Минералокортикоиды. Ренин. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система. Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Эффекты ренин ангиотензин альдостероновой системы

играет центральную роль в развитии ренальной гипертензии. Любое повреждение паренхимы почек (склероз, кисты, рубцы, микроангиопатические повреждения, тубуло- интерстициальное или гломерулярное воспаление) вызывает нарушение перфузии гломерул и повышает секрецию ренина.

Гиперренинемия ведет к ангиотензин II-зависимой вазоконстрикции, а также альдостерон-зависимой задержке натрия. Таким образом, повышается и общее периферическое сопротивление, и объем циркулирующей крови. У 90% больных с тХПН АГ носит объем- зависимый характер и у 10% ведущим является повышение активности РАС. Кроме того, высокий уровень ангиотензина II запускает процессы воспаления, гипертрофии миокарда, эндотелиального повреждения, пролиферацию мезангиальных клеток и интерстициальный фиброз.

Существенное влияние на объем внеклеточной жидкости и АД оказывает не контролируемое потребление натрия с пищей. Задержка натрия при ХБП может быть обусловлена как снижением СКФ, так и повышением его реабсорбции в канальцах, не зависящим и не зависящим от активации РААС (при гломерулонефритах с нефротическим синдромом).

У детей с АГ на диализе диурез обычно меньше, чем у нормотензивных пациентов того же возраста, а междиализная прибавка веса умеренно коррелирует с междиализным повышением АД (r=0,41). Нефрэктомия у детей на диализе с ренинзависимой АГ снижает среднее АД, а гипертензия приобретает объем-зависимый характер.

Важным механизмом АГ является повышение активности симпатической нервной системы, отмечающееся у больных с ХБП и особенно при ХПН. Лежащие в основе этого феномена механизмы пока не ясны и могут включать афферентные сигналы от почек, допаминергические нарушения и аккумуляцию лептина. Не только блокада b-рецепторов, но и ингибиция ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) может уменьшать симпатическую гиперактивацию при ХБП. Представляется, что ренальная ишемия любого происхождения (в том числе локальная) вызывает симпатическую гиперактивацию.

Препараты, используемые в терапии больных при ХБП, могут вызывать ятрогенную артериальную гипертензию. Например, применение эритропоэтина в течение нескольких недель приводит к подъему АД у 20% больных. Глюкокортикоиды вызывают задержку жидкости за счет их минералокортикоидной активности. Циклоспорин А вызывает повышение гломерулярных афферентных артериол и гиперплазии юкстагломерулярного аппарата с последующим повышенным высвобождением ренина и ангиотензина II.

Таким образом, все дети с ХБП находятся в группе риска по развитию АГ. К группе высокого риска относятся больные с тХПН, реципиенты почечного трансплантата, больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.

Ранняя диагностика АГ представляется чрезвычайно важной задачей для предупреждения отдаленных последствий гипертензии. С этой целью необходимо применение активных скрининговых методов, так как клинические симптомы АГ часто отсутствуют.

Простейшим скрининговым методом выявления АГ является регулярное измерение артериального давления, по меньшей мере, при каждом осмотре пациента врачом. Диагноз АГ правомерен, если не менее чем при 3-х клинических измерениях АД выше 95 перцентиля для данного возраста и роста. (Приложение 1.). В настоящее время широкое распространение получил метод 24-часового (суточного) мониторирования артериального давления (СМАД).

Это исследование позволяет диагностировать «скрытую гипертензию», т.е. не выявляемую при разовых клинических измерениях АД, например, в ночное время, исключить гипертензию «белого халата», которая встречается даже у детей, длительно находящихся в стационаре. В последнем случае целесообразно проведение СМАД амбулаторно, когда ребенок на протяжении исследования находится в привычной ему домашней обстановке.

Проведение СМАД показано всем детям с ХБП ежегодно. В случае выявления АГ необходимо также проведение офтальмологического осмотра (для оценки состояния сосудов сетчатки) и эхокардиографии (для исключения систолической и диастолической дисфункции, оценки степени гипертрофии миокарда). В дальнейшем эти исследования должны выполняться не реже 1 раза в год.

Основной целью антигипертензивной терапии является предупреждение повреждения органов-мишеней (особенно гипертрофии левого желудочка) и замедление прогрессирования ХБП. Всем детям с ХБП, осложненной АГ, показана антигипертензивная терапия до достижения уровня АД ниже 90 перцентиля для данного возраста и роста.

Терапия АГ включает в себя коррекцию образа жизни и диеты и медикаментозное лечение.

В рационе детей с ХБП, осложненной АГ, прежде всего, необходимо ограничить потребление натрия до 1-2 г/сут. Пища готовится без добавления соли, которая выдается дозировано для досаливания еды в тарелке, должны быть исключены все продукты с высоким содержанием натрия (консервы, колбасные изделия, ржаной хлеб и т.п.). Такого рода ограничения часто тяжело переносятся пациентами, но, неконтролируемое потребление натрия значительно снижает эффективность медикаментозной антигипертензивной терапии.

Ожирение не характерно для детей с ХБП и обычно связано с лечением стероидами. Постепенное снижение массы тела на фоне низкокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок способствует нормализации АД. На практике применение низкокалорийной диеты затруднено из-за уже имеющихся у детей с ХБП диетических ограничений, и она редко оказывается эффективной. Тем не менее, у тучных детей с задержкой натрия может быть полезна комбинированная низкокалорийная диета с пониженным содержанием натрия.

У больных с АГ, получающих ЗПТ, изменение диализного режима может улучшить контроль АД до начала фармакологического лечения. В большинстве случаев, у диализных больных можно добиться нормализации показателей АД адекватной продолжительностью диализа, тщательным контролем баланса внеклеточной жидкости, более агрессивным достижением сухого веса. Считается, что сокращение натрия в диете в сочетании с низким натрием в диализате сравнимо по эффективности с увеличением диализного времени и позволяет добиться умеренного снижения АД.

На всех стадиях ХБП основой антигипертензивной терапии является фармакологическое лечение. Контроль АД ниже 90 перцентиля может быть достигнут монотерапией не более чем у 75% детей с ХБП 2-ой стадии. У остальных больных необходимо применение 2-х и более лекарственных препаратов. У детей с тХПН трудно достичь адекватного контроля АД, у 50% детей на диализе наблюдается неконтролируемая гипертензия.

У детей с АГ рекомендуется начинать лечение с одного препарата в низкой или средней терапевтической дозе и постепенно повышать ее до достижения контроля АД. При отсутствии достаточного эффекта от монотерапии показано использование комбинации из 2-х и более препаратов. Исключение - неотложные состояния при АГ, такие как гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, когда лечение следует начинать с внутривенного введения препаратов до достижения клинического эффекта.

В настоящее время в терапии артериальной гипертензии используется широкий спектр лекарственных средств (Табл.2.1).

В первую очередь применяются препараты следующих групп:

· Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)

· Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА)

· Блокаторы кальциевых каналов

· β - адреноблокаторы

· диуретики

К препаратам резерва относятся:

· α β – адреноблокаторы

· центральные α – антагонисты

· периферические α - антагонисты

· периферические вазодилататоры.

У детей с хронической патологией почек начинать терапию наиболее целесообразно с иАПФ или БРА. Эти препараты не только обладают гипотензивным действием, но и замедляют прогрессирование почечной недостаточности более эффективно, чем препараты других фармакологических групп. Ренопротективный эффект блокады РААС обусловлен снижением внутриклубочковой гипертензии путем избирательной дилатации эфферентной артериолы, снижением протеинурии, а также ослаблением провоспалительного и просклеротического действия ангиотензина II. Дополнительный эффект блокады РААС заключается в снижении симпатической гиперактивности.

Поскольку протеинурия является независимым фактором прогрессирования ХБП, пациенты с ХБП и протеинурией должны получать блокаторы РААС даже при отсутствии АГ. Не выявлено отчетливых преимуществ применения БРА перед иАПФ. Если протеинурия сохраняется на фоне монотерапии, то возможно применение комбинации иАПФ и БРА, так как это сочетание эффективно для уменьшения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП.

Применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам со снижением СКФ ≤ 20 мл/мин, при гиперкалиемии, и при двустороннем стенозе почечных артерий. При назначении препаратов этих групп детям с ХБП 3-4 стадии необходимо контролировать уровень азотемии и калия после начала терапии и при каждом повышении дозы. Терапия комбинацией иАПФ и БРА повышает риск падения клубочковой фильтрации и гиперкалиемии. У детей с ХПН целесообразным может быть применение фозиноприла (моноприла), т.к. этот препарат (в отличие от других и АПФ) метаболизируется в основном в печени, а не выводится с мочой и более безопасен для больных с существенным нарушением почечных функций. Отмечено, что кашель, индуцированный иАПФ, у детей встречается реже, чем у взрослых; при возникновении этого побочного эффекта возможна замена иАПФ на БРА.

b-блокаторы – препараты второй линии для лечения детей с почечной гипертензией. b-блокаторы должны с осторожностью использоваться при сердечной недостаточности, а также у больных сахарным диабетом из-за негативных метаболических эффектов. Неселективные b-блокаторы противопоказаны при заболеваниях легких, сопровождающихся бронхообструкцией. У грудных детей хороший эффект оказывает назначение пропранолола. Ретардированная форма этого препарата позволяет назначать его 1 раз в день у старших детей. Предпочтительнее назначение селективных b1-блокаторов, например атенолола, который также обладает пролонгированным действием.

Применение b-блокаторов показано при наличии симптомов гиперактивации симпатической нервной системы: тахикардии, вазоконстрикции, высокого сердечного.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) используются как дополнительная терапия у детей с резистентной гипертензией. Дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин и т.д.) действуют главным образом как вазодилататоры. Дозы амлодипина разработаны для педиатрии и не требуют коррекции в зависимости от почечной функции, однако дигидропиридиновые БКК (нифедипин) повышают внутриклубочковое давление и могут повышать протеинурию, не оказывая, следовательно, ренопротективного действия. Недигидропиридиновые БКК (производные фенилалкиламина - верапамил, бензодиазепина - дилтиазем) обладают дополнительным антипротеин- урическим эффектом.

В исследованиях у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа, недигдропиридиновые БКК показали себя как действенное средство в снижении протеинурии и АД и замедлении прогрессирование ХБП, их эффективность в этом отношении оказалась сравнима с иАПФ - лизиноприлом. Поскольку среди детей подобных исследований не проводилось, в детском возрасте недигдропиридиновые БКК должны применяться с осторожностью, учитывая их побочные эффекты (удлинение интервала PQ, брадиаритмии).

В исследованиях у больных с сахарным диабетом, АГ и протеинурией комбинация иАПФ с дигидропиридиновым БКК III поколения – манидипином - оказывала дополнительный антипротеинурический эффект по сравнению с монотерапией иАПФ. Показано благоприятное воздействие манидипина на почечную гемодинамику и протеинурию.

Внутривенное введение никардипина является методом выбора для лечения гипертонического криза, особенно в тех случаях, когда почечная функция не известна или быстро изменяется. Этот препарат может безопасно использоваться даже у очень маленьких детей с АГ.

Диуретики показаны, прежде всего, пациентам с задержкой натрия, гиперволемией и отеками и не являются препаратами первой линии в терапии АГ у детей с ХБП. Необходимо помнить, что тиазидные диуретики становятся малоэффективными при СКФ

Пионерские исследования Пейджа (Page), Хелмера (Helmer) и Браун-Менендеса (Braun-Menendez) в 1930-х годах показали, что ренин представляет собой фермент, расщепляющий α 2 -глобулин (ангиотензиноген) с образованием декапептида (ангиотензина I). Последний затем расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) с образованием октапептида (ангиотензина II), который обладает мощной сосудосуживающей активностью. В те же годы Гольдблатт (Goldblatt) установил, что снижение кровотока в почках экспериментальных животных приводит к повышению артериального давления. В дальнейшем эти два факта удалось связать между собой: снижение кровотока в почках стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, что и приводит к повышению артериального давления. Данная схема формирует фундамент современных представлений о регуляции артериального давления.

Ренин

Гладкомышечные клетки в месте вхождения приносящей артериолы в почечный клубочек («юкстагломерулярные») обладают секреторной функцией; они вырабатывают и секретируют ренин - протеолитический фермент с молекулярной массой около 40000. К юкстагломерулярным примыкают специализированные клетки толстого восходящего колена петли Генле, расположенного в корковом веществе почек. Эта область нефрона носит название плотного пятна. Юкстагломерулярные клетки и плотное пятно вместе образуют юкстагломерулярный аппарат, и их взаимодействие играет важнейшую роль в регуляции секреции ренина.
Синтез ренина включает ряд этапов, начинающихся с трансляции рениновой мРНК в препроренин. N-концевая последовательность препроренина (из 23 аминокислотных остатков) направляет белок в эндоплазматический ретикулум, где отщепляется с образованием проренина. Проренин гликозилируется в аппарате Гольджи и либо прямо секретируется в кровь нерегулируемым образом, либо упаковывается в секреторные гранулы, где превращается в активный ренин. Хотя на долю проренина приходится целых 50-90% общего ренина крови, его физиологическая роль остается неясной. Вне почек он практически не превращается в ренин. При микроангиопатических осложнениях сахарного диабета 1-го типа уровень проренина в плазме несколько повышается.

Выделение ренина из секреторных гранул в кровь контролируется тремя основными механизмами:

барорецепторами стенок приносящих артериол, которые стимулируются при снижении перфузионного давления; этот эффект опосредован, вероятно, местной продукцией простагландинов;
рецепторами сердца и крупных артерий, которые активируют симпатическую нервную систему, приводя к повышению уровня катехоламинов в крови и прямой нервной стимуляции юкстагломерулярных клеток (через β 1 -адренорецепторы);
клетками плотного пятна, которые стимулируются при снижении концентрации ионов Na + и СГ в канальцевой жидкости, поступающей в этот сегмент нефрона. Главным посредником этого эффекта являются, по-видимому, ионы СГ.

Попав в кровь, ренин выщепляет декапептид ангиотензин I из N-концевой последовательности ангиотензиногена. Затем ангиотензин I под действием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Концентрация АПФ наиболее высока в легких. Он присутствует также на люминальной мембране эндотелиальных клеток сосудов, в почечных клубочках, головном мозге и других органах. Различные ангиотензиназы, локализованные в большинстве тканей, быстро разрушают ангиотензин II, и его период полужизни в плазме составляет менее 1 минуты.

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген (субстрат ренина) представляет собой α 2 -глобулин, секретируемый печенью. Концентрация этого белка (молекулярная масса около 60000) в плазме человека составляет 1 ммоль/л. В норме концентрация ангиотензиногена ниже V макс реакции, катализируемой ренином. Поэтому при увеличении концентрации ангиотензиногена количество образующегося ангиотензина при том же уровне ренина в плазме должно возрастать. При гипертонической болезни содержание ангиотензиногена в плазме повышено, и эта болезнь, по-видимому, сцеплена с вариантом аллеля гена ангиотензиногена. Глюкокортикоиды и эстрогены стимулируют печеночную продукцию ангиотензиногена, что обусловливает повышение артериального давления при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.
При уменьшении содержания Na + в организме, сопровождающемся повышением уровня ренина в плазме, скорость метаболизма ангиотензиногена резко возрастает. Поскольку концентрация продуктов его распада в таких условиях не меняется, это возрастание, по-видимому, компенсируется повышенной печеночной продукцией ангиотензиногена. Механизм такого повышения остается неясным, хотя известно, что ангиотензин II стимулирует продукцию ангиотензиногена.

Ангиотензинпревращающий фермент

АПФ (дипептидил-карбоксипептидаза) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 130000-160000, который выщепляет дипептиды из многих субстратов. Помимо ангиотензина I, к таким субстратам относятся брадикинин, энкефалины и вещество Р. Ингибиторы АПФ широко используются для предотвращения образования ангиотензина II в крови и, тем самым, блокады его эффектов. Поскольку АПФ действует на целый ряд субстратов, результаты ингибирования этого фермента не всегда сводятся к изменению активности ренин-ангиотензиновой системы. Действительно, в гипотензивном эффекте ингибиторов АПФ может играть роль повышение уровня кининов, которые способствуют высвобождению оксида азота из эндотелия сосудов. Антагонисты брадикинина ослабляют гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Повышение уровня кининов может опосредовать и другой эффект ингибиторов АПФ, а именно - увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, накопление кининов может лежать в основе двух из наиболее важных побочных эффектов ингибиторов АПФ: кашля, отека Квинке и анафилаксии.
Превращать ангиотензин I в ангиотензин II, помимо АПФ, могут и сериновые протеазы, называемые химазами. Эти ферменты присутствуют в различных тканях; их активность особенно высока в желудочках сердца. Таким образом, существует и АПФ-независимый механизм образования ангиотензина II.

Ангиотензин II

Подобно другим пептидным гормонам, ангиотензин II связывается с рецепторами, локализованными на плазматической мембране клеток-мишеней. Описаны два класса рецепторов ангиотензина II - AT1 и АТ2; их мРНК выделены и клонированы. Практически все известные сердечно-сосудистые, почечные и надпочечниковые эффекты ангиотензина II реализуются через рецепторы AT1, тогда как рецепторы АТ2 могут опосредовать влияние этого пептида на дифференцировку и рост клеток. Рецепторы обоих классов содержат семь трансмембранных доменов. AT1 сопряжены с G-белком, который активирует фосфолипазу С, усиливая, тем самым, гидролиз фосфоинозитида с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Эти «вторые мессенджеры» запускают каскад внутриклеточных реакций, включающих повышение концентрации кальция в клетках, активацию протеинкиназ и, вероятно, снижение внутриклеточной концентрации цАМФ. Механизм проведения сигнала от рецепторов АТ2 остается неизвестным.
Ангиотензин II является мощным прессорным фактором; сужая артериолы, он увеличивает общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция происходит во всех тканях, включая почки, и играет роль в механизме ауторегуляции почечного кровотока. Кроме того, ангиотензин II увеличивает частоту и силу сердечных сокращений.
Действуя непосредственно на кору надпочечников, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, и является наиболее важным регулятором секреции этого гормона. Он играет ключевую роль в регуляции баланса Na + . Например, уменьшение объема внеклеточной жидкости при недостаточном потреблении Na + стимулирует ренин-ангиотензиновую систему. С одной стороны, вазоконстрикторное действие ангиотензина II способствует поддержанию артериального давления в условиях сниженного внеклеточного объема жидкости, а с другой - ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, вызывая задержку натрия, что способствует сохранению объема плазмы.
При хроническом уменьшении внутрисосудистого объема, характерном для низкого потребления Na + , постоянно повышенный уровень ангиотензина II обусловливает снижение числа рецепторов AT1 в сосудах, и степень вазоконстдэикции оказывается меньше ожидаемой. В отличие от этого, число рецепторов AT1 в клубочковой зоне коры надпочечников при снижении внутрисосудистого объема увеличивается, и секреция альдостерона под действием ангиотензина II возрастает в большей степени. Предполагается, что противоположные влияния хронического снижения внутрисосудистого объема на чувствительность сосудов и надпочечников к ангиотензину II физиологически оправданы: в условиях низкого потребления Na + резкое усиление секреции альдостерона увеличивает реабсорбцию этого иона в почках без значительного повышения артериального давления. В некоторых случаях гипертонической болезни такая «натриевая модуляция» чувствительности надпочечников и сосудов к ангиотензину II нарушается.
Ангиотензин II усиливает реакции периферических сосудов и сердца на симпатические влияния (за счет облегчения секреции норадреналина нервными окончаниями и повышения чувствительности гладкомышечной оболочки сосудов к этому трансмиттеру). Кроме того, под влиянием ангиотензина II возрастает секреция адреналина мозговым веществом надпочечников.
В клинике используют ряд антагонистов ангиотензина II, которые действуют только на AT1-рецепторы, не влияя на эффекты, опосредуемые АТ2-рецепторами. С другой стороны, ингибиторы АПФ снижают активность рецепторов обоих классов. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не влияют на уровень брадикинина. Поскольку ингибиторы АПФ снижают артериальное давление отчасти за счет повышения уровня брадикинина, а ангиотензин II образуется даже при блокаде АПФ, сочетание ингибиторов АПФ с блокаторами ATl может снижать артериальное давление в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности.
Блокада образования и периферических эффектов ангиотензина II используется в терапевтических целях. Например, повышение уровня ангиотензина II при застойной сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом способствует задержке соли и воды и, вызывая вазоконстрикцию, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, а тем самым, и посленагрузку на сердце. Ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов расширяют периферические сосуды, улучшают перфузию тканей и производительность миокарда, а также способствуют выведению соли и воды через почки.

Влияние ангиотензина II на головной мозг

Ангиотензин II - полярный пептид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. Однако он может влиять на мозг, действуя через структуры, прилегающие к мозговым желудочкам и лежащие за пределами гематоэнцефалического барьера. Особое значение в действии ангиотензина II имеют субфорникальный орган, сосудистый орган терминальной пластинки и каудальная часть дна IV желудочка.
Ангиотензин II вызывает сильную жажду. Рецепторы, опосредующие этот эффект, расположены преимущественно в субфорникальном органе. Под влиянием ангиотензина II усиливается также секреция вазопрессина (в основном из-за повышения осмоляльности плазмы). Таким образом, ренин-ангиотензиновая система может играть важную роль в регуляции водного баланса, особенно в условиях гиповолемии.
Ряд моделей патогенеза артериальной гипертонии предполагает образование ангиотензина II непосредственно в мозге. Однако степень повышения артериального давления, обусловленная мозговыми эффектами ангиотензина II, значительно меньше той, которая связана с непосредственным влиянием этого пептида на сосуды. У большинства животных рецепторы, опосредующие мозговые гипертензивные эффекты ангиотензина II, расположены в area postrema. Другие центральные эффекты ангиотензина II включают стимуляцию секреции АКТГ, снижение АРП и усиление тяги к соли, особенно в связи с повышением уровня минералокортикоидов. Значение всех этих (и других) центральных эффектов ангиотензина еще предстоит выяснить.

Локальные ренин-ангиотензионовые системы

Все компоненты ренин-ангиотензиновой системы присутствуют не только в общем кровотоке, но и в различных тканях, и поэтому ангиотензин II может образовываться локально. К таким тканям относятся почки, головной мозг, сердце, яичники, надпочечники, яички и периферические сосуды. В почках ангиотензин II прямо стимулирует ре-абсорбцию Na + в верхних сегментах проксимальных канальцев (отчасти за счет активации контртранспорта Na + /H + на люминальной мембране). Ангиотензин II местного или системного происхождения играет также ключевую роль в поддержании СКФ при гиповолемии и снижении артериального кровотока. Под влиянием ангиотензина II выносящие артериолы сужаются в большей степени, чем приносящие, что приводит к повышению гидравлического давления в капиллярах почечных клубочков и препятствует снижению СКФ при уменьшении перфузии почек.

Ренин-ангиотензиновая система и артериальная гипертония

Гипертоническая болезнь

{module директ4}

Артериальное давление зависит как от минутного объема сердца, так и от периферического сопротивления сосудов. Гипертоническая болезнь обусловлена повышением именно периферического сосудистого сопротивления, которое, в свою очередь, определяется сложным взаимодействием множества системно и местно продуцируемых гормонов и факторов роста, а также нейрогенными влияниями. Однако конкретный фактор (или факторы), лежащий в основе патогенеза гипертонической болезни, до сих пор не установлен. Известные данные об увеличении артериального давления при нарушении перфузии почек и повышении секреции ренина позволяют усматривать роль ренин-ангиотензиновой системы в этиологии гипертонической болезни.
Еще в начале 1970-х годов Лара (Laragh) с сотр. предложили оценивать относительную роль вазоконстрикции и увеличения внутрисосудистого объема в патогенезе гипертонической болезни по АРП. При повышенной АРП ведущим механизмом развития этой болезни считалась вазоконстрикция, а при низкой АРП - увеличение внутрисосудистого объема. Хотя такое представление теоретически оправдано, оно не всегда подтверждается результатами исследования гемодинамики. Кроме того, средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), помогают даже при гипертонической болезни с низкой АРП.
Как отмечалось выше, диета с низким содержание Na + увеличивает реакцию надпочечников на ангиотензин II, одновременно снижая чувствительность сосудов к этому пептиду. Нагрузка Na + оказывает противоположное действие. У здорового человека, потребляющего большое количество Na + , изменение реактивности надпочечников и сосудов способствует повышению почечного кровотока и снижению реабсорбции Na + в почках. И то, и другое облегчает выведение избыточного количества Na + из организма. Почти в 50% случаев гипертонической болезни с нормальной или повышенной АРП находят нарушение способности выводить натриевую нагрузку. Предполагается, что основной дефект связан либо с локальной продукцией ангиотензина II, либо с нарушением его рецепторов, вследствие чего колебания в потреблении Na + не меняют реактивности тканей-мишеней. Ингибиторы АПФ, снижая уровень ангиотензина И, восстанавливают реактивность надпочечников и сосудов в таких случаях.
Примерно у 25% больных АРП снижена. Артериальная гипертония с низкой АРП чаще обнаруживается у представителей черной расы и пожилых людей. Предполагается, что в этих случаях артериальное давление особенно чувствительно к соли, и его снижения легче всего добиться с помощью диуретиков и антагонистов кальция. Хотя раньше считали, что ингибиторы АПФ неэффективны при гипертонической болезни с низкой АРП, недавние исследования показывают, что величина АРП не может служить предиктором эффективности лекарственных средств этого класса. Не исключено, что эффективность ингибиторов АПФ в таких случаях связана с повышением уровня брадикинина или с торможением местной продукции ангиотензина II в почках, головном мозге и сосудах. Это подтверждается недавними исследованиями на трансгенных крысах (носителях мышиного гена ренина). У таких крыс наблюдалась тяжелая и часто летальная форма артериальной гипертонии, которую удавалось ослабить ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Хотя АРП, а также уровни ангиотензина II в плазме и ренина в крови почечной вены у этих животных были сниженными, содержание ренина в надпочечниках и уровень проренина в плазме оказались повышенными, причем адреналэктомия приводила к снижению артериального давления. Таким образом, АРП в системной крови не отражает состояния локальной ренин-ангиотензиновой системы и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии.
Недавние молекулярные исследования также подтверждают участие ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе гипертонической болезни. У сибсов обнаружено сцепление между аллелем гена ангиотензиногена и гипертонической болезнью. Выявлена корреляция между уровнем ангиотензиногена в плазме и артериальным давлением; при гипертонической болезни концентрация ангиотензиногена повышена. Больше того, если родители страдают гипертонической болезнью, то уровень ангиотензиногена повышен и у их детей с нормальным артериальным давлением.

Реноваскулярная гипертония

Реноваскулярная гипертония - наиболее распространенная причина ренинзависимого повышения артериального давления. По разным данным, она обнаруживается у 1-4% больных с артериальной гипертонией и является наиболее курабельной формой этого заболевания. Среди афроамериканцев патология почечной артерии и реноваскулярная гипертония встречаются реже, чем среди представителей белой расы. Атеросклероз или фиброзно-мышечная гиперплазия стенок почечных артерий приводят к снижению перфузии почек и усилению продукции ренина и ангиотензина II. Артериальное давление повышается, но высокий уровень ангиотензина II подавляет секрецию ренина контрлатеральной почкой. Поэтому общая АРП может оставаться нормальной или возрастать лишь в незначительной степени. Повышение артериального давления может быть связано и с другими анатомическими причинами: инфарктом почек, кистами, гидронефрозом и т. п.
Учитывая относительно невысокую частоту таких случаев, скрининг всех больных с повышенным артериальным давлением на реноваскулярную гипертонию нецелесообразен. Вначале следует убедиться в «неидиопатической» природе артериальной гипертонии у данного больного.

Реноваскулярную гипертонию следует подозревать в следующих случаях:

при тяжелой гипертонии (диастолическое артериальное давление > 120 мм рт. ст.) с прогрессирующей почечной недостаточностью или рефрактерностью к агрессивной медикаментозной терапии;
при быстром нарастании артериального давления или злокачественной гипертонии с ретинопатией III или IV стадии;
при умеренной или тяжелой гипертонии у больных с диффузным атеросклерозом или случайно выявленной асимметрией размеров почек;
при остром повышении уровня креатинина в плазме (вследствие неизвестных причин или на фоне лечения ингибиторами АПФ);
при остром повышении ранее стабильного артериального давления;
при прослушивании систоло-диастолического шума над брюшной аортой;
при развитии гипертонии у людей моложе 20 лет или старше 50 лет;
при умеренной или тяжелой гипертонии у людей с повторными эпизодами отека легких;
при гипокалиемии на фоне нормальной или повышенной АРП в отсутствие диуретической терапии;
при отсутствии артериальной гипертонии в семейном анамнезе.

Острое ухудшение функции почек на фоне лечения ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов указывает на двусторонний стеноз почечных артерий. В такой ситуации давление в клубочках обеих почек поддерживается ангиотензином II, сужающим выносящие артериолы, а устранение этого эффекта приводит к снижению внутриклубочкового давления и СКФ.
Стандартным методом диагностики поражения почечных сосудов является ангиография почек. Однако это исследование сопряжено с риском острого некроза канальцев, и поэтому применяют неинвазивные способы визуализации почечных сосудов и фармакологические пробы. К современным методам диагностики реноваскулярной патологии относятся: 1) стимуляционная проба с каптоприлом и определением АРП; 2) ренография с каптоприлом; 3) доплеровское исследование; 4) магнитно-резонансная ангиография (МРА); 5) спиральная КТ.
Само по себе повышение базального уровня ренина в плазме не доказывает наличия реноваскулярной гипертонии, так как он повышен лишь у 50-80% таких больных. В норме ингибитор АПФ каптоприл, блокируя действие ангиотензина II по механизму отрицательной обратной связи, вызывает реактивную гиперренинемию. У больных со стенозом почечной артерии эта реакция усилена, и уровень ренина, определяемый через 1 час после приема каптоприла, оказывается гораздо выше, чем при гипертонической болезни. Чувствительность и специфичность этой пробы составляют соответственно 93-100% и 80-95%. Она менее чувствительна у лиц черной расы, у молодых больных, у больных с почечной недостаточностью или получающих гипотензивную терапию.
Стеноз почечной артерии стимулирует ренин-ангиотензиновую систему ипсилатеральной почки, и ангиотензин II, сужая выносящие артериолы, способствует сохранению внутриклубочкового давления и СКФ. Ингибиторы АПФ (например, каптоприл) снижают продукцию ангиотензина II и, тем самым, понижают давление в клубочках и СКФ. Изотопное сканирование почек до и после приема каптоприла позволяет выявить одностороннюю ишемию почки. Если максимальное накопление изотопа в одной почке снижено или замедлено по сравнению с другой, то это указывает на поражение почечных сосудов. Чувствительность данной пробы у больных группы высокого риска по стенозу почечной артерии достигает 90%.
Недавно для диагностики стеноза почечных артерий начали использовать сочетание дуплексного УЗИ почек с измерением артериального почечного кровотока (доплеровским исследованием). Специфичность такого комплексного метода превышает 90%, но зависит от опыта исследователя. Скопление газов в кишечнике, ожирение, недавно перенесенные операции или присутствие добавочной почечной артерии затрудняют визуализацию стеноза. Данные о скорости кровотока, полученные при доплеровском исследовании, позволяют рассчитать сопротивление в почечной артерии и решить, кому из больных может помочь реваскуляризация.
В отличие от старых наблюдений, в которых чувствительность МРА оценивалась в 92-97%, современные исследования свидетельствуют лишь о 62% чувствительности и 84% специфичности этого метода. Чувствительность МРА особенно низка при стенозе почечной артерии, связанном с фиброзно-мышечной дисплазией. Самым чувствительным методом обнаружения стеноза почечной артерии является, по-видимому, спиральная КТ; чувствительность и специфичность этого метода в отдельных исследованиях достигала соответственно 98% и 94%.
В связи с отсутствием достаточно чувствительных неинвазивных методов, которые позволяли бы полностью исключить стеноз почечной артерии, клиницистам нередко приходится решать, когда и как исследовать состояние почечного кровотока у больных с артериальной гипертонией. Манн (Mann) и Пиккеринг (Pickering), исходя из индекса клинического подозрения, предложили практический алгоритм отбора больных для диагностики реноваскулярной гипертензии и ангиографии почек. У больных группы умеренного риска целесообразно начинать с доплеровского исследования с расчетом сопротивления почечных сосудов.
Больным с реноваскулярной гипертонией показана анатомическая коррекция почечных сосудов. Если при артериографии обнаруживается сужение одной или обеих почечных артерий больше чем на 75%, это указывает на возможность почечного генеза артериальной гипертонии. О гемодинамическом значении стеноза можно судить, определяя уровень ренина в крови почечной вены на стороне стеноза и сопоставляя его с уровнем ренина в крови, оттекающей от контрлатеральной почки. Значимым обычно считают отношение этих уровней больше 1,5, хотя и меньшее отношение не исключает диагноз. Прием ингибитора АПФ до катетеризации почечных вен может повысить чувствительность этой пробы. Хирургическое лечение нормализует артериальное давление более чем у 90% больных со стенозом почечной артерии и односторонним повышением секреции ренина. Однако ангиопластика или хирургическая операция эффективны и у многих больных с отношением уровней ренина в обеих почечных венах меньше 1,5. Поэтому определение такого отношения при значительном стенозе почечной артерии больше не считается необходимым. Этот показатель может быть полезным при двустороннем стенозе или стенозе сегментарных почечных артерий, так как позволяет установить, какая почка или ее сегмент является источником повышенной продукции ренина.
Предвидеть эффективность реваскуляризации почки помогает расчет индекса сопротивления почечной артерии [(1 - скорость кровотока в конце диастолы)/(максимальная скорость кровотока в систолу) х 100] по данным дуплексного доплеровского исследования. При индексе сопротивления больше 80 хирургическое вмешательство, как правило, оказывалось безуспешным. Примерно у 80% больных функция почки продолжала ухудшаться, а существенное снижение артериального давления наблюдалось только у одного больного. Напротив, при индексе сопротивления меньше 80 реваскуляризация почки приводила к снижению артериального давления больше чем у 90% больных. Высокий индекс сопротивления свидетельствует, вероятно, о поражении внутрипочечных сосудов и гломеру-лосклерозе. Поэтому восстановление проходимости главных почечных артерий в таких случаях не снижает артериального давления и не улучшает функции почек. Недавние исследования подтвердили отсутствие снижения артериального давления после реваскуляризации у больных с выраженным стенозом почечных артерий (> 70%) и сниженной функцией почек (СКФ < 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Анатомическую коррекцию почечных артерий производят либо путем чрескожной ангиопластики (со стентированием или без него), либо прямым хирургическим вмешательством. Вопрос об оптимальном методе лечения остается открытым, так как рандомизированных исследований, в которых сравнивались бы результаты ангиопластики (со стентированием или без него), хирургической операции и медикаментозной терапии, не проводилось. При фиброзно-мышечной дисплазии методом выбора является все же ангиопластика, которая, по разным данным, излечивает 50-85% больных. В 30-35% случаев ангиопластика улучшает состояние больных, и только менее чем в 15% случаев оказывается неэффективной. При атеросклеротическом стенозе почечных артерий выбор метода лечения гораздо более труден. Успех вмешательства зависит от места сужения артерий. В целом при поражении главных почечных артерий лучшие результаты дает ангиопластика, а при сужении их устьев требуется стентирование. Одна только ангиопластика при атеросклерозе почечных артерий устраняет артериальную гипертонию у 8-20% больных, приводит к снижению давления в 50-60% случаев и оказывается неэффективной в 20-30% случаев. Кроме того, в течение 2 лет после такой процедуры у 8-30% больных наблюдается рестеноз почечной артерии. Еще менее успешна ангиопластика при двустороннем поражении почечных артерий или хронической артериальной гипертонии. Для повышения эффективности ангиопластики используют стенты. По данным ряда неконтролируемых исследований, снижение артериального давления в таких случаях наблюдается у 65-88% больных, а рестеноз развивается лишь у 11-14% из них. При проведении реваскуляризации почек необходимо учитывать риски атероэмболии (связанной с ангиографией), ухудшения почечной функции и нефротоксичности (вследствие применения йодированных рентгено-контрастных веществ).
Другая важная проблема заключается в оценке возможности улучшения функции почек после вмешательства, особенно при двустороннем стенозе почечных артерий со снижением почечного кровотока и СКФ, но обсуждение этой проблемы выходит за рамки задач данной главы. Лечение больных с атеросклеротическим стенозом почечной артерии требует принятия общих мер борьбы с атеросклерозом - отказа от курения, достижения целевых значений артериального давления и устранения нарушений липидного обмена. Недавно показано, что статины не только замедляют, но и способствуют регрессу атеросклеростических повреждений.
Хирургическая коррекция стеноза почечной артерии обычно производится путем эндартерэктомии или шунтирования. Эти методы, как правило, эффективнее ангиопластики, но операция может сопровождаться и большей смертностью, особенно у пожилых больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В большинстве медицинских центров реваскуляризацию почек предпочитают производить методом чрескожной ангиопластики с установкой стентов, особенно при стенозах устьев почечных артерий. Хирургическую реваскуляризацию проводят лишь при неэффективности ангиопластики или при необходимости одновременной операции на аорте.
В случаях общего плохого состояния больного или сомнений в диагнозе используют медикаментозное лечение. Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали, что рева-скуляризация почек у больных с подозрением на реноваскулярную гипертонию, получающих консервативное медикаментозное лечение, не всегда дает желаемые результаты. Особенно эффективными являются ингибиторы АПФ и селективные антагонисты AT1-рецепторов, хотя, как уже упоминалось, при двустороннем стенозе почечных артерий они могут снижать сопротивление выносящих клубоч-ковых артериол и, тем самым, ухудшать функцию почек. Применяют также β-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Ренинсекретирующие опухоли

Ренинсекретирующие опухоли встречаются крайне редко. Обычно они представляют собой гемангиоперицитомы, содержащие элементы юкстагломерулярных клеток. Эти опухоли выявляются при КТ и характеризуются повышенным уровнем ренина в венозной крови пораженной почки. Описаны и другие ренинсекретирующие новообразования (например, опухоль Вильмса, опухоли легких), сопровождающиеся вторичным альдостеронизмом с артериальной гипертонией и гипокалиемией.

Ускоренная артериальная гипертония

Ускоренная артериальная гипертония характеризуется острым и значительным повышением диастолического давления. В ее основе лежит прогрессирующий артериосклероз. Концентрации ренина и альдостерона в плазме могут достигать очень высоких значений. Считается, что гиперренинемия и ускоренное развитие артериальной гипертонии обусловлены спазмами сосудов и обширным склерозом коркового вещества почек. Интенсивная гипотензивная терапия обычно устраняет спазмы сосудов и со временем приводит к снижению артериального давления.

Эстрогенная терапия

Заместительная эстрогенная терапия или прием пероральных контрацептивов могут увеличивать концентрацию альдостерона в сыворотке. Это обусловлено повышением продукции ангиотензиногена и, вероятно, ангиотензина II. Вторично возрастает и уровень альдостерона, но гипокалиемия при приеме эстрогенов развивается редко.

В организме.

Энциклопедичный YouTube

1 / 3

✪ Общий обзор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Клетки и гормоны

✪ Ренин - ангиотензин - альдостероновая система

✪ ЮГА и РААС (почки 5)

Субтитры

Артериальное давление контролируется очень и очень сложным механизмом. Поговорим о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. В этом видеоролике мы подробно рассмотрим клетки и гормоны, образующие эту самую систему. Сразу оговорим следующее. Эта система состоит из различных клеток, которые я рисую в виде вот таких домиков. А выделяемые ими различные гормоны я рисую в виде маленьких оранжевых человечков. Человечек - гормон, домик - клетка. Ключевую роль в этой системе играют юкстагломерулярные клетки. Юкстагломерулярные клетки. Вот они. Они расположены в почках, но не диффузно, а в сосудах. При ближайшем рассмотрении это очень сильно измененные гладкомышечные клетки. Это на самом деле гладкомышечные клетки. Я напишу это, чтобы вы не забыли. Разумеется, это в почках. Может, не очень похоже, но так я обозначил почку. Эти клетки выделяют гормон под названием ренин. Зачем? Ренин повышает артериальное давление. Если юкстагломерулярные клетки выявляют снижение давления, они начинают выделять ренин. Это первая причина выделения, низкое давление... низкое давление. А всего таких причин три. Я их напишу. Итак, вторая причина - симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Итак, вторая причина - симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Симпатическая нервная система бывает активна в стрессовые моменты, например, при попытке уйти от погони или, например, в драке. Или при кровотечении после автокатастрофы. В общем, это происходит при любых сильных стрессах. В ответ на такой стресс выделяется ренин. Вторая причина - симпатическая стимуляция. Аксоны симпатических нейронов подходят к юкстагломерулярным клеткам. Кроме того, отдельно от юкстагломерулярного комплекса, в почках есть плотное пятно. Плотное пятно. Оно также является одной из частей почки. Плотное пятно располагается в дистальном извитом канальце нефрона. Дистальный извитой каналец нефрона. Клетки плотного пятна чувствительны к уровню натрия. При низком артериальном давлении через клубочек проходит мало крови. Мало крови проходит через нефрон. Реабсорбируется много соли. Когда моча поступает в дистальный извитой каналец, клетки плотного пятна обнаруживают в ней недостаток соли. А так как причина в низком артериальном давлении, они стимулируют юкстагломерулярные клетки, чтобы те подняли давление. Сигнал передают простагландины, являющиеся медиаторами. Простагландины. В отличие от ренина, простагландины обладают местным действием. Простагландины используют многие клетки организма. Итак, третьей причиной выделения ренина является низкая концентрация соли в моче, определяемая в нефроне, а именно - в дистальном извитом канальце. Вот эти три главные причины. Все это происходит в почках. Всё это именно там. В регуляции давления участвуют и другие органы. Следующей в списке идет печень. Клетки печени, естественно, также выделяют свой гормон. Итак, клетки печени тоже выделяют свой гормон. И гормон этот называется ангиотензиноген. Ангиотензиноген сам по себе неактивен и бесполезен. Нарисуем лицо человека покрупнее, пусть он будет спящим. Итак, гормон циркулирует в кровотоке, но неактивен - это важно. Для его активации нужен другой гормон, взаимодействующий с ним. Нужен ренин. В результате ангиотензин превращается в ангиотензин I. Ренин - это фермент, отщепляющий большую часть молекулы ангиотензиногена. В результате получается активный ангиотензин I. Ангиотензин I. И вот человек просыпается. В кровеносных сосудах, само собой, тоже есть клетки, выстилающие их изнутри. Вот они. Это эндотелий, внутренняя выстилка кровеносного сосуда. Раньше считалось, что это происходит в легких. Но все больше данных о том, что в этом участвуют и другие сосуды также. Эндотелий в сосудах по всему телу преобразует этот гормон, ангиотензин I, с получением ангиотензина II. Ангиотензин II. Это тоже гормон. Я нарисую его полностью проснувшимся, нашего человечка потому, что ангиотензин II полностью активен. Это очень и очень активный гормон. Вот что он делает. У этого гормона несколько мишеней. Я нарисую их стрелками: 1, 2, 3, 4. Этот гормон, ангиотензин II действует на 4 типа клеток. Но в первую очередь он поднимает артериальное давление. Вот 4 типа клеток-мишеней, изображённые вот здесь. Первый из них - гладкая мускулатура сосудов. Гладкая мускулатура сосудов. По всему телу, не только в почках. Гормон заставляет эту мускулатуру сокращаться, повышая сопротивление. Сужение просвета сосудов увеличивает сопротивление кровотоку. Это первый эффект. Также ангиотензин действует на клетки почек, вот здесь, заставляя их реабсорбировать больше воды с увеличением объема. Увеличивается объем циркулирующей крови. При этом увеличивается систолический объем. Сопротивление растет, выброс увеличивается. Вот уже два эффекта ангиотензина II. Еще он действует на железы. Я нарисую гипофиз, он расположен в основании мозга. Это железа, поэтому она также выделяет различные гормоны. Вот еще один гормон, он находится здесь. Вот это всё гормоны. Это АДГ, антидиуретический гормон. В целом, АДГ повторяет эффекты ангиотензина II. Он повышает сосудистое сопротивление и усиливает реабсорбцию воды с увеличением объема крови. Последняя мишень - надпочечники. Вот надпочечник. Он так называется, потому что находится на почке сверху. Это железа, соответственно она выделяет гормоны. Вот один из гормонов. Альдостерон. Альдостерон. Альдостерон в чем-то похож на антидиуретический гормон. Он тоже его чем-то напоминает. Он заимствует органы-мишени у ангиотензина II. Альдостерон действует на почки, увеличивая объем крови. АДГ, как говорилось ранее, действует на почки и гладкие мышцы. Вернемся наверх, там есть кое-что важное и интересное. Как вы помните, все началось с почек. В них и плотное пятно, и юкстагломерулярный аппарат, и нервные окончания. Почки также один из главных органов-мишеней. С почек началось, почками и заканчивается. А что насчет гладкой мускулатуры? Гладкая мускулатура по всему телу также является мишенью. Я просто хотел подчеркнуть роль почек. Есть еще кое-что. Говоря о системе РААС, имеют в виду конкретные механизмы. Говорят, к примеру, вот об этом гормоне. Об ангиотензиногене и ангиотензине I. И также об ангиотензине II и его мишенях: гладкой мускулатуре, железах (гипофизе и надпочечниках) и о почках. Это все - одна система. Запомните, что в ней участвуют минимум 4 типа клеток-мишеней. А альдостерон обладает значительным влиянием на почки. Вот что я хотел показать: в процесс вовлечено много различных гормонов со своими мишенями. А почки играют главную роль в регуляции давления. Subtitles by the Amara.org community

Компоненты системы

Проренин

Компоненты ренин-ангиотензиновой системы

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препрорениновой из рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз . Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток . Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза , но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин , образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением , Ang 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме. Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl - клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки. Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина - определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена - печень . Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови , который происходит во время беременности , при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами , может вызвать гипертензию , хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина . Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) , который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками . Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путём отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов , например, в мозге и почках. Ang 3 , гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу , вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор . Причём этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды , получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом АПФ, названным АПФ2) конкретно на Ang2. В отличие от АПФ, АПФ2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определённые рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. АПФ2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями., сосудистая и сердечная

Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга , почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов . В почках, как предполагается, активация AT2 влиять на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остаётся неизученной.

Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.

Четвёртый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Влияние на прочие секреции

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника. Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объёма жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия - наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.

И превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз . Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток . Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза , но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин , образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением , ангиотензином 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме. Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl - клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки.

Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина - определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена - печень . Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови , который происходит во время беременности , при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами , может вызвать гипертензию , хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина . Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется в клетках эндотелия лёгочных капилляров ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) , который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками . Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы

Рецепторы ангиотензина II

Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину .

Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция , повышение давления крови, повышение сократимости сердца , сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибирование выделения ренина), симпатическую нервную систему , надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником во влиянии ангиотензина на клеточный рост , пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс . Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.
Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга , почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов . В почках, как предполагается, активация AT2 влияет на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остаётся неизученной.
Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.
Четвёртый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Влияние на прочие секреции

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является комплексом ферментов и гормонов, которые поддерживают гомеостаз. Регулирует равновесие соли и воды в организме и уровень артериального давления.

Механизм работы

Физиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы берет начало на границе коркового и где имеются юкстагломерулярные клетки, вырабатывающие пептидазу (фермент) - ренин.

Ренин является гормоном и начальным звеном РААС.

Ситуации, при которых ренин выделяется в кровь

Существует несколько состояний, при которых идет попадание гормона в кровеносное русло:

Уменьшение кровотока в ткани почек - при воспалительных процессах (гломерулонефрит др.), при диабетической нефропатии, опухолях почек.
Снижение (при кровотечении, многократной рвоте, поносах, ожогах).
Падение уровня артериального давления. В артериях почек имеются барорецепторы, которые реагируют на изменение системного давления.
Изменение концентрации ионов натрия. В организме человека имеются скопления клеток, которые отвечают на изменение ионного состава крови стимуляцией выработки ренина. Соль теряется при обильном потоотделении, а также при рвоте.
Стрессы, психоэмоциональные нагрузки. почки иннервируется симпатическими нервами, которые активируются при негативных психологических влияниях.

В крови ренин встречается с белком - ангиотензиногеном, который вырабатывается клетками печени и забирает у него фрагмент. Образуется ангиотензин I, который является источником воздействия для ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В итоге получается ангиотензин II, который служит вторым звеном и является мощным вазоконстриктором артериальной системы (суживает сосуды).

Эффекты ангиотензина II

Цель: повысить артериальное давление.

Способствует синтезу альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.
Воздействует на центр голода и жажды в головном мозге, вызывая "солевой" аппетит. Поведение человека становится мотивированным на поиск воды и соленой пищи.
Влияет на симпатические нервы, способствуя высвобождению норадреналина, который тоже является вазоконстриктором, но менее слабым по действию.
Воздействует на сосуды, вызывая их спазм.
Участвует в развитии хронической сердечной недостаточности: способствует пролиферации, фиброзу сосудов и миокарда.
Снижает
Тормозит выработку брадикинина.

Альдостерон - третий компонент, который действует на конечные канальцы почек и способствует выделению из организма ионов калия, магния и обратному всасыванию (реабсорбции) натрия, хлора, воды. Благодаря этому возрастает объем циркулирующей жидкости, поднимаются цифры артериального давления, и усиливается почечный кровоток. Рецепторы к альдостерону имеются не только в почках, но и в сердце, сосудах.

Когда организм достигает гомеостаза, начинают вырабатываться вазодилататоры (вещества, расширяющие сосуды) - брадикинин и каллидин. А компоненты РААС разрушаются в печени.

Схема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Как любая система, РААС может давать сбой. Патофизиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы проявляет при следующих состояниях:

Поражение коры надпочечников (инфекция, кровоизлияние и травма). Развивается состояние нехватки альдостерона, и организм начинает терять натрий, хлор и воду, что приводит к уменьшению объема циркулирующей жидкости и снижению артериального давления. Состояние компенсируют введением солевых растворов и стимуляторов рецепторов к альдостерону.
Опухоль коры надпочечников приводит к избытку альдостерона, который реализует свои эффекты и повышает давление. Также активизируются процессы деления клеток, возникает гипертрофия и фиброз миокарда, и развивается сердечная недостаточность.
Патология печени, когда нарушается разрушение альдостерона и происходит его накопление. Патология лечится блокаторами рецепторов к альдостерону.
Воспалительные заболевания почек.

Значение РААС для жизни и медицины

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее роль в организме:

принимает активное участие в поддержании нормального показателя артериального давления;
обеспечивает равновесие воды и солей в организме;
поддерживает кислотно-основной баланс крови.

Система может давать сбой. Воздействуя на ее компоненты, можно бороться с гипертонической болезнью. Механизм возникновения почечной гипертензии также тесно связан с РААС.

Высокоэффективные группы препаратов, которые синтезированы благодаря изучению РААС

"Прилы". АПФ. Ангиотензин I не переходит в ангиотензин II. Нет вазоконстрикции - нет повышения артериального давления. Препараты: Амприлан, Эналаприл, Каптоприл и др. Ингибиторы АПФ значительно улучшают качество жизни больных сахарным диабетом, обеспечивая профилактику почечной недостаточности. Препараты принимают в минимальной дозировке, которая не вызывает снижения давления, а лишь улучшает местный кровоток и клубочковую фильтрацию. Медикаменты незаменимы при почечной недостаточности, хронической болезни сердца и служат одним из средств лечения гипертонической болезни (если нет противопоказаний).
"Сартаны". Блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Сосуды не реагируют на него и не сокращаются. Препараты: Лозартан, Эпросартан и др.

Противоположной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе является кининовая. Поэтому блокирование РААС приводит к повышению в крови компонентов кининовой системы (брадикинин и др.), что благоприятно влияет на ткани сердца и стенки сосудов. Миокард не испытывает голодания, потому как брадикинин усиливает местный кровоток, стимулирует выработку естественных вазодилататоров в клетках мозгового вещества почек и микроцитах собирательных трубочек - простагландинов Е и И2. Они нейтрализуют прессорное действие ангиотензина II. Сосуды не спазмированы, что обеспечивает адекватное кровоснабжение органов и тканей организма, кровь не задерживается и снижается формирование атеросклеротических бляшек и тромбов. Кинины благоприятно воздействуют на почки, увеличивают диурез (суточное выделение мочи).