут.

Таким образом в рамках III фазы клинических испытаний летрозол продемонстрировал явные преимущества перед аминоглютетимидом и мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии (после тамоксифена) как с точки зрения эффективности, так и токсичности. В настоящее время близко к завершению рандомизированное исследование, в котором эффективность летрозола сравнивается с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы в постменопаузе. Публикация результатов этого исследования ожидается в ближайшее время.

Анастрозол также является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения, блокируя in vivo 98,1% фермента. В опытах на животных введение препарата в дозе 1 мг/кг/день не вызывало развития каких-либо изменений, за исключением ингибирования ароматазы и быстрого снижения уровня эстрадиола в крови. Анастрозол не обладал кожной токсичностью, не вызывал изменений со стороны органов зрения, а также не проявлял тератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК.

Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимум концентрации препарата в крови достигается спустя 2 ч после приема натощак, метаболизируется медленно и, следовательно, имеет сравнительно большой период полувыведения (40-50 ч), выводится в основном с мочой и в меньших количествах - с желчью.

В рамках III фазы клинических испытаний, в которых приняли участие 764 больных раком молочной железы, проведено сравнение эффективности и токсичности анастрозола в дозах 1 и 10 мг/сут. и мегестрол ацетата в дозе 160 мг/сут. при проведении гормонотерапии второй линии (после прогрессирования на фоне приема тамоксифена). Исследование показало, что при сравнительно невысокой общей эффективности лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) анастрозол в дозе 1 мг/день обеспечивал значительно большую продолжительность жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 и 22,5 мес. соответственно, р=0,0248); 2-летняя выживаемость составила 56,1% при лечении анастрозолом и 46,3% при лечении мегестрол ацетатом. При использовании анастрозола в дозе 1 мг/день не было выявлено статистически значимой разницы в показателях 2-летней выживаемости у больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации болезни (85% и 86% соответственно) (12); аналогичные показатели при лечении мегестрол ацетатом также статистически не различались (70% и 72%), однако были меньше (13,14).

Для аримидекса уже известны результаты двух рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивался с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии (15,16). В одном исследовании (668 больных) частота объективных эффектов и длительной (более 6 мес.) стабилизации, а также время до прогрессирования были одинаковыми для тамоксифена и аримидекса (56% и 8 мес.). Во втором исследовании (353 больных) результаты лечения аримидексом оказались лучше по сравнению с тамоксифеном: частота объективных эффектов 46% и 59%, время до прогрессирования - 5,7 мес. и 11 мес. Побочные эффекты в обеих группах были незначительными и в группе аримидекса встречались реже. Таким образом анастрозол уже заявил о себе как о конкуренте тамоксифена в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы.

Что касается ворозола, то испытания III фазы, посвященные сравнению его с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом при проведении второй линии гормонотерапии не выявили пока статистически значимых различий в пользу ворозола ни по одному из изученных клинических показателей (17,18).

Таким образом, два представителя нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозол продемонстрировали сегодня значительные возможности в лечении больных диссеминированным раком молочной железы.

Вторая группа ингибиторов ароматазы, имеющих стероидную природу, включает 4-гидроксиандростендион (4-ОНА), пломестан и экземестан.

4-ОНА (Лентарон, Форместан) является наиболее полно изученным стероидным ингибитором первого поколения, необратимо блокирующим ароматазу и обладающим высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, являющегося субстратом ароматазы. Потенциальные возможности 4-ОНА примерно в 60 раз превосходят таковые у аминоглютетимида. 4-ОНА на 85% ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продукцию эстрадиола на 65%. Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его в первой линии гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена (33% и 37% соответственно), при этом побочные реакции в основном умеренные (ощущения приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также отдельные случаи возникновения асептических абсцессов в месте инъекции препарата). В качестве гормонотерапии второй линии он эффективен у 23-26% больных. Основное неудобство в использовании связано с пероральной формой введения: у 2-4% больных асептические абсцессы в месте инъекции являются причиной отмены препарата (19).

Стероидными ингибиторами ароматазы второго поколения являются MDE 18962 (пломестан) и FCE 24304 (экземестан), которые после перорального приема вызывают длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препаратов из плазмы.

Экземестан вступает в ковалентное взаимодействие с ароматазой в ходе первого цикла окисления, что приводит к эффективному селективному необратимому ингибированию фермента, при этом может отсутствовать эффект перекрестной устойчивости по отношению к нестероидным ингибиторам ароматазы. В суточной дозе 200 мг экземестан проявил себя как перспективный препарат третьего поколения для лечения постменопаузальных больных с прогрессированием рака молочной железы на фоне приема аминоглютетимида, что подчеркивает отсутствие эффекта перекрестной резистентности при замене нестероидного ингибитора ароматазы стероидным ингибитором (20). В рамках II фазы клинических испытаний изучена эффективность меньшей дозы препарата (25 мг/сут.) при проведении гормонотерапии второй линии (после тамоксифена). Частота объективных эффектов составила 22%, кроме того, у 31% больных отмечена длительная (>24 недель) стабилизация болезни. Препарат хорошо переносился: основными побочными эффектами были ощущения приливов и тошнота (21).

На ASCO 2000 г. опубликованы результаты изучения экземестана (25 мг/сут.) в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.) при проведении первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных. Гормонотерапия экземестаном была более результативной: время до прогрессирования (8,9 и 5,2 мс. соответственно), частота объективных эффектов (42% и 16%) и длительной стабилизации (58% и 31%) отличались в пользу нового ингибитора ароматазы. Спектр токсичности был примерно одинаков, за исключением ощущения приливов, которые при приеме тамоксифена регистрировались чаще. Небольшое количество больных в этом исследовании (63 чел.) не позволяет пока сделать окончательные выводы, однако, изучение нового препарата несомненно будет продолжено.

Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, согласно имеющимся данным, имеют несомненный потенциал в лечении диссеминированного рака молочной железы. Два представителя этой группы, анастрозол и летрозол, обладая большей или равной эффективностью в сравнении с прогестинами и аминоглютетимидом, имеют несомненные преимущества с точки зрения переносимости и сегодня не только прочно заняли вторую линию гормонотерапии, оттеснив традиционно использовавшиеся с этой целью прогестины, но и заявили о себе как о претендентах на первую линию эндокринотерапии диссеминированного рака молочной железы, конкурируя с "золотым стандартом" тамоксифеном. О несомненной перспективности ингибиторов ароматазы свидетельствует также и тот факт, что некоторые из них (ворозол, анастрозол) изучаются в качестве средств неоадъювантной гормонотерапии при раннем раке молочной железы.

Список литературы:

1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. First generation aromatase inhibitors - aminoglutethimide and testolactone. Breast cancer Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, a new non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992, 43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies for breast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al.: In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breast cancer. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al.: Inhibition of aromatase in vivo and in vitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al.: Pharmacology of nonsteroidal aromatase inhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependent cancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al.: Open dose-finding study of a new potent and selective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthy male subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77(2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol. 16, Nо. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group. Statistic disease of long duration (>24 weeks) is an important remission criteria in breast cancer patients with the aromatase inhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997, 150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trial comparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improved survival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer: updated results of two randomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparative multi-center clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparative multi-center clinical trials comparing the efficacy and tolerability оf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast, 1999, 8(4), 214.

17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma who had relapsed following tamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-line endocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breast cancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapy of cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B, Paridaens R, Serin D, et al. Third line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on aminoglutethimide: a phase II multicenter multinational study - Exemestane Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacy of exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing tamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).

Ароматаза у мужчин – это фермент, который превращает тестостерон в . Как показывают исследования, старение и сопровождающее его увеличение веса приводят к большему превращению мужского в эстрадиол — «плохой эстроген», который отвечает за такие известные проблемы у мужчин, как простатит, снижение либидо, гормональные проблемы. Ароматаза находится в жировых клетках, количество которых растёт от переедания и сидячего образа жизни.

Она также участвует в создании эстрона (другой женский гормон) посредством преобразования его из (андрогена, мужского гормона).

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ ДЛЯ МУЖЧИН

Ароматаза – это один из самых «вредных» ферментов в мужском организме, так как его основная работа состоит в том, чтобы преобразовывать тестостерон и другие андрогены в эстрогены (женские гормоны). Чтобы избежать неприятных последствий от действия ароматазы, многие мужчины начинают принимать блокаторы этого фермента, которые подавляют его выработку, например, Аримидекс (анастрозол) или Летрозол (Фемара). Ингибирование (подавление, уменьшение) ароматазы в организме мужчины .

Однако такие серьёзные лекарства имеют много побочных действий, назначать их должен только врач при наличии серьёзных симптомов. Если тестостерон в организме понижен незначительно, вместо тяжёлых препаратов можно использовать натуральные блокаторы ароматазы для мужчин. 7 продуктов из списка ниже помогут предотвратить преобразование в женские гормоны с помощью ингибирования фермента ароматазы.

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ТЕСТОСТЕРОНА У МУЖЧИН

• Крестоцветные

Крестоцветные овощи блокируют ароматазу у мужчин благодаря питательным веществам, которые детоксифицируют плохие эстрогенные молекулы. Главная причина такого действия заключается в соединении 3,3′-Diindolylmethane (DIM), которое блокирует эстроген и которым богата капуста. DIM эффективно «чистит» печень от лишнего эстрогена, блокирует фермент ароматаза и усиливает очищение печени, нарушая процесс образования раковых клеток.

В целом, это означает, что крестоцветные понижают ароматазу двумя способами: подавляя этот фермент и улучшая метаболизацию эстрогенов. DIM продаётся и в стандартизированных добавках, но можно получать его, просто употребляя в пищу различные виды капусты, редьку, репу, хрен.

• Стебель сельдерея

Сельдерей – это пример еды, ингибирующей ароматазу и эффективный способ поднять тестостерон. Как было доказано, его специфический аромат может активизировать процесс выработки тестостерона у мужчин. Стебель сельдерея содержит андрогены, в т. ч. андростерон – мощный феромон, способствующий производству тест-рона у мужчин.

Сельдерей, кроме того, имеет небольшой эффект ингибирования фермента ароматазы. Он не будет работать так же, как лекарство, но в некоторой степени может понизить ароматазу. По большей части его используют как растительный .

Стебель сельдерея действительно является хорошим натуральным тестобустером, однако важно употреблять органическое растение, выращенное без применения пестицидов, которые оказывают разрушающее влияние на эндокринную систему мужчины. Лучшим вариантом будет сельдерей, выращенный на собственном огороде.

• Устрицы

Ещё один натуральный ингибитор ароматазы. В них содержится много биоактивного . Этот минерал крайне важен для здоровья мужчины, так как тесно связан с производством спермы и тестостерона. Цинк считают одним из самых мощных и наиболее естественных ингибиторов ароматазы.

Вместо устриц можно употреблять другие продукты, богатые природным цинком (мясо, рыба, овощи, орехи), или принимать минерал в виде таблеток, хотя синтетическая форма будет уже не так биодоступна для организма, как цинк естественного происхождения.

Красное вино – это тоже ингибитор фермента ароматаза для мужчин. 1-2 стакана этого напитка способствуют повышению главного мужского гормона. Однако его избыток будет действовать прямо противоположно.

Красное вино работает как природный блокатор ароматазы, что подтверждено многочисленными испытаниями. В одном из экспериментов по изучению рака мол. железы учёные выяснили, что семена винограда и красное вино работают как ингибиторы ароматазы и способны уменьшать сывороточные уровни повышенного эстрогена.

Другие учёные обнаружили, что фитохимические соединения в красном вине блокируют фермент ароматазы, причём, чем больше этих соединений, тем меньше фермента ароматазы. Однако сильно увеличивать дозу не рекомендуется, так как алкоголь в красном вине будет уменьшать тестостерон и приведёт к обратному эффекту.

Третий эксперимент показал, что наиболее эффективным и лучшим ингибитором фермента ароматазы у мужчин является сорт «Пино-нуар» (Pinot Noir). По всей видимости, такой эффект обусловлен полифенолом ресвератрол, который понижает эстроген, поднимая тестостерон. Полифенол ресвератрол выпускается и в виде БАДов.

• Оливковое масло

Масло оливы – один из лучших натуральных ингибиторов ароматазы для мужчин. Оно содержит соединение, называемое олеуропеин, которое придаёт маслу, свойственный ему, характерный аромат. Один из опытов показал, что олеуропеин обладает сильными подавляющими ароматазу свойствами.

Оливковое масло также способствует преобразованию холестерина в тестостерон и полезно для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Лучше выбирать органическое масло холодного отжима, в котором олеуропеин остаётся неповреждённым.

• Грибы

Шампиньоны тоже способны блокировать фермент ароматаза. Эксперименты на женщинах подтвердили эффективность снижения ароматазы при терапии рака мол. железы. У мужчин этот эффект, скорее всего, будет схож.

В другом опыте учёные тоже обнаружили, что грибы уменьшают фермент ароматазу (чем выше дозировка, тем его меньше в организме). Наблюдение китайских медиков также показало, что шампиньоны в сочетании с ингибируют ароматазу.

В другом исследовании специалисты пытались уменьшить уровень эстрогенов наполовину с помощью грибов шампиньонов. Добиться запланированного снижения не получилось, однако они отметили заметное подавление фермента.

Добавление обычной петрушки в рацион мужчины тоже помогает подавлять ароматазу. Основная причина такого эффекта в том, что растение богато флавоноидом апигенином. Согласно исследованиям, апигенин может качественно ингибировать фермент ароматазу, а также способствует выработке тестост-на в яичках. Также петрушка содержит природные нитраты, которые повышают окись азота и качество эрекции.

Эти семь пищевых продуктов из списка помогают ингибировать фермент ароматаза у мужчин, и блокировать его преобразование в женский гормон эстрадиол. Ничто не индуцирует фермент ароматаза в мужском организме сильнее, чем лишний вес. Если мужчина действительно хочет блокировать этот фермент и , важно больше тренироваться и сжигать лишний жир.

Ингибиторы ароматазы (ИА) относятся к группе медикаментозных средств, использующихся в лечении онкологических заболеваний, обусловленных чувствительностью опухоли к эстрадиолу (чаще всего это рак молочной железы); суть работы препаратов данной группы сводится к блокированию работы фермента ароматазы, который участвует в изменении андрогенных гормонов в эстрогены. ИА пользуются популярностью в спорте из-за способности уменьшения уровня женских половых гормонов обусловленных высокими объёмами потребления стероидов, подверженных преобразованию ферментом ароматазой (под её воздействием тестостерон преобразуется в эстрадиол и андростендион, в дальнейшем андростендион трансформируется в эстрон, но эстрон по своей биологической активности в 5 раз менее активен чем эстрадиол, а по сему он не рассматривается как активный участник побочных эффектов эстрогена при ароматизации); так же ИА используются для борьбы с последствиями высокого уровня эстрогенов, как то борьба с гинекомастией (рост грудных желёз по женскому типу) либо её профилактикой, в редких случаях потребление ингибиторов направленно на повышение уровня ЛГ и ФСГ, что ведёт к повышению уровня эндогенного тестостерона (то есть для послекурсовой терапии). В ББ, ингибиторы ароматазы потребляются в процессе цикла анаболических стероидов с целью:

1. Предотвращения гинекомастии (избыточный уровень эстрадиола и эстрона ввиду ароматизации стероидов под действием ароматазы потенциально может привести к росту молочных желёз у атлета по женскому типу, таким образом, приём ИА позволит заблокировать ароматазу, как ключевой фермент участвующий в непосредственном росте уровня эстрадиола).

2. Избавления от излишней воды (как известно при повышенном уровне эстрогенов, повышается скопление воды, это происходит потому что эстрадиол способен регулировать баланс натрия в клетках и повышение уровня натрия влечёт скопление лишней воды, именно это заметно на некоторых атлетах, лицо которых напоминает надутый шар, а глаза вполне соответствуют таковым у жителя Китая).

3. Подавления избыточного артериального давления, является следствием второго пункта. Повышение содержания жидкости ввиду высокого уровня эстрадиола влечёт повышение АД, потребление же ИА позволяет снизить уровень эстрадиола, а значит уменьшить проявления гипертонии.

4. Снижение воздействия высоких показателей эстрадиола на ось ГГЯ, а значит предотвращение проблем восстановления эндогенного (родного тестостерона) после цикла приёма стероидов.

5. Повышение уровня эндогенного тестостерона в организме. Данный эффект ингибиторов ароматазы основан на принципе обратной связи - подавление эстрогенов ниже обычного уровня в организме сигнализирует гипоталамусу и гипофизу о необходимости повышения этого уровня до нормальных значений (организм всегда стремится к равновесию), но мужской организм не вырабатывает эстрогены, в нём нет яичников, поэтому мозг начинает вырабатывать гонадолиберин и далее ЛГ и ФСГ, чтобы повысить уровень эндогенного тестостерона, который в дальнейшем будет превращён в эстроген под воздействием фермента ароматазы. Но ИА блокируют ароматазу, а значит трасформации тестостерона до эстрадиола и эстрона не происходит, таким образом мы можем наблюдать замкнутый круг - повышение уровня тестостерона с целью его превращения в женские половые гормоны, но так как нужного фермента нет, то и повышения уровня эстрогенов не происходит, а мозгу ничего не остаётся как ещё больше стимулировать выработку новых порций андрогенов.

При планировании цикла приёма АС, необходимо понимать что не все стероиды подвержены ароматизации, таким образом приём ИА не всегда может быть оправдан. Например к стероидам подверженным воздействию фермента ароматаза относятся: все эфиры тестостерона, болденон (в несколько раз меньше тестостерона, но всё же), метилтестостерон, в некоторой степени флюоксиместерон.

Подход к потреблению ингибиторов ароматазы на курсе стероидов может быть разным, в целом можно выделить три подхода:

а. Ожидание проявления признаков высокого уровня эстрогенов (признаки гинекомастии, скопление воды, гипертония) и последующее использование ИА с целью подавления побочных эффектов.

б. Выбор средней дозировки ИА и потребление её через день, для профилактики повышения уровня женских половых гормонов.

в. Сдача анализов на предмет выявления уровня эстрадиола на курсе АС (примерно через 2 недели при потреблении короткоживущих препаратов или через 4-5 недель после применения долгоживущих препаратов) назначение дозы ингибиторов ароматазы и повторная сдача анализа крови на эстрадиол для уточнения дозировки ИА.

К редко используемым препаратам класса ИА можно отнести Аминглютемид (первый ИА, подавляет не только ароматазу, но так же эндогенные глюкокортикоиды и гормоны щитовидной железы) и Ворозол (схож по действию с Летрозолом, о котором речь пойдёт далее). В повседневной жизни зачастую к ингибиторам приравнивают Местеролон (он же Провирон), однако он не относится к классу ингибиторов ароматазы, это андроген с некоторой антиэстрогенной активностью, при чём он как "связывает" ароматазу, так и блокирует рецепторы эстрогеновых рецепторов, следует отметить что данный препарат обладает значительно более слабой антиэстрогенной активностью чем настоящие ИА, и слишком чувствительные к женским половым гормонам атлеты могут ощутить на себе побочные эффекты повышенного уровня эстрогенов даже при приёме Местеролона на курсе АС.

Как и все медикаментозные средства, препараты класса ингибиторов ароматазы обладают рядом побочных эффектов: тошнота, рвота, боли в районе желудка, рвота, утомляемость, бессоница, запоры, избыточное потоотделение, повышение уровня "плохого холестерина" - ЛПНП.
Рассмотрим наиболее часто используемы ИА в практике бодибилдинга:

Летрозол. Создан, как и все препараты своего класса, для лечения онкологических заболеваний, связанных с чувствительностью тканей опухоли к уровню эстрогенов (в основном это рак молочной железы у женщин). Сутью его работы является целевое связывание ароматазы, что приводит к отсутствию возможности связи фермента с андрогенами, нарушая механизм роста уровня эстрогенов. Эффективность связывания препарата с ароматазой (при 2,5 мг в день) составляет 95%, что показывает довольно эффективную работу препарата. Очень важной чертой Летрозола при терапии рака у женщин является отсутствие повышения уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что исключает возможность проявления признаков вирилизации. Однако у мужчин ситуация противоположна и наблюдается рост уровня эндогенного тестостерона. Следует отметить отсутствие корреляции между приёмом Летрозола и изменениями активности щитовидной железы, а так же её отсутствие при возникновении инсультов и инфарктов, что говорит о потенциале использования препарата пациентами с нарушениями работы сердечно-сосудистой системы.

После приёма, усвоение препарата происходит довольно быстро (быстрее натощак, приём во время еды увеличивает время усвоения в два раза - до двух часов), при этом биодоступность составляет практически 100%. Лечение онкологических заболеваний требует приёма 2,5 мг препарата ежедневно в течение нескольких лет. В спорте приём подобных высоких доз не целесообразен и средние дозировки равны 1,25 мг через день (возможна предварительная "загрузка" по 2,5 мг в день в течение 7-8 дней). Разумеется идеальным вариантом подбора дозы Летрозола является анализ крови на эстрадиол, что позволит точнее подобрать нужное количество препарата.

Экземестан. Является препаратом третьего поколения, единственный часто используемый ингибитор ароматазы, обладающий стероидными "корнями". Ему присуща слабая андрогенная активность, не влияет на активность глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Схож по действию с Летрозолом (как и Анастрозолом) в отношении роста эндогенного тестостерона (к этому приводят даже небольшие дозировки Экземестана). Для срочной борьбы с проявлениями гинекомастии целесообразно применять препарат в дозировке 25 мг в сутки (однако профилактическая доза составляет от 25 до 12,5 мг через день). В случае приёма 25 мг в сутки, связывание ароматазы происходит на 98%.

Характерными чертами Экземестана являются:

1. Улучшение усвоения при приёме с пищей на 40%.
2. Необратимое связывание ароматазы

Наивысшая концентрация Экземстана после приёма внутрь наблюдается спустя 120 минут после приёма.

Анастрозол. Один из самых часто используемых ингибиторов ароматазы в спорте при приёме стероидов. Так же как Летрозол и Экземестан является ИА третьего поколения, структура строения молекулы Анастрозола схожа с таковой у Летрозола. Проявляет выдающуюся активность при блокировании работы ароматазы, при приёме стероидов. Тем не менее эстрогены, обладают протективной функцией в отношении ЛПНП, именно этим объясняется меньше число сердечно-сосудистых заболеваний у женщин (в период до менопаузы) чем у мужчин, таким образом сильное подавление уровня эстрогенов влечёт повышение уровня "плохого холестерина", что требует дополнительного приёма Омега3 либо синтетических ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (фермент ГМГ-КоА принимает участие в синтезе холестерина). Ещё одним минусом повышения ЛПНП из-за приёма ИА, является уплотнение мембран клеток, что ухудшает проникновение молекул АС в клетку, а значит и интенсивность синтеза белка будет не столь высокой.

Дозировка Анастрозола варьируется в зависимости от дозировки используемых стероидов и цели атлета (например при блокировании гинекомастии возможен приём 1 мг в сутки), профилактика возможна при дозе 0,5-1 мг. Приём осуществляется натощак, в таком случае максимальное содержание препарата в крови достигается с течением 60-120 минут.

Таким образом, использование ингибиторов аромтатазы при приёме АС, обусловлено целью борьбы с возникающими побочными явлениями, связанными с избыточным ростом уровня эстрогенов в связи с приёмом стероидов, а так же (в редких случаях, так как в основном для этого используются блокаторы рецепторов эстрогена) для цели повышения уровня эндогенного тестостерона, однако снижение уровня эстрогена может провоцировать повышение "плохого холестерина" что требует корректировки липидного профиля крови посредством приёма соответствующих средств.

Ингибиторы ароматазы, или блокаторы, - вид целебных средств, которые применяются для уменьшения концентрации эстрогенов в крови и увеличения уровня и собственного тестостерона. Эти вещества также применяются для лечения и профилактики мужской гинекомастии.

Ингибиторы ароматазы в бодибилдинге очень часто используются в период анаболических для:

• повышения показателей в крови;
• профилактики гинекомастии;
• предотвращения гипертензии;
• увеличения рельефности (за счёт устранения отрицательного действия эстрогенов);
• снижения эстрогенного уничтожения оси яички-гипофиз-гипоталамус, что приводит к скорейшей реконструкции.

Выстраивая курс, необходимо считаться с тем, что ароматизации подвержены не все анаболические стероиды. Использование оправдано при употреблении таких продуктов, как метандростенолон, метилтестостерон, тестостерон и его производные. Незначительно ароматизируются халотестин, болденон.

Эффективность

Самые доступные и предпочтительные ингибиторы ароматазы (по плодотворности практически подобны):

Необходимо отметить, что умеренная концентрация эстрогена полезна для мышечного роста, поэтому превентивные дозировки указываются в объёмах, влияющих на сохранение физиологически необходимого уровня мужских эстрогенов.

Использование на курсе

Большинство отечественных атлетов, применяя ингибиторы ароматазы, используют следующую тактику: препараты применяются лишь тогда, когда появились первые признаки гинекомастии (зуд в области сосков, припухлость, покраснение). К сожалению, данный подход нельзя называть оптимальным.

Самым рациональным решением считается тестирование эстрадиола приблизительно через десять дней употребления анаболических стероидов с кратким полураспадом ("Метандростенолон", либо через три-четыре недели применения продолговатых эфиров ("Сустанон", "Энантат", "Ципионат"). Далее прописывается средняя порция "Анастрозола" - 0,5 мг через день. По прошествии десяти дней проводится контрольный анализ эстрадиола и дозировка корректируется по результатам.

Компромиссным вариантом считается использование низкой и умеренной порций «Анастрозола», ориентированных на личные впечатления. Если после такого лечения появляется депрессия, расстройство эректильной функции, падение либидо, значит, нужно снизить дозу.

Исследования

Возникновение общедоступной торговой марки «Летразол» вывело этот продукт в лидеры. Существует множество тестов, доказывающих высокую действенность данного средства у мужчин. Введение вещества сопровождалось заметным подъёмом гонадотропина (ЛГ). Продуктивная дозировка берёт начало с 0,02 мг (ниже терапевтической в 100 раз): с помощью неё можно на треть снизить концентрацию эстрогена. 50 % «Летрозола» выводится из организма в течение 2-4 дней, что позволяет его пить через день. Базовым недостатком считается его умение снижать уровень эстрогенов даже малыми дозировками.

«Анастрозол» популярен в бодибилдинге: его замечательно изучили на мужчинах как средство, уменьшающее эстрадиол. Опытным путём было показано, что доза 1-0,5 мг может снизить уровень эстрадиола приблизительно на 50 %. У дилеров данное изделие можно купить почти в десять раз дешевле, чем в аптеке. В мегаполисах встречается дешёвый «Анастрозол Каби».

В своей книге доктор Мауро Г. Де Паскале написал: «Предполагается, что эстрогены, образующиеся вследствие ароматизации тестостерона и иных анаболических стероидов в отделах гипоталамуса и мозга, уменьшают секрецию лютеинизирующего гормона, а, стало быть, и производство тестостерона». Гильманн и Гудманн информируют, что обратная связь активируется скорее скоплением эстрогенов, нежели тестостерона. Таким способом объясняется, что ингибиторы ароматазы способны значительно уменьшить ингибирующее действие анаболических веществ на выделение персональных половых гормонов.

Сторонние эффекты

Чем опасны ингибиторы ароматазы для мужчин? Мы знаем, что эстрогены в небольших дозах положительно влияют на мужской организм. Эстрогеновые гормоны увеличивают и эффективность курса, и восприимчивость андрогенных рецепторов. Кроме того, они сами по себе обладают защитным и анаболическим действием.

Значение мышечных эстрогеновых рецепторов досконально описано в диссертации Anna Wiik. Фактически в действительности внушительные дозы блокаторов могут излишне снижать уровень эстрогенов, что способствует появлению таких побочных эффектов, как:

• торможение роста мышц;
• суставные боли (артралгия);
• ухудшение самочувствия и падение либидо;
• депрессия;
• расстройство липидного кровяного профиля (повышение холестерина);
• снижение прочности костей.

Субъективно препараты лучше переносятся, чем "Тамоксифен".

Природные ингибиторы

Выделяются следующие:

• кофеин;
• ресвератрол;
• цинк;
• никотин;
• апигенин;
• катехины;
• эриодиктиол.

Применение «Анастрозола»

Чем ещё хороши ингибиторы ароматазы? Препараты данные широко применяются в бодибилдинге. К примеру, «Анастрозол» необходим для задержки воды в теле человека и профилактики возникновения гинекомастии (часто в комбинации с андрогенами типа тестостерона и дианобола либо в сочетании с финастеридом). Но в данном случае атлет получает наряду с этим внушительный комплекс запретных препаратов из «Списка запрещённых методов и веществ», к тому же обладающих собственным спектром второстепенных эффектов.

Бесконтрольное применение «Анастрозола» атлетами, увлекающимися, в частности, культуризмом, может приводить к артралгиям, астенизации либо к снижению подвижности суставов, головной боли, сонливости. Конечно же, изредка могут появляться тромбоэмболические проблемы и развиваться инсульты.

Об «Анастрозоле» много написано в литературе для атлетов как о весьма безобидном препарате. Но отдалённые и непосредственные эффекты от его приёма могут быть самыми непредсказуемыми и трагическими. Ведь если принимать всего одну таблетку (1 мг) ежедневно, можно получить выраженный гормональный всплеск. Кстати, данное явление наблюдается более чем у 80 % лиц, употреблявших данный продукт.

Вообще, ингибиторы ароматазы - препараты достаточно известные. Образцы третьей генерации блокаторов «Анастрозол» и, позднее, «Ворозол» и
«Летрозол», были созданы как продукты первой и второй линии для врачевания рассеянного рецептор-положительного рака груди.

«Кризин»

Для тяжелоатлетов фармакологический рынок предлагает также 5,7-дигидроксифлавон («Кризин»), который спортсмены применяют в очень высоких дозах. Он обладает антиароматазатными свойствами и производится в двух видах - MRM-Chrysin, вмещающий на капсулу 500 мг безупречного кризина, и SciFit-Chrysin ES, вмещающий вдвое меньше активного вещества.

Побочные эффекты разработчики не описывают, но следует помнить, что все субстанции и препараты, обладающие антиароматазатным действием, способны нанести внушительный вред организму спортсмена. Кроме того, они находятся в «Списке запрещённых методов и веществ».