Гестагенные препараты содержащие малые дозы гестагенов. Гестагены. Не вредно ли принимать противозачаточные таблетки

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский
Российский государственный медицинский университет, Москва

Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto - носить, быть беременной + греч. genes - порождающий, производящий) относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку, яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности .

Функции прогестерона

Прогестерон - естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий). Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.

Прогестерон выполняет в организме следующие функции:

способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
инициирует отторжение эндометрия или переход в "предбеременное" состояние;
противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол;
расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
уменьшает сократимость маточных труб;
увеличивает вязкость цервикальной слизи;
стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в малых дозах и угнетает в больших;
способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.

При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации в послеродовом периоде.

В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

Номенклатура и классификация гестагенов

В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение . Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.

Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:

Производные прегнана

(A) Прогестерон и его производные (1) Медрогестон (В) Ретропрогестины (2) Дидрогестерон (С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат (5) Ингестрола ацетат (6) Хлормадинона ацетат (7) Ципротерона ацетат (D) Производные норпрогестерона (8) Демегестон (9) Промегестон (10) Тримегестон (Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона (11) Гестенорона капроат (12) Номегестрола ацетат

Производные андростана и эстрана

(F) Производные тестостерон (13) Этистерон (G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат (16) Линестренол (17) Этинодиола диацетат (18) Норэтинодрел (19) Тиболон (20) Квингестранола ацетат (21) Левоноргестрел (22) Гестоден (23) Дезогестрел (24) Норгестимат (25) Диеногест (26) Норгестринон (27) Гестринон

В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания, а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов: (H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Новые оригинальные отечественные гестагены - мецигестон и бутагест - следует отнести, исходя из их химического строения, к производным циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.

Молекулярные механизмы действия гестагенов

В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся:

эндометрий;
печень;
молочные железы;
кости;
головной мозг;
иммунная система;
сердечно-сосудистая система;
обмен липидов;
обмен углеводов
обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиза
обмен воды и электролитов

На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам .

Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами . Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.

Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов . У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов . Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.

Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз, гипоталамус - преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах .

Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.

В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены, альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы . В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин, который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).

Таблица 1. Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)
Гестагены	Гестагенные рецепторы	Адрогенные рецепторы	Эстрогенные рецепторы	Глюко- кортикоидные рецепторы	Минерало- кортикоидные рецепторы
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинона ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерона ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерона 17-ацетат	115	5	0	29	160
Норэтистерона ацетат	29	5	1	0	0
Гестоден	90	85	0	27	290
Левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0
Примечание: за 100% было принято связывание промегестона R5020 с гестагенными, метриболона R1881 с андрогенными, 17β-эстрадиола с эстрогенными, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами.

Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов
Гестагены	Эффекты
Гестагены	гестагенный	эстрогенный	антиэстро- генный	андрогенный	антиандрогенный
Прогестерон	+	-	+	+	+/-
Хлормадинона ацетат	+	-	+	-	+
Ципротерона ацетат	+	-	+	-	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-
Медроксипрогестерона ацетат	+	-	+	(+)	+
Норэтистерона ацетат	+	+	+	+	-
Левоноргестрел	+	+	+	+	-
Дезогестрел	+	-	+	+	-
Гестоден	+	-	+	+	-
Норгестимат	+	-	+	+	-
Диеногест	+	-	-	-	+

Таблица 3. Изменение показаний для применения прогестинов
Год	Показание
1934	Применение у женщин после овариоэктомии
1937	Лечение олиго- и гипоменореи
1938	Лечение ановуляции
1953	Лечение меноррагии
1956	Контрацепция у женщин
1960	Лечение эндометриоза
1970-е	Применение при онкологических заболеваниях
1980-е	ГЗТ в постменопаузе
1990-е	Мужская контрацепция (экспериментальные работы)

В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 1.

Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.

Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания с этой точки зрения заслуживает диеногест - единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами.

Показания к использованию гестагенов

После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.

Компенсация недостаточности желтого тела [показать] .
Первичное показание к использованию гестагенов - восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).
Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест - наилучший способ выяснения ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора - ципротерона ацетат). В случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.
Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение 20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.
Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.
Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют так называемые "гибридные" прогестины - норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана - дроспиренон. Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов является отсутствие 17альфа-этинильной группы . Первым таким соединением стал диеногест (17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) .

Защита эндометрия [показать] .

Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и приемлемость (переносимость) препарата .

В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня . Если эстроген принимается в течение 28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат (1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.

Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.

В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке, отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) . Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.

Таблица 4. Дозы гестагенов, обеспечивающие трансформацию эндометрия, ингибирование овуляции и сдвиг менструации
Гестаген	ТД, мг	ДИО, мг/дн	ДСМ, мг
Прогестерон (микронизированный)	2000	>10	300-400
Норэтистерон	120	0,4	15
Норэтинодрел	50	0,5	7
Левоноргестрел	4	0,05	0,25
Хлормадинона ацетат	20	1,7	4
Медроксипрогестерона ацетат	50	20	15-20
Дидрогестерон	150		15
Ципротерона ацетат	20	1	4
Дезогестрел	2	0,06	0,15
Гестоден	2-3	0,03	0,075
Норгестимат	8	0,2	0,5
Диеногест	6	1	2

Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.

Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому воздействию - подавлению предовуляторного овариального пика 17β-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными .

По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл), определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден , дезогестрел и норгестимат , ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат , диеногест . Таким образом, для диеногеста характерно преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.

Лечение эндометриоза [показать] .

Эндометриоз - патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным ростом ткани, по своим свойствам сходной с тканью эндометрия.

Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов . Для этой цели обычно используют гестагены без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.

Таблица 5. Сравнение терапевтических доз гестагенов, используемых для лечения эндометриоза, с дозами, применяемыми в КОК и препаратах для ГЗТ
Прогестины	Эндометриоз, мг/сут	КОК или ЗГТ, мг/сут
Норэтистерона ацетат	10-20	0,5-1,0
Линестренол	5-7,5	0,75-2,5
Дидрогестерон	10-60	10,0-20,0
Медроксипрогестерона ацетат	10-50	2,5-5,0
Диеногест	2	2

Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета . Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным . Полученные клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.

Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату, дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату (табл. 5).

В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего 2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного опросника, он значительно улучшал общее самочувствие .

Контрацепция [показать] .

Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов .

Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.

Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40% женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.

Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный эффект гестагенов в период лактации.

В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность, особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена - медроксипрогесторона ацетата.

Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные, удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.

Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты - контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.

Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня . В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или 20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.

Таблица 6. Относительное сродство (в %) гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона к цитозольным рецепторам стероидных гормонов
Прогестины	Типы рецепторов
Прогестины	Прогестеро- новые	Адрогенные	Глюко- кортикоидные	Минерало- кортикоидные	Эстрогенные
Гестоден	125	33	56	11	0
3-кето-дезогестрел	125	16	40	0,5	0
Прогестерон	100	2	11	100	0

Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях . Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции), является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита 3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона представлены в таблице 6.

Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина . Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы - поэтому U. Fuhrmann и соавт. провели дополнительное исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы, то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в почках . Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген.

Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола (35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) - уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат 2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие .

Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген - диеногест, характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена - белковый, липидный и углеводный.

Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.

Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы, он может применяться в течение всего репродуктивного периода.

Заключение

Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия; процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности . Прогресс в исследовании механизмов действия прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с индивидуальными особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ, контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.

Литература [показать] .

Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // Русский медицинский журнал.-1998.-№ 5.-С. 312-6.
Cергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. - М. - 1999. - 640 с.
Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. // Гинекология. 2000. - № 6. - С. 180-3.
Archer DF, Gast VJ. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mu g gestodene and 20 mu g ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:7-12.
Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Plasma concentrations of 3-keto-desogesrel after oral administration of desogestrel and intravenous administration of 3-keto-desogestrel. Contraception 1987;35:619-26.
Bernstein R., Van de Weijer PH. Progestpgens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996;3:266-71.
Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. A comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing either 75 mu g gestodene or 150 mu g desogestrel combined with 20 mu g ethinylestradiol: effect on hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism Gynecol Endocrinol 1998;12:21-30.
Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. In: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter BERLIN 2 Auflage 1995:141-7.
Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology 1979;105:1281-90.
Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2000;14:90-8.
Conneely OM, Lydon JP Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and B isoforms. Steroids 2000;65:571-7.
Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33-9.
Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995;52:229-35.
Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter cllinical study. Contraception 1999;60:269-74.
Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol Scand 1990;69:61-5.
Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception 1995;51:45-52.
Gast MJ, Grabb G. A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:31-7.
Graham JD, Clarcke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine reviews 1997;18:502-16.
Graser T, Oettel M. Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs of Today 1996;32 (Н):43-55.
Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: A new oral preparation for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):17-27.
Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy. Drugs of Today 1999;35(C):1215-126.
Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001;37(G):1-8.
Gompel A, Somai S, Chaouat M., et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. Steroids 2000;65: 593-8.
Guengerich FP. mechanism based inactivation of human liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestodene. Chem Res Toxicol 1990;3:363-71.
Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. Contraception 1994;50:301-18.
Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Studies on non-protein bound of dienogest in plasma of different species. Naunyn-schmiedeber"s Arch Pharmacol 1993;347:R44.
Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Safety profile of a fixed formulation containing 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (Lafamme) for continuos combined hormone replacement treatment in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):29-37.
Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y, et al. Effects of dienogest (a synthetic steroid) on coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in female monkeys. Toxicol Letters 1998;98:105-13.
Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins. Cancer 1997;79:169-176.
Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid on experimental endometriosis in rats. Europ J Endocrinol 1998;138:216-26.
Kauppila A. Reapraisal of progestins in endometriosis therapy. Eur J Endocrinol 1998;138:134-6.
Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.
Kuhnz W, Gieschen H. Predicting the oral bioavailibility of 19-nortestosterone progestins in vivo from their metabolic stability in human liver microsomal preparations in vitro. Drug Metab Dispos 1998;26:1120-7.
Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000;24:251-60.
Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:163-70.
Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):41-52.
Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Effect of estradiol on calcium influx in human umbilical cord endothelial cells. Med Sci Res 1994;22:19.
Oettel M, Holtz C. Hybrid progestins - the example of dienogest. In Progestins and Antiprogestins in clinical practice. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: New York, 2000, 163-178.
Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W,et al.A norprogestin without 17alpha-ethinyl group.iiDienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs of Today 1995;31:499-516.
Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):3-12.
Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women. Contraception 2000;61:259-63.
Pasqualini JR. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;59:357-63.
Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Induction of estrogen receptor-a and -b activities by synthetic progestins. Gynecol Endocrinol 2000;14:118-126.
Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Amer J Obstet Gynecol 1999;181:1263-9.
Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding. Contraception 1996;53:85-90.
Schindler AE. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinol 1999;13(6):35-40.
Short M, Endrikat J in: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestodene choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium held at the 15th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France, September 1995.
Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Progesterone resistance in women who have had breast cancer. Brit J Obstetr Gynecol 1998;105:345-51.
Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000;65:651-8.
Sitruk-Ware R. Progestagens in hormonal replacement therapy new molecules, risks and benefits. Menopause 2002;6-15.
Sutter-Dub M. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types. Steroids 2002;67:77-93.
Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception 1999;59:11S-16S.
53.Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. A comparative clinical investigation of endocrine parameters with two low-dose oral contraceptives containing either 75 mcg gestodene or 150 mcg desogestrel combined with 20 mcg ethinylestradiol. Ginecol.Endocrinol 1998;2(4):13-19.
Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestins for symptomatic endometriosis. A critical analysis of the evidence. Fertil Steril 1997;68:393-401.
De Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology. Steroids 2000;65:671-9.

Источник : Фарматека, №8(71), 2003

За долгие девять месяцев ожидания рождения ребенка беременную женщину подстерегает множество переживаний. Но самое большое опасение – это страх преждевременного прерывания беременности. В настоящее время частота невынашивания беременности колеблется от 10 до 25%. Одной из основных причин прерывания беременности в первом триместре являются гормональные нарушения в организме матери. Как правило, это связано с недостаточным уровнем прогестерона главного гормона, поддерживающего беременность. О препаратах-заместителях прогестерона – гестагенах – мы и поговорим.

Прогестерон

В результате гормональных процессов в яичниках женщины каждый цикл происходит созревание одного фолликула (очень редко – два, и еще реже – больше двух). Первая половина цикла - от 1-го дня менструации до овуляции - называется фолликулярной (или эстрогенной). Ее продолжительность может быть самой различной.

Вторая фаза цикла – от овуляции до последнего дня перед менструацией называется фазой желтого тела , лютеиновой фазой или фазой прогестерона, она обычно продолжается от 12 до 16 дней. В середине менструального цикла в месте, которое покинула яйцеклетка после овуляции, формируется специальное образование – желтое тело. Выглядит желтое тело как маленький мешочек с жидкостью на стенке яичника. В нем происходит быстрое развитие кровеносных сосудов для продуцирования различных гормонов, необходимых для поддержки беременности на ранних стадиях, в первую очередь прогестерона. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует вскоре после начала менструации. При наступлении беременности желтое тело продолжает свое существование до 16-ой недели беременности, когда его функции берет на себя плацента.

Прогестерон, вырабатываемый желтым телом, оказывает разнообразное действие на органы и ткани организма, основным направлением которого является ежемесячная подготовка к беременности:
1. Обеспечивает переход внутреннего слоя матки – эндометрия – в состояние, при котором он сможет «принять» и обеспечить развитие оплодотворенной яйцеклетки при наступлении беременности.
2. Способствует развитию мышечного слоя матки, обеспечивающего рост и полноценное функционирование её, как плодовместилища, поддерживает мускулатуру матки в покое.
3. Под влиянием прогестерона слизь в шейке матки становится густой, образуя так называемую слизистую пробку, отгораживающую содержимое матки от внешнего мира.
4. Стимулирует рост молочных желез, готовит их к секреции.
5. Изменяет обмен веществ: увеличивается концентрация жирных кислот и глюкозы в крови, снижается синтез белка, что существенным образом увеличивает запас веществ, которые плод использует для своего формирования.
6. Помимо гормонального действия, блокирует иммунный ответ организма матери на плод, как на чужеродный объект.

Невынашивание беременности, связанное с недостатком прогестерона

Снижение секреции прогестерона желтым телом (вне беременности) приводит к недостаточности второй фазы менструального цикла и к образованию неполноценного желтого тела и эндометрия. Эти изменения создают неблагоприятные условия для развития и питания зародыша, что обуславливает прерывание беременности в первом или втором триместре, а также развитие плацентарной недостаточности, если беременность сохраняется.

Причинами недостаточности желтого тела являются воспалительные заболевания органов малого таза, нарушения функции яичников, гипофиза, щитовидной железы, прием оральных контрацептивов, наступление беременности на фоне стимуляции овуляции или при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), тяжелые физические нагрузки и малокалорийная диета.

Впервые гестагены для лечения угрозы прерывания беременности были использованы в 60-х -70-х годах прошлого века. Необходимость их в поддержании беременности была показана в экспериментах, в которых индуцировалось прерывание беременности введением антител к прогестерону. Выкидыш предотвращался введением прогестерона. Однако, использование этих препаратов давало множество побочных эффектов, в том числе увеличивалось число врожденных пороков развития. И лишь спустя много лет научных поисков были разработаны действительно безопасные препараты.

Показания к применению гестагенов

Гестагены используются для лечения состояний, характеризующихся дефицитом прогестерона , таких как:
- бесплодие, обусловленное гормональными нарушениями;
- угрожающий или привычный аборт, связанные с установленным дефицитом прогестерона;
- предменструальный синдром;
- нерегулярные менструации;
- фиброзно-кистозная мастопатия;
- заместительная гормонотерапия менопаузы (в сочетании с эстрогенными препаратами);
- поддержание второй фазы менструального цикла во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
- эндометриоз и миома матки;

Препараты и дозировка гестагенов

Существует множество гестагенов, использующихся в клинической практике: прогестерон, оксипрогестерона-капронат, дидрогестерон, прегнин, норколут, аллилэстренол. При беременности чаще всего применяются два препарата: дюфастон (дидрогестерон) и утрожестан (натуральный микронизированный прогестерон).

Все гестагены""являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические заменители.

П р о г е с т е р о и (Progesteronum) влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas). Его действие развивается медленно и продолжается до 7-14 дней.

Гестагены применяют при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используют в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов - антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Один из таких препаратов - стероидное производное м и ф е п р и -стон (Mifepristone). Он активно связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). В медицинской практике используют в основном способность мифепристона вызывать аборт.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для приема внутрь и имплантации

Эта группа препаратов применяется не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся детей и т. д.

Высокую активность и относительно малую выраженность побочных эффектов имеют:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о г и н о н - Microgynon, риге-в и д о н - Rigevidon и др.), а также двух- и трехфазные препараты,

"" От лат. gesto - нести (имеется в виду сохранение беременности).

в которых содержание эстрогенов и гестагенов различно. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдаются в течение обычного менструального цикла. Это позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин (Anteovin), а к трехфазным - т р и к в и -л ар (Triquilar), т р из и с т о н (Trisiston) и др.

Эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеини-зирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается.

Противозачаточные средства второй группы содержат только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин (Conti-nuin), микролют (Microlut) и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов. Показано также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Контрацептивная эффективность препаратов этой группы несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гес-тагенных препаратов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов 17 , которые применяют в первые 24-48 ч после

17 Их надо использовать точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы) , например постинор (Postinor).

Проводятся поиски контрацептивных средств для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (г о с -с и п о л). Однако частота побочных эффектов при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.

19.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены) 18 и антиандрогенные средства

В мужских половых железах интерстициальные клетки Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывают гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигид-ротестостерон, который и обладает наибольшим сродством к внутриклеточным андрогенным рецепторам.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое 19 действие). Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лю-теинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) и тестэнат (Testoenatum), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.

Синтетический андроген мети л тестостерон (Methylte-stosteronum) по биологическому действию аналогичен тестостерону, по в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.

Препараты с андрогенной активностью применяют при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии), а также у женщин (до 60 лет) при раке молочной желе-

18 От греч. andro.% - мужчина, genos -род. ......

""■" От греч. anabole -подъем. ...

Фармакология с общей рецептурой

Зы и яичников, при дисменорее, при климактерических расстройствах.

В качестве антагонистов андрогепов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:

1. Блокаторы андрогенныхрецепторов (цинротерона ацетат, флута-мид).

2. Ингибиторы фермента 5а-редуктазы (финастерид).

Цинротерона ацетат (Cyproterone acetate) является производным прогестерона. Блокируя периферические андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостеро-ну), подавляет сперматогенез. После прекращения введения препарата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию.

Цинротерона ацетат применяют при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, при гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Об антиандрогешюм препарате нестероидной структуры ф л у -т а м и д е (Flutamide) см. в гл. 31.

Одним из ингибиторов фермента 5а-редуктазы является финастерид (Finasteride). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон. Имеются данные о том, что при гиперплазии предстательной железы в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в предстательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение - лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры предстательной железы и примерно у "/ 3 пациентов улучшает процесс мочеиспускания. На половую потенцию и либидо не влияет.

Анаболические стероиды

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых

Часть 3 Частная фармакология Глава 19

желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. По химическому строению они являются стероидными соединениями. Основное биологическое действие и структура этих соединений послужили поводом назвать их анаболическими стероидами.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (Phenobolinum) и ретаболил (Retabolil).

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении повышается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Эти вещества благоприятно влияют на процессы регенерации.

Анаболические стероиды используют при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при переломах костей).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

(отметить правильные ответы)

I. Препараты передней доли гипофиза".

I. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин.
5. Кортикотропин.

II. Препараты задней доли гипофиза:

1. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин. 5. Кортикотропин.

III. Основные эффекты вазопрессина:

1. Увеличение диуреза. 2. Уменьшение диуреза. 3. Сужение кровеносных сосудов. 4. Расширение кровеносных сосудов.

IV. Гормон эпифиза:

1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидрокортизон. 6. Трийодтиронин.

V. Гормоны щитовидной железы: "
1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро
кортизон. 6. Трийодтиронин.

Фармакология с общей рецептурой

VI. Противодиабетические препараты, эффективные при приеме
внутрь:

1. Бутамид. 2. Инсулин. 3. Глибенкламид. 4. Метформин.

VII. Нарушает всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте:

1. Инсулин. 2. Бутамид. 3. Акарбоза. 4. Глибенкламид.

VIII. В медицинской практике используют следующие виды действия
глюкокортикоидов:

1. Противовоспалительное. 2. Противоаллергическое. 3. Катабо-лическое. 4. Иммунодепрессивное.

IX. Глюкокортикоиды для местного применения (не оказывающие ре-
зорбтивного действия):

1. Гидрокортизон. 2. Флуметазон. 3. Преднизолон. 4. Беклометазон.

X. Эстрогенные препараты:

XI. Антагонисты эстрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифеиристон. 3. Ципротерона ацетат.

XII. Гестагенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестостерон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XIII. Андрогенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестостерон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XTV. Антагонисты андрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифепристон. 3. Ципротерона ацетат.

XV. Анаболические стероиды:

1. Эстрон. 2. Феноболин. 3. Прогестерон. 4. Ретаболил. t

Правильные ответы

I (2, 3, 5). II (1, 4). III (2, 3). IV (3). V (4, 6). VI (1, 3, 4). VII (3). VIII (1, 2, 4). IX (2, 4). X (1, 3, 4). XI (1). XII (2, 6). XIII (5, 7). XTV (3). XV (2,4).

Глава 2 О

ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируется. Их источником обычно служит нища. В тканях организма синтезируется лишь витамин D 3 (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуется микроорганизмами в толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наиболее часто причиной недостаточности становится низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции желудочно-кишечного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитаминоз возникает в результате повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).

Восполнить недостаток витаминов можно увеличением в рационе содержания овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это несомненно самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако количество витаминов при этом трудно определить. Использование витаминов в пище малоэффективно, если нарушено их всасывание.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью.

Фармакология с общей рецептурой

Они удобны во многих отношениях. Прежде всего, их получение не зависит от # времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать и вводить парентерально, если прием внутрь не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза - отравления витаминными препаратами (особенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на две группы 1 (табл. 20.1 и 20.2):

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

Таблица 20.1. Водорастворимые витамины

", Буквенное■ обозначение

Название и синонимы

Примерная

Лекарственные препараты

Суточная

Потребность

Взрослых, мг

В.	Тиамин (антиневритический витамин)	1,2	Тиамина бромид, тиамина хлорид
в 2	Рибофлавин (стимулятор роста)	1,3	Рибофлавин
рр	Кислота никотиновая, никотинамид (противопеллагрический витамин, витамин В,)	16,0	Кислота никотиновая, никотинамид
в 5	Кислота пантотеновая	5,0	Кальция пантотенат
Be	Пиридоксин (адермин)	1,6	Пиридоксина гидрохлорид
в,	Цианокобаламин (антианемический витамин)	0,002-0,005	Цианокобаламин
В,	Кислота фолиевая (антианемический витамин)	0,4	Кислота фолиевая
с	Кислота аскорбиновая (противоцинготный витамин)	60,0-100,0	Кислота аскорбиновая
р	Биофлавоноиды, витамин проницаемости	30,0-50,0	Рутин, кверцетин

1 Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминонодобные соединения. К ним относят холип, кислоту липоевую, кислоту оро ковую, кислоту пангамовую, инозит, кислоту параамипобензойную, карпитин и витамин U.

Часть 3 Частная фармакология Пшва 20

В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.

Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.

Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.

Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.

Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.

Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.

Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.

Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.

Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)
Гестагены	Гестагенные рецепторы	Андрогенные рецепторы	Эстрогенные рецепторы	Глюкокортикоидные рецепторы	Минералокортикоидные рецепторы
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинона ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерона ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерона 17-ацетат	115	5	0	29	160
Норэтистерона ацетат	29	5	1	0	0
Гестоден	90	85	0	27	290
Левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0
Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами
Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.

Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).

Фармакологические эффекты различных гестагенов

Список сокращений :
Э - эстрогенный
АЭ - антиэстрогенный
А - андрогенный
АА - антиандрогенный
ГК - глюкокортикоидный

АГК - антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный
АГТ - антигонадотропный
АНБ - анаболический
В - вирилизирующий
Ф - феминизирующий

Гестагены

Эффекты

гестагенный

АЭ

ГК

АГК

АМК

АГТ

АНБ

Производные прегнана

Прогестерон

+/ -

Дидрогестерон

+/ -

Производные прогестерона

Медрогестон

+/ -

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона

Медроксипрогестерона ацетат

+/ -

-/ +

+/ -

Мегестрола ацетат

Хлормадинона ацетат

Ципротерона ацетат

Производные 19-нортестостерона

Норэтистерон

Норэтистерона ацетат

Линестренол

Этинодиола диацетат

Норэтинодрел

+/ -

Левоноргестрел

-/ +

Гестоден

Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел)

Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел)

Диеногест

-/ +

Производные спиронолактона

Дросперинон

Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999

Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).

По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.

К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.
Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.
Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .

В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.

Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.

Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.

Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.

Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке		Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий
Прогестаген	Степень сродства к рецептору прогестерона (%)	Прогестаген	Доза (мг/день)
Прогестерон	40	Микронизированный прогестерон	200 - 300
Медроксипрогестерон ацетат	115	Дегидрогестерон	10 - 20
Левоноргестрел	120	Левоноргестрел	0,15
Дезогестрел	1	Медроксипрогестерона ацетат	5 - 10
3-кето-дезогестрел	130	Дезогестрел	0,15
Гестоден	85	Ципротерона ацетат	1
Норгестимат	0,1
Диеногест	5	Медрогестон	10
Норэтинодрон	6-12	Норэтинодрон	1
Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998.

Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.

Классификация гестагенов
	(А) Прогестерон	Прогестерон	для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг
	(А) Прогестерон	Прогестерон	для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл)
	(А) Производные прогестерона	(1) Медрогестон
	(В) Ретропрогестерон	(2) Дидрогестерон	Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг)
	(С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона	(3) Гидроксипрогестерона капроат
		(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат		Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия.
		(5) Мегестрола ацетат
		(6) Хлормадинона ацетат
		(7) Ципротерона ацетат		После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.
	(D) Производные 19-норпрогестерона	(8) Демегестон
		(9) Промегестон
		(10) Тримегестон
	(Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона	(11) Гестенорона капроат
	(Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона	(12) Номегестрола ацетат
Производные андростана и эстрана
	(F) Производные тестостерона	(13) Этистерон
	(G) Производные 19-нортестостерона	(14) Норэтистерон (или норэтинодрон)		Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью.
		(15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат
		(16) Линестренол
		(17) Этинодиола диацетат
		(18) Норэтинодрел
		(19) Тиболон
		(20) Квингестранола ацетат
		(21) Левоноргестрел
		(22) Гестоден		Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону
		(23) Дезогестрел		После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена.
		(24) Норгестимат		Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде.
		(25) Диеногест		Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.
		(26) Норгестринон
		(27) Гестринон
Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club
	(H) Производные спиронолактона	(28) Дроспиренон

Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.

В здоровом женском организме все как в сложном механизме: взаимосвязана каждая деталь, и когда что-то выходит из строя, происходит сбой всей системы. Тоже происходи при нарушении гормонального фона. Это возможно при наступлении месячных, беременности, климакса. Например: при недостатке гормона гестагена или прогестина, возникают проблемы с зачатием, а так же с вынашиванием ребенка. Так что это такое, гормон гестоген, и за что он отвечает в организме женщины, попробуем разобраться.

Влияние на организм

Гестагены – это гормоны, вырабатываемые при помощи желтого тела яичника, и корой надпочечника. Многие женщины не знают, какое положительное воздействие имеет на ее организм гормон прогестерон, гормон гестаген регулирует половой цикл женского организма.

За что отвечает гормон гестаген:

подготавливает к имплантации для оплодотворенной клетки, внутренний слой матки;
создает благоприятную среду для оплодотворения;
влияет на процесс вынашивания ребенка;
воздействует на слизистую в матке, образуя пробку;
способствует развития плода, подготавливает молочные железы к лактации;
влияет на обменные процессы;
отвечает за половое развитие у подростков.

Нехватка гормона гестагена возникает при наличии таких процессов:

воспалении в матке;
при заболевании щитовидной железы;
после длительного применения оральных контрацептивов;
во время соблюдения жесткой диеты;
усиленное занятие спортом, тяжёлый труд.

Если в организме женщины появляются симптомы нехватки гормонов прогестерона, врач выписывает гистогенные препараты.

Препараты

Гормональные препараты используются при бесплодии, при угрозе срыва беременности, маточных кровотечений, не имеющих отношения к месячным, климаксе, при аменорее. Гормон гестаген имеет способность блокировать процесс овуляции, поэтому он включён в состав многих контрацептивов.

Гестагенные препараты выпускаются в таблетках и уколах. Лекарственные препараты в уколах действуют эффективнее, особенно при угрозе выкидыша.

При нехватке натуральных гормонов гестагенов, их заменяют на синтетические - гестагенные препараты.

Список гестагенных препаратов:

Норэтистерон;
Прегнин;
Карпонат;
Аллилэстерол;
Оксипрогестерон;
Гестанген.

При лечении бесплодия, назначают препарат в таблетках. Хотя гормон гестаген и входит в состав контрацептивов, при таком симптоме гормональные контрацептивы орального применения нормализуют действия яичников. После применения гистогенных препаратов, возможность зачать ребенка вырастает в разы.

Уколы

Синтетические препараты гестагены применяют при проблемах вынашивания плода, лечения бесплодия и контрацепции, так как синтетик состоит в основе противозачаточных препаратов. При их свойствах блокируются процессы овуляции, что делает невозможным оплодотворение.
Контрацептивы применяются несколькими способами: в виде таблеток и уколов.

У кого есть риск применять таблетки не регулярно, рекомендуется делать уколы. Делается укол, через шестьдесят дней делается второй, следующие четыре укола колется с такой же периодичностью. После раз в три месяца.

Надо знать. Данная контрацепция не приемлема для женщин, желающих забеременеть в ближайшем будущем.

После прохождения полного курса, забеременеть рекомендуется спустя два года, минимум через полтора. Контрацепция такого характера не рекомендуется молодым нерожавшим девушкам.

Побочные эффекты

Гестагенные контрацепции вводятся не только орально или в виде инъекций, но и как имплантат. Имплантат не больше спички. Он внедряется в плечо женщины, желающая предотвратить беременность. Операция длиться минуту, палочка вводится под наркозом.

Необходимо обратить внимание, препарат может вызывать побочный эффект:

могут начаться кровотечения;
тошнота;
появление лишнего веса;
повышенное артериальное давление;
наблюдается отёчность.

Противопоказания - в период грудного кормления.

Гормональный имплантат. Гестагенный имплантаты вводится на три года. Спустя три года имплантат удаляется, и женщина по желанию может запланировать и родить ребенка.

Гормональный имплантат не вызывает прибавление в весе, но могут появляться головные боли, угревые высыпания, задержки менструации уплотнение в груди. После удаления контрацептива, побочные реакции исчезнут. При данном методе гормоны гестагена не накапливаются в организме женщины, вследствие этого проблем с беременностью быть не должно.

Контрацептивы

Эстроген-гестагенные препараты предназначаются для приведения в норму менструального цикла, при нехватке женских половых гормонов, как контрацептивные препараты, назначают после операций по гинекологии, абортов.

Эстроген-гестагенные препараты являются оральными контрацептивами ок. В состав таблеток входят эстроген и прогестан. Характеризуются наименьшим показателем побочных эффектов, при приеме препарата не увеличивается вес, не сказывается отрицательно на сердечно-сосудистую систему, не влияет на менструальный цикл.

Правильное применение контрацепции, гарантируя 100% результат.Качественнее такой процедуры является стерилизация.

Противопоказания. При различных новообразованиях, мастопатии, склонности к кровотечениям. Гормональные контрацептивы делятся на комбинированные, содержащие эстроген и прогестан, и мини-пили, содержащие прогестаген.

Влияние «чистых» гестагенов

Во время грудного кормления во избежание нежелательной беременности, запрещено.принимать комбинированные противозачаточные таблетки, а также с высокими отрицательными показателями КОК. В таком случае назначают чистые гестогеные пероральные контрацептивы. В состав входят только стероидные гормоны. Они мене эффективны чем КОК, но подходят для кормящих мам.

Чистые гестагены «мини-пили» назначают в таких случаях:

женщинам во время кормления грудью;
с отрицательными показателями КОК;
при заболеваниях и патологиях, недостаточности выделяемого желтого тела;
частые маточных кровотечениях;
при эндометриозе,

Назначают ежедневно по 1 таблетки. Принимают препарат 6 - 12 месяцев.

Обратите внимание что побочные эффекты такие же как и КОК, не соблюдение чёткого графика, ежедневного приема.

Гестагенные препараты играют важную роль в мире женщин, как вынашивание ребенка, так и личном здоровье. Нужно внимательно и осторожно относиться к применению различных препаратов в качестве контрацепции и лечении, как говорится без фанатизма и обязательно с консультацией врача.