Химическое строение и свойства . Злокачественная анемия (болезнь Аддисон-Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и его пространственную конфигурацию с помощью метода рентгеноструктурного анализа.
Структура витамина В 12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в его молекуле иона металла – кобальта. Кобальт связан кооординационной связью с 4 атомами азота, входящими в состав порфириноподобной структуры (называемой корриновым ядром), и с атомом азота 5,6-диметилбензимидазола. Кобальтсодержащее ядро молекулы представляет собой плоскостную структуру, с перпендикулярно расположенным к ней нуклеотидом. Последний, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и фосфорную кислоту (циановая группа, связанная с кобальтом, присутствует только в очищенных препаратах витамина, в клетке она замещается водой или гидроксильной группой). Из-за присутствия в молекуле витамина кобальта и амидного азота это соединение получило название “кобаламин ”.
Метаболизм . Содержащийся в пище витамин В 12 в желудочном соке связывается с вырабатываемым обкладочными клетками слизистой желудка белком – гликопротеином, получившим название “внутренний фактор Касла”. Одна молекула этого белка избирательно связывает одну молекулу витамина; далее в подвздошной кишке этот комплекс взаимодействует со специфическими рецепторами мембран энтероцитов и всасывается путем эндоцитоза.
Затем витамин освобождается в кровь воротной вены. При пероральном назначении высоких доз цианкобаламина он может абсорбироваться в тонком кишечнике путем пассивной диффузии без участия внутреннего фактора, но это медленный процесс. При заболеваниях желудка, сопровождающихся нарушением синтеза внутреннего фактора, всасывания кобаламина не происходит.
Цианкобаламин, используемый в медицинской практике, в энтероцитах превращается в оксикобаламин, являющийся транспортной формой витамина. Транспорт оксикобаламина кровью осуществляется двумя специфическими белками: транскобаламином I (α-глобулин с молекулярной массой около120 000) и транскобаламином II (β-глобулин с молекулярной массой 35 000). Второй из этих белков в транспорте витамина играет главную роль, а транскобаламин I служит своеобразным циркулирующим депо витамина. В печени и почках оксикобаламин превращается в свои коферментные формы: метилкобаламин (метил-В 12) и дезоксиаденозинкобаламин (дезоксиаденозин-В 12). Коферменты с током крови разносятся по всем тканям организма.
Из организма витамин выводится с мочой.
Биохимические функции . К настоящему времени известно приблизительно 15 различных В 12 -регулируемых реакций, но только две из них протекают в клетках млекопитающих: 1) синтез метионина из гомоцистеина (явно не удовлетворяющий потребностям организма) и 2) изомеризация D -метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Рассмотрим эти реакции.
В первой реакции участвует метил-В 12 , являющийся коферментом метионинсинтазы (гомоцистеинметилтрансферазы). Фермент переносит метильную группу с N 5 -метил-ТГФК на гомоцистеин с образованием метионина:
ТГФК N 5 -метил-ТГФК
|
|
CH – NH 2 CH – NH 2
COOH М етионинсинтаза COOH
Гомоцистеин Метионин
При уменьшении содержания в диете витамина В 12 синтез метионина метионинсинтазой снижается, но поскольку при полноценном питании метионин поступает с пищей, метаболизм белков нарушается не сразу. Вместе с тем, падение активности метиоинсинтазы приводит к накоплению N 5 -метил-ТГФК (см. схему), который образуется при восстановлении N 5 ,N 10 -метилен-ТГФК, т.е. исчерпывается пул других коферментов ТГФК. Таким образом, даже при условии вполне достаточного общего уровня фолатов создается их функциональный дефицит – уменьшается содержание формил- и метилен-производных ТГФК, а они, точнее, приносимые ими одноуглеродные радикалы, необходимы для синтеза предшественников нуклеиновых кислот. Этот феномен получил название “секвестрация” пула ТГФК.
Описанная реакция служит примером тесной взаимосвязи межу двумя витаминами- фолиевой кислотой и кобаламином. Не удивительна поэтому и схожесть симптомов заболевания при дефиците какого-либо из них. При недостаточности витамина В 9 , а также при снижении активности метионинсинтазы – В 12 -зависимого фермента, функциональный пул ТГФК может быть легко исчерпан путем “секвестрации”, что влечет за собой избыточное накопление субстрата метионинсинтазной реакции – гомоцистеинаметионин. Таким образом, коферментная функция ТГФК в переносе метильной группы (ключевая реакция) зависит от доступности фолата, т.е. от адекватного его поступления в организм.
Отмечена прямая корреляция между показателями тромбоэмболических осложнений, смертностью от ишемической болезни сердца и уровнем гомоцистеинемии у этих больных. Увеличенный уровень гомоцистеина в крови постулируется в настоящее время как независимый фактор риска развития ИБС и ее тромбоэмболических осложнений. Роль гипергомоцистеинурии как пускового фактора атерогенеза связана с прооксидантным действием гомоцистеина, со способностью этой аминокислоты угнетать рост эндотелиальных клеток, оказывать митогенный эффект на гладкомышечные клетки, стимулировать адсорбцию белков в холестериновой бляшке и интенсифицировать биосинтез коллагена. Принципиально важными являются: индуцированное гомоцистеином гиперкоагуляционное состояние; снижение мощности систем антиоксидантной защиты тканей; активация биосинтеза NO-синтазы.
Во второй реакции принимает участие другая коферментная форма витамина – дезоксиаденозин-В 12 . Кофермент входит в состав метималонил-КоА-мутазы. Особенностями катализа этого фермента является образование свободнорадикальных промежуточных продуктов реакции и изменение валентности кобальта. Субстратом для его действия является метилмалонил-КоА, образующийся при карбоксилировании пропионил-КоА (реакция рассматривается ниже в параграфе “Биотин”).
│ метилмалонил-КоА-мутаза │
CH 2 – CH CH 2
Метилмалонил~ SKoA Сукцинил~ SkoA
Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропионил~SКoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейцина, метионина и серина.
Гиповитаминоз . Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более – при голодании. Но большее значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.
Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисон–Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемой при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.
Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В 12 . Однако, если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже указывалось, при недостаточности витамина В 12 нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку (“секвестируется”), создающую функциональный дефицит ее коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Описаны врожденные нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В 12 , основным симптомом при которых является анемия.
Гипервитаминоз . Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.
Оценка обеспеченности организма витамином В 12 . Для этой цели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парэнтерального введения меченного по кобальту витамина В 12.
Суточная потребность. Пищевые источники . Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина – печень, мясо (в нем кобаламина 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пищи не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается В 12 -дефицитная анемия. Суточная потребность – 3 мкг.
Противоанемические средства включают препараты железа, группу витамина В12, фолиевую кислоту, эритропоэтины.
Препараты железа – основа заместительной терапии дефицита железа при лечении анемического синдрома (бледность, утомляемость, одышка, тахикардия, головная боль).
Используют две группы этих препаратов – содержащие двухвалентное и трехвалентное железо.
В связи с тем, что большинство препаратов двухвалентного железа хорошо всасывается в кишечнике, обычно их назначают внутрь.
При этом всасывается не более 10–12% содержащегося в них железа. При дефиците железа показатель всасываемости возрастает в 3 раза. Повышению биодоступности железа способствует присутствие аскорбиновой и янтарной кислот, фруктозы, цистеина и др., а также использование в ряде препаратов специальных матриц, замедляющих высвобождение железа в кишечнике.
Всасывание железа может уменьшаться под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.), а также при одновременном применении ряда лекарств (тетрациклины, Алмагель®, Фосфалюгель, препараты кальция, Левомицетин, пеницилламин и др.). Они не влияют на всасывание трехвалентного железа.
Оптимальная суточная доза для препаратов железа должна соответствовать необходимой суточной дозе двухвалентного железа, составляющей для детей до 3 лет 5–8 мг/кг в сутки, старше 3 лет – 100–120 мг в сутки, взрослых – 200 мг в сутки. Применение меньших доз препаратов не дает адекватного клинического эффекта.
Двухвалентное железо очень часто входит в состав комплексных витаминных препаратов. Однако доза железа в этом случае незначительна, поэтому они не могут быть использованы для лечения железодефицитных состояний.
Железа сульфат входит в состав препарата Сорбифер дурулес (табл., покр. обол.): содержит 320 мг железа сульфата, что соответствует 100 мг Fe2+. Тардиферон (габл. ретард, покр. обол.) содержит 256,3 мг железа сульфата, что соответствует 80 мг Fe2+. Гемофер пролонгатум: драже содержит 325 мг железа сульфата, что соответствует 105 мг Fe2+. Фсрроградумет: табл., покр. обол., 105 мг (содержит 105 мг железа сульфата). Фенюльс: капе, (содержит 150 мг железа сульфата).
Железа сульфат в сочетании с аскорбиновой кислотой входит в состав препарата Ферроплекс; драже (содержит 50 мг железа сульфата, что соответствует 10 мг Fc2+). Препарат применяется у детей. Такой же состав у препарата Фенюльс 100.
Железа (III) гидроксид полимальтозат входит в состав препарата Фср- рум лек; табл., 100 мг (содержит 100 мг Fe3+); сироп д/приема внутрь (флак.), 50 мг/5 мл, 100 мл (5 мл содержат 50 мг Fe3+). Фенюльс комплекс содержит железа (III) гидроксид полимальтозат 50 мг/мл.
Показания для пероральных препаратов железа – железодефицитная анемия, профилактика недостаточности железа.
Противопоказания: гиперчувствительность, гемосидероз, гемолитическая анемия, талассемия, сидероахрестическая анемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит.
Побочные эффекты препаратов железа при приеме внутрь: анорексия, металлический вкус во рту, чувство переполнения желудка, давления в эпигастрии, тошнота, рвота, запор, коричневатое окрашивание зубов, темное окрашивание ката.
Препараты железа несовместимы с препаратами, содержащими 5Я-группу; приводят к снижению всасывания ципрофлоксацина, тетрациклинов (интервал между приемом железа сульфата и этих препаратов должен составлять не менее 2 ч). Соли и оксиды магния, алюминия и кальция нарушают всасывание препаратов железа.
Парентерально препараты железа назначают только по специальным показаниям: патология кишечника с нарушением всасывания (тяжелые энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника и др.); абсолютная непереносимость препаратов железа при приеме внутрь (тошнота, рвота), не позволяющая продолжать дальнейшее лечение; необходимость быстрого насыщения организма железом, когда больным с железодефицитной анемией планируют оперативные вмешательства; лечение эритропоэтином, когда резко, но на короткое время (2–3 ч после введения эритропоэтина) возрастает потребность в железе в связи с его активным потреблением эритроцитами.
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс содержит Венофер® (р-р для внутривенного введения (амп.), 100 мг/5 мл). Вводят препарат внутривенно очень медленно; режим дозирования определяют индивидуально, и он зависит от степени дефицита железа, средняя разовая доза составляет в первый день 50 мг, максимальная суточная доза для взрослых – 200 мг, для детей с массой тела до 5 кг – 25 мг в сутки, 5–10 кг – 50 мг в сутки. Железа гидроксид олигоизомальтозат (Монофер), железа гидроксид декстран (КосмоФер), железа карбоксимальтозат (Феринжект®).
Взрослым не следует парентерально вводить более 100 мг железа в сутки, у детей в зависимости от возраста высшая суточная доза составляет 25–50 мг. Парентеральные препараты железа требуют тщательного соблюдения правил их введения. Предварительно препарат растворяют в изотоническом растворе NaCl. Кратность применения препарата обычно составляет 1–3 раза в педелю.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать реакции:
- местные (флебиты, венозный спазм, потемнение кожи в месте инъекции, постинъекционные абсцессы);
- общие (артериальная гипотензия, загрудинные боли, парестезии, боли в мышцах, артралгии, лихорадка и др.).
Постепенно при продолжающемся лечении возможно развитие гемосидероза.
Контроль эффективности терапии является обязательным компонентом рационального применения железосодержащих препаратов.
В первые дни лечения проводится оценка субъективных ощущений, на 5–8-й день обязательно определение ретикулоцитарного криза (2–10-кратное увеличением числа ретикулоцитов по сравнению с исходным значением). Отсутствие ретикулоцитарного криза свидетельствует либо об ошибочном назначении препарата, либо о неадекватной дозе. На 3-й неделе – определение прироста НЬ и числа эритроцитов. Нормализация уровня НЬ, исчезновение гипохромии происходят обычно к концу первого месяца лечения (при адекватных дозах препаратов). Однако с целью насыщения депо железа рекомендуется применение половинной дозы железосодержащих препаратов (около 100 мг Fe2+ в сутки) на протяжении еще 4–8 нед.
Возможно образование осадка при неправильном хранении, необходимо проверять ампулы перед инъекцией. С осторожностью применять при хронических заболеваниях печени и почек; возможно применение во время беременности.
Фармацевтически несовместимы с другими лекарственными средствами.
Противопоказания: гиперчувствительность, гемосидероз, анемия, не связанная с дефицитом железа, коронарная недостаточность, АГ, острый гломерулонефрит, пиелонефрит, гепатит, печеночная и (или) почечная недостаточность.
Цианокобаламин (витамин В12) р-р д/ин., обладает высокой биологической активностью, необходим для нормального кроветворения и функции иммунной системы. Витамин В12 в тесном взаимодействии с витамином С и фолиевой кислотой участвует в белковом, жировом и углеводном обмене. Биохимические реакции, протекающие в организме с участием витамина В12 и фолиевой кислоты, представлены на рис. 5.2.
Рис. 5.2. Биохимические реакции, протекающих в организме с участием витамина В 12 и фолиевой кислоты
Цианокобаламин назначают при В12-дефицитной анемии. Противопоказания: гиперчувствительность, острая тромбоэмболия, эритремия, эритроцитоз. Побочные эффекты: психическое возбуждение, боли в области сердца, тахикардия, аллергические реакции; при применении в высоких дозах – гиперкоагуляция, нарушение пуринового обмена.
При стенокардии применять с осторожностью и в меньших дозах.
Несовместим (в одном шприце) с тиамина бромидом, рибофлавином.
Фолиевая кислота (Фолиевой кислоты табл., 0,001 г (Россия); табл., 1 мг). Показания: макроцитарная гиперхромная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты. Противопоказания: гиперчувствительность. Побочные эффекты: аллергические реакции. Предостережения: назначение фолатов при В12-дефицитной анемии может вызвать ретикулоцитарный криз, резко ухудшить состояние больного, но никогда не приводит к коррекции анемии и к устранению неврологических нарушений, поэтому лечение при неясной мегалобластной анемии и отсутствии достаточной информации начинают с назначения витамина В12.
При одновременном приеме фолиевой кислоты с противоэпилетическими средствами (Дифенин, Примидон, Фенобарбитал) возможно взаимное снижение клинической эффективности препаратов. С лечебной целью назначают взрослым 5 мг в сутки, детям – в меньших дозах в зависимости от возраста, продолжительность курса лечения 20–30 дней; для профилактики дефицита фолиевой кислоты в организме суточная доза составляет 20–50 мкг, в период беременности и лактации – 300 мкг.
Эпоэтин бета (Рекормон®) – рекомбинантный препарат, идентичный эритропоэтину человека. После внутривенного или подкожного введения увеличивает число эритроцитов, уровень гемоглобина, стимулирует эри- тропоэз. Показания: анемия хронических заболеваний (почечная у больных, находящихся на гемодиализе, у онкологических больных). Противопоказания: гиперчувствительность, детский возраст (до 2 лет), беременность, кормление грудью. Побочные эффекты: повышение ЛД, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, слабость, спутанность сознания, тонико-клонические судороги, тромбозы, прогрессирование атеросклероза сосудов). Необходимо еженедельно контролировать АД и проводить общий анализ крови, контролировать функцию печени, содержание калия и фосфатов в крови. Действие усиливают препараты железа, фолиевая кислота и цианокобаламин.
Комбинированные препараты. Сочетание препаратов железа с фолиевой кислотой: железа фумарат + фолиевая кислота (Ферретаб® комп., Гино- Тардифсрон®) или железа сульфат + серин + фолиевая кислота (Актифер- рин композитум) применяется для лечения железодефицитной анемии с сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты и в состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью организма в этих веществах, в том числе при беременности. Это относится и к сочетанию железа гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (Мальтофер фол).
Сочетание железа сульфат + фолиевая кислота + цианокобаламин (Ферро-Фольгамма®) применяется при сочетанных железо-фолиево-В,2 - дефицитных анемиях, вызванных хроническими кровопотерями (желудочное, кишечное кровотечение, кровотечение из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, менометроррагии), а также при хроническом алкоколизме, инфекциях, приеме противосудорожных препаратов и пероральных контрацептивных препаратов, при анемии во время беременности и кормлении грудью.
100 р бонус за первый заказ
Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line
Узнать цену
Чаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:
Недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка;
Плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков);
Избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения);
Повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры. Геминовые ферменты: - гемо- и миоглобин;
Цитохромы (Р-450);
Пероксидазы;
Каталазы.
Негеминовые ферменты: - сукцинатдегидрогеназа;
Ацетил-КоА-дегидрогеназа;
НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап: железо захватывается клетками слизистой.
Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо
окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.
В свою очередь препараты, назначаемые внутрь подразделяют на:
1. Органические препараты железа:
Лактат железа; - феррокаль;
Гемостимулин; - ферроплекс;
Конферон; - ферроцерон;
Сироп алоэ с железом; - феррамид.
2. Неорганические препараты железа:
Сульфат закисного железа;
Хлорид железа;
Карбонат железа.
Самым доступным и дешевым препаратом является препарат СУЛЬФАТА ЗАКИСНОГО ЖЕЛЕЗА (Ferrosi sulfas; таб. по 0, 2 (60 мг железа)) и порошки в желатиновых капсулах по 0, 5 (200 мг железа)). В данном препарате - высокая концентрация чистого железа.
Помимо этого препарата существует еще много других. ЛАКТАТ ЖЕЛЕЗА (Ferri lactas; в желатиновых капсулах по 0, 1- 0, 5 (1, 0 - 190 мг железа)).
СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ (во флаконах по 100 мл) содержит 20% раствор хлорида закисного железа, лимонную кислоту, сок алоэ. Используется по одной чайной ложке на прием в четверти стакана воды. Среди нежелательных эффектов при приеме этого препарата часты диспепсии.
ФЕРРОКАЛЬ (Ferrocallum; комбинированный официнальный препарат, содержащий в одной таблетке 0,2 закисного жлеза, 0,1 кальция фруктозодифосфата и церебролецитина). Препарат назначается три раза в день.
ФЕРРОПЛЕКС - драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Последняя резко повышает всасывание железа.
Препарат ФЕФОЛ представляет комбинацию железа с фолиевой кислотой.
Более современными считаются препараты пролонгированного действия (ТАРДИФЕРОН, ФЕРРО - ГРАДУМЕТ), изготовленные по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.
Препаратов много, можно использовать любой, но необходимо помнить, что терапевтический эффект развивается не сразу, а через 3-4 недели приема лекарства. Часто требуется проведение повторных курсов. Это означает, что побочные эффекты прежде всего связаны с раздражающим действием ионов железа на слизистую ЖКТ (понос, тошнота). У 10% больных развиваются запоры так как двухвалентное железо связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ. Отмечается окрашивание зубов. Возможны отравления, особенно у детей (капсулы сладкие, цветные).
Клиника отравления препаратами железа:
1) рвота, понос (каловые массы приобретают черный цвет);
2) падает АД, появляется тахикардия;
3) развивается ацидоз, шок, гипоксия, гастроэнтероколит.
Борьба с ацидозом - промывание желудка (3% раствором соды). Существует антидот, представляющий собой комплексон. Это ДЕФЕРОКСАМИН (десферал), который используется также при хроническим отравлении алюминием. Его назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно капельно по 60 мг/кг в сутки. Внутрь назначается 5-10 грамм. Если нет этого препарата, то можно назначить ТЕТАЦИН-КАЛЬЦИЙ в/в капельно.
Только в самых тяжелых случаях гипохромной анемии, при нарушении всасывания железа прибегают к препаратам для парентерального введения.
ФЕРКОВЕН (Fercovenum) вводится внутривенно, содержит двухвалентное железо и кобальт. При введении препарат вызывает боль по ходу вены, возможны тромбозы и тромбофлебиты, могут появиться боли за грудиной, гиперемия лица. препарат очень токсичен.
ФЕРРУМ-ЛЕК (Ferrum-lec; в амп. по 2 и 5 мл) - зарубежный препарат для внутримышечного и внутривенного введения с содержанием 100 мг трехвалентного железа в комплексе с мальтозой. В ампулах для внутривенного введения содержится 100 мг железа сахарата. Препарат для внутримышечных инъекций нельзя использовать для внутривенного введения. При назначении препарата в вену, введение препарата должно осуществляться медленно, предварительно содержимое ампулы необходимо развести в 10 мл изотонического раствора.
При лечении больных с гипехромными анемиями используют препараты витаминов:
Витамин В12 (цианокобаламина);
Витамин Вс (фолиевая кислота).
Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.
Тем самым витамин В12:
1) активизирует процессы кроветворения;
2) активизирует регенерацию тканей;
Кобамамид в свою очередь необходим для образования дезоксирибозы и способствует:
3) синтезу ДНК;
4) завершению синтеза эритроцитов;
5) поддержанию активности сульфгидрильных групп в
глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза;
6) улучшению синтеза миелина.
Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются незрелые эритроциты - мегалобласты.
Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып. в амп. по 1 мл 0, 003%, 0, 01%, 0, 02% и 0, 05% раствора) - средство заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре препарат имеет группы циана и кобальта.
Препарат показан:
При злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника;
При дифилоботриозе у детей;
При терминальном илеите;
При дивертикулезе, спру, целиакии;
При длительных кишечных инфекциях;
При лечении гипотрофий недоношенных детей;
При радикулитах (улучшает синтез миелина);
При гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах);
При невритах, параличах.
Применяется при гиперхромных анемиях и фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник - микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12, аскорбиновой кислотой и биотином.
Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и сли
зистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой - агранулоцитоз и алейкия.
Показания к применению:
Обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера;
При беременности и лактации;
При лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин;
При ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых тромбоцитопениях;
При назначении больным средств, которые угнетают кишечную флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды), а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени (противоэпилептические средства: дифенин, фенобарбитал);
Детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция);
При лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).
Источники
Из пищевых продуктов витамин содержат только животные продукты : печень, рыба, почки, мясо. Также он синтезируется кишечной микрофлорой , однако не доказана возможность всасывания витамина в нижних отделах ЖКТ.
Суточная потребность
Строение
Содержит 4 пиррольных кольца, ион кобальта (с валентностью от Co 3+ до Co 6+), группу CN – . В организме при синтезе коферментных форм цианидная группа CN – заменяется метильной или 5"-дезоксиаденозильной.
Метаболизм
Для всасывания в кишечнике необходим внутренний фактор Касла – гликопротеин, синтезируемый обкладочными клетками желудка. В крови витамин транспортируется в виде гидроксикобаламина специфическими транспортными белками (α- и β-глобулинами).
Биохимические функции
Витамин В 12 участвует в двух видах реакций – реакции изомеризации и метилирования .
1. Основой изомеризующего действия витамина В 12 является возможность способствовать переносу атома водорода на атом углерода в обмен на какую-либо группу.
Общая схема реакции изомеризации
Эта функция имеет значение в процессе окисления остатков жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, на последних реакциях утилизации углеродного скелета валина , лейцина , изолейцина , треонина , метионина , боковой цепи холестерола . В результате этих реакций образуется метилмалонил-SКоА, который при участии витамина В12 превращается в сукцинил-SКоА и в дальнейшем сгорает в цикле трикарбоновых кислот.
Пример реакции изомеризации с участием витамина В 12
Метилмалонил-SKoA образуется из пропионил-SКоА в реакции карбоксилирования при участии витамина Н (биотина) . Пропионил-SKoA, в свою очередь, образуется в реакциях окисления указанных выше аминокислот.
Накопление метилмалоната является абсолютным диагностическим признаком дефицита витамина В12.
Пример реакции метилирования с участием витамина В 12
Данная реакция обеспечивает удержание свободной фолиевой кислоты в клетке. При нехватке кобаламина метил-ТГФК не используется в данной реакции, легко проникает через плазматическую мембрану и выходит из клетки. Возникает внутриклеточная недостаточность фолиевой кислоты, хотя в крови ее может быть много.
Роль и место витамина В12 и фолиевой кислоты в метаболизме
Гиповитаминоз В12
Причина
Пищевая недостаточность – как правило, наблюдается у вегетарианцев . В то же время, если человек какое-то время жизни питался мясом, то запасы витамина в печени бывают настолько велики, что их хватает на несколько лет.
Однако чаще причиной гиповитаминоза В 12 является не отсутствие витамина в пище, а плохое всасывание при заболеваниях желудка (атрофический и гипоацидный гастрит) и отсутствии внутреннего фактора Кастла, и заболеваний кишечника .
Также иногда встречаются аутоиммунные нарушения , при которых образуются антитела против обкладочных клеток желудка и против внутреннего фактора Касла, что препятствует всасыванию витамина. При этом развивается анемия, называемая пернициозной .
Клиническая картина
1. Макроцитарная анемия, при которой количество эритроцитов снижено в 3-4 раза. Она возникает чаще у пожилых, но может быть и у детей. Непосредственной причиной анемии является потеря фолиевой кислоты клетками при недостаточности витамина В 12 и, как следствие, замедление деления клеток из-за снижения синтеза инозинмонофосфата и, соответственно пуриновых нуклеотидов, и уменьшения синтеза тимидилмонофосфата , а значит и ДНК.
Нехватка витамина В 12 без гематологических нарушений поразительно широко распространена, особенно среди пожилых.
2. Неврологические нарушения:
- замедление окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и накопление токсичного метилмалоната вызывает жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон. Это проявляется в онемении кистей, стоп, ухудшении памяти, нарушении походки, снижении кожной чувствительности, нарушении сухожильных рефлексов (ахиллов, коленный),
- недостаточный ресинтез метионина (из гомоцистеина) приводит к снижению объема реакций метилирования, в частности, уменьшается синтез нейромедиатора ацетилхолина .
Лекарственные формы
Цианокобаламин, кобамамид, оксикобаламин, метилкобаламин.
В медицине цианокобаламин используют для лечения различных хронических анемий и нормализации кроветворения, при полиневритах, рассеянном склерозе, радикулитах, для нормализации липидного обмена при жировой дистрофии печени.
Витамин проявляет анаболические свойства и используется в педиатрии для лечения новорожденных с недостаточной массой тела.
Частная терапевтическая фармакология 215
В03. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
В03А. ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
Физиологическая роль железа в организме человека
Основной функцией железа в организме является перенос кислорода и участие в окислительно-восстановительных процессах (с помощью десятков железосодержащих ферментов). Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов. Кроме эритроцитов, много железа находится в клетках мозга. Железо играет важную роль в процессах выделения энергии, в ферментативных реакциях, в обеспечении иммунных функций, в метаболизме холестерина.
В организм человека железо поступает алиментарным путем. Пищевые продукты животного происхождения содержат железо в легко усваиваемой форме. Некоторые растительные продукты также богаты железом, однако его усвоение организмом происходит труднее. Считается, что организм усваивает до 35 % «животного» железа. Больше всего его в говядине, говяжьей печени, рыбе (тунец), тыкве, устрицах, овсяной крупе, какао, горохе, листовой зелени, пивных дрожжах, инжире и изюме.
В организме взрослого человека содержится около 3–5 г железа; 2/3 его входит в состав гемоглобина. Оптимальная интенсивность поступления железа в организм человека составляет 10–20 мг/сут. Дефицит железа может развиться, если поступление в организм будет менее 1 мг/сут. Порог токсичности железа для человека составляет
200 мг/сут.
Классификации препаратов железа
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ В03 Антианемические средства В03А Препараты железа
В02АА Железа 2 + препараты для перорального назначения В03АА02 Железа фумарат В03АА03 Железа глюконат В03АА07 Железа сульфат
В03АВ Железа 3 + препараты для перорального назначения В03АВ05 Железа полиизомальтозат В03АВ09 Железа протеинсукцинилат
В03АС Железа 3 + препараты для парентерального назначения В03АС01 Декстриферон В03АС02 Железа оксида сахарин
В03АС06 Железа 3 + гидроксид декстран В03АД Препараты железа в комбинации с фолиевой кислотой
216 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Классификация по химической структуре
В клинической практике используют также классификацию препаратов железа по химической структуре:
– Соли железа (двухвалентного – чаще, и трехвалентного – очень редко):
сульфат (ферроплекс, феррокаль, ферроградумет, тардиферон, сорбифер);
глюконат (ферронал);
хлорид (гемофер);
фумарат (хеферол);
аскорбинат;
лактат.
– Комплексы трехвалентного железа с белками и сахарами (комплекс полимальтозы с гидроксидом железа – мальтофер, ферлатум, феррум лек).
– Комбинированные препараты:
с солями меди и марганца – тотема;
с фолиевой кислотой – гино-тардиферон, ферро-фольгамма;
с аскорбиновой кислотой – сорбифер-дурулес, ферроплекс.
Классификация по способу введения препаратов железа
– Препараты железа для приема внутрь.
– Препараты железа для парентерального введения (комплекс декстрана с гидроксидом железа (III).
Фармакокинетика
Обмен железа в организме человека включает следующие процессы:
1. Всасывание в кишечнике
Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки. В кишечнике человека из пищи всасывается примерно 1– 2 мг железа в сутки. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.
2. Транспорт к тканям (трансферрин)
Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком – плазматическим белком трансферрином, который является JЗ-глобулином, синтезирующимся в печени. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мг железа на 100 мл. Это так
Частная терапевтическая фармакология 217
называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ЖССС). В норме трансферрин насыщен железом на 20–45 %.
3. Утилизация тканями (миоглобин, гем, негемовые ферменты)
Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.
4. Депонирование (ферритин, гемосидерин)
В молекуле ферритина железо локализируется внутри протеиновой оболочки (апоферритина), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+ . Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Гемосидерин является деградированной формой ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако, по мере увеличения его количества увеличивается его часть в виде гемосидерина.
5. Экскреция и потери
Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, кожей, волосами, ногтями не зависят от пола и составляют 1–2 мг/сут.; у женщин с метроррагиями – 2– 3 мг/сут. Суточная потребность в железе для мужчин составляет 10 мг, для женщин – 20 мг, в период беременности, родов, лактации суточная потребность увеличивается до 30 мг.
Эффекты применения препаратов железа
Эффекты применения препаратов железа оцениваются по показателям гемограммы:
– ретикулоцитоз (максимальный в первую неделю) – показатель стимуляции железом эритроидного ростка красного костного мозга;
– увеличение количества эритроцитов;
– повышение уровня гемоглобина крови;
– увеличение цветного показателя крови.
Показания к применению
– Железодефицитная анемия (ЖДА):
снижение железа сыворотки крови меньше 14,3 мкмоль/л;
снижение гемоглобина менее 100 г/л;
эритроцитов менее 4,0×10 12 /л.
– Острые и хронические тяжелые инфекционные заболевания (большой расход железа на нейтрализацию токсинов, фиксацию железа в области воспаления, фагоцитоз железа).
218 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Особенности применения
Существует два показателя при выборе дозы (табл. 1) препарата: общее содержание соли железа и содержание свободного железа. Например, гемостимулин содержит 240 мг соли железа, а свободного железа – только 50 мг; ферроплекс – 50 мг соли, свободного железа – 10 мг. При назначении препаратов железа доза рассчитывается не по солевому составу, а по содержаниею свободного железа.
Минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальной суточной дозой является 150–200 мг. Оптимальная доза хорошо переносится, можно увеличить ее до 300–400 мг (максимальная пероральная доза). Дальнейшее увеличение дозы к положительному эффекту не приводит, поскольку всасывание не увеличивается. Терапевтический диапазон доз железа составляет 100– 400 мг. Выбор зависит от индивидуальной переносимости железа, тяжести анемии. Обычно суточная доза делится на 3–4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг) целесообразно делить их на 6–8 приемов, поскольку считается, что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Чтобы улучшить переносимость и улучшить всасывание препаратов железа, за час до приема препаратов железа рекомендуется принимать панкреатин, фестал и другие ферментные препараты. Если при приеме железа до еды появляются диспепсические расстройства, его можно назначать через 2 часа после еды.
Лечение железодефицитных анемий всегда начинают с приема железа. Только при особых показаниях переводят на парентеральный прием. Результаты лечения оценивают по изменению содержания ретикулоцитов. Считается, что ретикулоцитарный криз появляется на 3–7 сутки от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом возрастать до 10–20 ‰. Максимальная ретикулоцитарная реакция наступает на 7–10 сутки от начала лечения. При правильном лечении прирост гемоглобина начинается с 5 суток. Отсутствие прироста в течение этого периода не свидетельствует о плохом усвоении. Нормальным считается прирост гемоглобина 1 % в сутки, или на 0,15 г/сут. Восстановление нормального уровня гемоглобина при правильном лечении должно состояться до 3–6 недель от его начала, а полная нормализация происходит через 2–3 месяца. Восстановление запаса железа наступает на 4–6 месяц от начала лечения, а курс лечения железодефицитной анемии должен составлять не менее 4–6 месяцев.
Если в течение месяца гемоглобин не имеет тенденции к восстановлению, надо проанализировать всю тактику лечения и сделать выводы.
После проведения курса лечения препаратами железа рекомендуют для закрепления эффекта повторять курсы 2–3 раза через полгода. В целом, процесс лечения анемии составляет около 2 лет.
Частная терапевтическая фармакология | ||||||
Таблица 1 |
||||||
Препараты железа для энтерального использования | ||||||
Комплексные препараты | ||||||
препараты | Название | |||||
Ферроплекс | ||||||
градумет | ||||||
Витамин С | ||||||
Сорбифер | ||||||
пролонгатум | ||||||
Актиферин | ||||||
(капсулы, капли, | ||||||
Ферумаксин | ||||||
Тардиферон | Витамин С | |||||
Мукопротеаза | ||||||
Витамин С | ||||||
Гинотардиферон | Мукопротеаза | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
Витамин С | ||||||
Никотинамид | ||||||
Витамини группы В | ||||||
FeSO4 | ||||||
Пантотеновая | ||||||
Витамин С | ||||||
Никотинамид | ||||||
Витамини группы В | ||||||
Фолиевая кислота | ||||||
Карбонат | Глобиген | В12 , токоферол | ||||
(капсулы) | Натрия селенит | |||||
Цинка сульфат | ||||||
Гемоферон | Фолиевая кислота | |||||
В12 | ||||||
амонийного | ||||||
Ранферон-12 | Фолиевая кислота | |||||
(эликсир) | В12 , спирт этиловый | |||||
Ранферон-12 | Витамин С, В12 | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
(капсулы) | ||||||
Сульфат цинка | ||||||
Гемсинерал ТД | В12 | |||||
Фолиевая кислота | ||||||
Глобирон Н | Фолиевая кислота | |||||
В12 , +В6 | ||||||
(капсулы) | ||||||
Докузат натрия | ||||||
Глюконат | Тотема (ампулы, | Меди глюконат | ||||
Марганца глюконат | ||||||
Гидрооксид | Глобирон | |||||
Глобиген | Фолиевая кислота | |||||
Мальтофер-фол | ||||||
полималь- | Мальтофер – Повышенное содержание железа в организме (гемолитическая анемия, гемохроматоз). – Нарушение усвоения железа – псевдожелезодефицит (апластическая анемия вследствие отравления свинцом, гипотиреоз, врожденная аномалия конституции и др.). – Анемии, вызванные дефицитом витамина В 12 (анемия Адиссона-Бирмера). – Гемобластозы. Относительные противопоказания: – Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, энтерит). – Хронические заболевания печени и почек. – Хронические воспалительные заболевания. Возможное побочное действие и симптомы передозировки Аллергические реакции. Осложнения, вызванные приемом препаратов железа, зачастую связаны с передозировкой и делятся на: – Острые: Связанные с энтеральным приемом: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, запоры); коллаптоидное состояние (изменение проницаемости тканей при введении больших доз железа); коматозные состояния и смерть (особенно у детей); некроз слизистой оболочки кишечника при однократном назначении больших доз железа перорально; поражения печени. Связанные с парентеральным приемом: аллергические реакции: чаще лихорадка, флебиты, лимфаденит, возможны генерализованные реакции, вплоть до анафилактического шока; отмечаются, главным образом, при использовании декстран железа; сахарат железа не вызывает анафилактические реакции (DIAR – декстраниндуцированные анафилактические реакции), поскольку не содержит декстран; боли за грудиной (массивное поступление железа в органы кроветворения). Частная терапевтическая фармакология 221 покраснение шеи и лица; депигментация кожи при длительном применении; AВ-блокады. – Хронические: возникают при длительном чрезмерном введении железа – гемохроматоз (отложение железа в органах и тканях, прежде всего в печени и поджелудочной железе (фиброз, диабет)). При первых признаках острого или хронического отравления препаратами железа, необходимо прекратить введение препарата, а также назначить средства, которые выводят железо – катацин кальция, дисферал, дефероксамин. Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, етилендиаминтетрауксусная кислота (применяется как консервант). Такой же эффект при приеме вызывают препараты: магния, кальция, гидрооксида алюминия (антацид – снижает секрецию желудочного сока, который необходим для всасывания железа), а также антибиотики некоторых групп: тетрациклин, левомицетин и D-пени- циламин (образуют комплексные соединения, уменьшающие всасывание и антибиотиков и железа). Аскорбиновая, лимонная, янтарная, яблочная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид усиливают всасывание железа. | |||||
