Хинин – первый эффективный противомалярийный препарат, являющийся алкалоидом коры хинного дерева (Cinchona ). Высоко эффективен при парентеральном введении. В медицинской практике применяются соли хинина: гидрохлорид, дигидрохлорид и сульфат. Механизм противомалярийного эффекта точно не установлен. Предполагается, что он может быть связан с нарушением функции лизосом и блокированием синтеза нуклеиновых кислот в клетках плазмодия. Оказывает слабое анальгезирующее и жаропонижающее действие.
Обладает гематошизонтоцидным действием в отношении всех видов малярийных плазмодиев. Хинин быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5 ч после приема внутрь. На 85-90% связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ, содержание в СМЖ при церебральных формах малярии составляет 2–7% уровня в плазме крови. Проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Метаболизируется в печени, экскретируется почками (более интенсивно при кислой реакции мочи). Период полувыведения - 16–18 ч.
Нежелательными и наиболее грозными реакциями при применении хинина являются: гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы), массивный гемолиз с развитием гемоглобинурийной лихорадки, снижение сократимости миокарда, гипотензия (чаще при парентеральном введении).
При тяжелых формах тропической малярии для обеспечения в крови высокой концентрации препарата лечение начинают с введения двойной дозы (взрослым - 20 мг на 1 килограмм веса). Препарат растворяют в физиологическом растворе или 0,5% растворе глюкозы и вводят внутривенно капельно в течение 4 часов (объем инфузионного раствора – не более 500 мл). В дальнейшем каждые 8 часов вводят по 10 мг/кг хинина. Через 2 суток дозу снижают до 5-7 мг/кг.
В некоторых регионах Юго-Восточной Азии в связи с развитием у Pl. falciparum устойчивости к хинину его применяют совместно с тетрациклином, который назначают по 250 мг 4 раза в сутки, или доксициклином в суточной дозе 0,2г.
Лечение неосложненной тропической малярии проводят в течение 10 дней, назначая ежедневно по 10 мг/кг хинина. Суточную дозу принимают в 3 приема per os.
К побочным действиям препарата относится возникновение шума в ушах, снижение слуха, головокружение, тошнота и рвота. При передозировке возможно развитие гипогликемии.
Препарат выпускается в форме таблеток по 300 мг или в другой дозировке, а также в виде раствора для инъекций в ампулах по 2 мл, содержащих 600 мг активного вещества.
Хинидин – более известен как антиаритмическое средство. Обладает большей активностью в отношении Pl.falciparum, чем хинин. Однако выраженное воздействие на сердечную деятельность существенно затрудняет его использование для лечения малярии.
Мефлохин («Лариам») – обладает высокой активностью только в отношении эритроцитарных стадий развития всех видов малярийных плазмодиев.
Применяется для лечения легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами, устойчивыми к действию других противомалярийных препаратов. Служит эффективным средством профилактики. В последнее время в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия, западная Африка и др.) выявлены штаммы Pl.falciparum, обладающие устойчивостью к мефлохину.
Для лечения малярии препарат назначается из расчета 15-25 мг/кг (для взрослых - 1-1,5 г.) в один или 2-3 приема с интервалом 6-8 часов. Препарат принимают внутрь во время еды, его максимальная концентрация в крови наблюдается через 7-24 часа после приема. Для профилактики заболевания принимают 1 таблетку (250 мг) за неделю до предполагаемого прибытия в эндемичную зону и в течение всего срока прибывания в ней по 1 таблетке еженедельно в один и тот же день недели. После выезда из опасной зоны прием мефлохина следует продолжать в течение 4 недель.
Прием мефлохина в лечебных дозах может сопровождаеться возникновением побочных эффектов, среди которых наибольшее значение имеет головокружение, тошнота, рвота, синусовая брадикардия, аритмия, галюцинации. При профилактическом использовании отмечена тенденция к кумуляции препарата. Через 3-4 месяца непрерывной химиопрофилактики вероятность возникновения побочных эффектов составляет 55-60%. Это ограничивает возможность использования мефлохина с профилактической целью у пилотов, водителей, беременных женщин и детей в возрасте до 2 лет или с массой тела менее 15 кг.
Хлорохин («Делагил») – обладает выраженным воздействием на эритроцитарные стадии развития всех видов малярийных плазмодиев. Служит основным препаратом для лечения и профилактики всех форм малярии. Бесконтрольный прием препарата и применение нерациональных схем химиопрфилактики способствовали формированию и широкому распространению в мире хлорохинустойчивых штаммов Pl.falciparum.
При неосложненной хлорохин-чувствительной малярии лечебная доза составляет 25 мг соли препарата на 1 кг веса. Препарат назначается по схеме: в первый день – 15мг/кг, на второй и третий день – по 5 мг/кг. Для профилактики малярии хлорохин принимают по 300-500 мг 2 раза в течение первой недели, а в последующем 1 раз в один и тот же день недели. В регионах, где выявлены штаммы Pl.falciparum, умеренно устойчивые к хлорохину, назначение препарата следует комбинировать с прогуанилом (200 мг ежедневно).
Лечение хлорохином может сопровождаться снижением аппетита, болями в животе, головной болью, головокружением, расстройством сна. Возникновение побочных явлений при профилактическом приеме препарата является следствием индивидуальной повышенной чувствительности к нему.
Дапсон – сульфаниламидный препарат, действующий на эритроцитарные стадии Pl.falciparum. Используется для химиопрофилактики тропической малярии. Серьезным побочным действием препарата при длительном применении является развитие метгемоглобинемии и агранулоцитоза, что определяет необходимость проведения регулярного контроля за клеточным составом периферической крови.
«Малоприм» - комбинированный препарат, включающий дапсон и пириметамин. Используется для массовой химиопрофилактики малярии, в том числе хлорохинустойчивой тропической малярии. Длительное время использовался среди местных жителей в Гамбии и Зимбабве, вследствие чего были выявлены побочные действия препарата, определяющиеся содержанием в нем дапсона. В Российской Федерации «Малоприм» государственную сертификацию не проходил.
«Метакельфин» - комплексный препарат, включающий сульфален и пириметамин. Применяется для лечения лекарственноустойчивой тропической малярии. Возможное возникновение побочных явлений обусловлено действием входящих в него компонентов.
«Фансидар» - комплексный препарат, включающий сульфадоксин и пириметамин. До недавнего времени активно использовался для лечения лекарственноустойчивой тропической малярии. Лечебная доза препарата (3 таблетки), содержащая 1500мг сульфадоксина и 75мг пириметамина, принимается однократно. Для внутримышечного введения используется «фансидар» в растворе.
Появление штаммов Pl.falciparum устойчивых к «фансидару» ограничивает его применение на территории Юго-Восточной Азии, Африки, Южной Америки. Выраженные побочные явления (апластическая анемия и агранулоцитоз), вызывающие риск смертельных осложнений, служат причиной того, что в последнее время препарат в широкой практике не используется. В Российской Федерации государственная регистрация «фансидара» не проводилась.
В качестве лечебного препарата прогуанил используется ограниченно. В сочетании с дапсоном возможно его применение для лечения неосложненной тропической малярии. В комбинации с хлорохином эффективен для химиопрофилактики тропической малярии в регионах с риском заражения лекарственноустойчивыми штаммами Pl.falciparum. С целью химиопрофилактики препарат применяется по 200мг ежедневно.
Пириметамин (хлоридин, «Тиндурин» ) - действует на бесполые эритроцитарные стадии всех видов малярийных плазмодиев. После однократного приема сохраняется в организме в течение 2 недель. В связи с этим он удобен для применения в качестве профилактического средства. Для лечения и профилактики малярии применяется только в сочетании с другими противомалярийными препаратами (хлорохин, сульфаниламиды, сульфоны). В последнее время использование пириметамина существенно ограничено в связи с широким распространением устойчивых к нему штаммов Pl.falciparum и Pl.vivax. К побочным действиям препарата относится головная боль, головокружение, боли в области сердца, диспепсия.
Используется для радикального лечения и профилактики трехдневной малярии с длительной инкубацией, а также для уничтожения циркулирующих в крови гаметоцитов Pl.falciparum как второй этап лечения тропической малярии. Назначается по 0,015г основания ежедневно в течение 14 дней. Прием препарата может сопровождаться болями в животе, диспепсией, общей слабостью, возможно развитие метгемоглобинемии. Его назначение нежелательно беременным и лицам с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.
Препарат выпускается во Вьетнаме в виде таблеток и капсул по 250 мг. Используется для лечения тяжелых случаев тропической малярии, резистентной к хинину и другим противомалярийным препаратам. Препарат принимают в течение 5 дней. В первый день – 20мг/кг, затем ежедневно по 10 мг/кг. Препарат легко переносится и не оказывает серьезных побочных действий. Лечебный эффект наступает быстро, на 3-й день лечения приступы малярии, как правило, купируются. Для предупреждения рецидивов заболевания после завершения основного курса, как правило, назначают лечение комбинацией артемизинина и мефлохина по схеме: артемизинин по 10 мг/кг в течение 3-х дней, мефлохин 15-25 мг/кг однократно на второй или третий день.
Для химиопрфилактики малярии артемизинин и его аналоги не используются. В Российской Федерации препараты этой группы государственную регистрацию не проходили.
Артесунат – аналог артемизинина. Производится в таблетках по 50 мг. Для лечения осложненной тропической малярии назначается по 2 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. С целью предупреждения рецидивов проводится лечение сочетанием артесуната (по 4 мг/кг в течение 3 дней) и мефлохина (15-25 мг/кг – однократно).
Артеметер – аналог артемизинина. Применяется в основном для лечения осложненной тропической малярии.Производится в виде капсул по 50 мг. Назначение артеметера осуществляют аналогично схемам применения артесуната.
«Коартем» - комплексный препарат, каждая таблетка которого содержит 20 мг артеметера и 120 мг люмефантрина. Препарат обладает выраженным действием в отношении эритроцитарных стадий развития Pl.falciparum. Отмечена его высокая эффективность при лечении случаев заболевания тропической малярии, вызванной лекарственноустойчивыми штаммами. При лечении лекарственночувствительной малярии у взрослых лечебная доза препарата составляет 16 таблеток, однократная - 4 таблетки. После начала лечения повторный прием препарата назначают через 8, 24 и 48 часов. В случаях лекарственноустойчивой малярии лечебная доза составляет 24 таблетки. Курс лечения продолжается 3 дня, препарат назначается 2 раза в день по 4 таблетки на прием.
Лекарство от малярии действует на разные фазы жизненного цикла возбудителя болезни. Подобные средства принимают после обследования и консультации с врачом.
Принципы классификации
Противомалярийные препараты классифицируются на следующие группы:
- шизонтоциды - медикаменты, уничтожающие тканевых шизонтов, находящихся в печени;
- гематошизотропы, способствующие отмиранию плазмодий в эритроцитах;
- гаметоцидные препараты - уничтожают гематоциты;
- гипнозоитоциды - противомалярийные средства этой группы не допускают повторного заражения;
- споронтоциды - способствуют прерыванию половой фазы в организме насекомых, питающихся кровью носителей клеток паренхимы.
Чтобы предотвратить клинический приступ, принимают лекарство до возникновения инфекционного процесса и проявления симптомов болезни. Цель такого лечения малярии препаратами - предотвращение возникновения симптомов приступа заболевания. Для этого проводятся:
- супрессивная профилактика с использованием гематошизотропных средств (предупреждает острые приступы);
- каузальная профилактика гистошизотропа (предупреждает размножение возбудителей в печени).
Если проводится терапевтическое вмешательство, используются лекарства от малярии, уничтожающие уже распространившуюся инфекцию. Можно предотвратить передачу заболевания, устранив ее у комаров. Для этого назначается прием гаметоцитоцидных либо споронтоцидных препаратов. Такая терапевтическая методика применяется для борьбы с малярией в районах с эндемичной формой заболевания. Химическую профилактику малярии проводят с помощью общеукрепительных противомалярийных средств.
Названия медикаментов
Медикаментозное средство Хлорохин угнетает иммунную систему возбудителя, обладая противовоспалительным эффектом. Его принимают при наличии следующих показаний:
- терапия острой малярии;
- профилактика лиц, которым необходимо посетить эпидемические зоны.
Дозировка препарата против малярии подбирается с учетом того, предстоит ли устранить симптоматику недуга, либо предотвратить возможное заражение при поездке в зону эпидемии. Хлорохин принимается в течение 3 суток.
Если проводится профилактика, тогда препарат принимается 7 дней. Но при длительном его приеме может развиться дерматит. В этом случае дозировка уменьшается либо прекращается лечение. При этом врач контролирует работу печени, анализы мочи и крови. Хлорохин не назначается пациентам с заболеваниями сердца.
Хинина сульфат - эффективный препарат для лечения малярии. Его действие направлено на препятствие роста эритроцитарных типов недуга. Если у пациента выработана устойчивость к хингамину, показан прием Хлорохина. Средство не назначается при появлении признаков недостатка энзима.
Если болезнь протекает в легкой либо среднетяжелой форме, показано лечение малярии Лариам. Эти таблетки эффективно борются с недугом, вызванным штаммами P. falciparum. Препарат используется для профилактики болезни у лиц, которые должны посетить опасные по малярии зоны. Если есть подозрения на инфекцию, допускается самостоятельный прием Лариама. Но предварительно нужно прочитать инструкцию.
Прием Хлоридина, Мефлохина
Таблетки Хлоридин эффективны в борьбе с малярийными плазмодиями. Они не допускают рост бесполых эритроцитарных форм любых плазмодиев. Но скорость действия препарата ниже, чем у Хлорохина. При этом он быстрее попадает в кровь, оставаясь в ней на протяжении одной недели. Чтобы увеличить результативность, принимают комплекс таких антималяриных препаратов, как Хлоридин+Хлорохин. Такая схема терапии может спровоцировать приступы мигрени, головокружение, боль в области сердца.
Мефлохин принимается однократно, чтобы предупредить недуг. В этом случае его принимают за несколько недель до поездки в регион распространения малярии. Лечение и профилактика завершается через 4 недели после выезда из зоны. Мефлохин не назначается эпилептикам и при судорогах.
Можно предупредить рецидив недуга, приняв Примахин. Действие препарата направлено на разрушение экзоэритроцитарных возбудителей в печени. Примахин быстро нейтрализует половые формы плазмодией в эритроцитах. Курс лечения - 14 дней. Если штаммы устойчивы к средству, увеличивается дозировка.
Примахин хорошо переносится. Редко он может вызвать мигрень, слабость, проблемы с ЖКТ. Эти реакции могут происходить после окончания курса терапии. Примахин не назначается пациентам с анемией. Хиноцид и Бигумаль - действенные противомалярийные средства, которые принимаются по назначению инфекциониста.
Препарат Хиноцид предотвращает отдаленный рецидив, уничтожая половые формы плазмодиев. При его приеме могут появиться приступы тошноты, боль, жар и высокая температура. Хиноцид не принимается одновременно с другими антималярийными медикаментами. В противном случае повысится его токсичность.
Действие Бигумаля сходно с препаратом Хлоридин. Но эффект от терапии наступает медленнее. Бигумаль принимается в ограниченном количестве, так как он быстро покидает организм, развивая устойчивость у возбудителей недуга. Бигумаль принимается 4 дня. Если малярия протекает в тяжелой форме, назначается терапия на 7 дней.
Медикаменты последнего поколения
Фансидар назначается при тех формах недуга, которые устойчивы к хлорохинам. Антималярийные препараты принимаются в следующей комбинации: Фансидар+Хинин. Терапия длится 3 дня. Для профилактики показан еженедельный прием. Если превысить дозировку противомалярийных средств, появится тошнота, нервная возбудимость, проблемы с работой сердца. В таких случаях промывается желудок пациента. Затем контролируются показатели гемодинамики, ЭКГ, нервная система.
Если выявлена тяжелая форма инфекции, одновременно назначаются противомалярийные средства с препаратами, которые уменьшают интоксикацию, улучшая кровообращение.
Во время терапии рекомендуется пить витамины и медикаменты, нормализующие процесс свертываемости крови. Вышеперечисленные фармакологические группы медикаментов сильно воздействуют на плазмодии малярии и человеческий организм.
Памятка для населения: если лечить малярию двумя разными препаратами, вероятность появления мутантного штамма, который будет резистентен к двум веществам, рассчитывается путем перемножения частоты мутаций, характерных для каждого средства в отдельности.
Антималярийные препараты Артеметер+Лумефантрин эффективны в борьбе с любой малярией. С помощью препарата Артемизинина уменьшается биомасса плазмодиев в 10 тысяч раз. Такой эффект наблюдается при комбинации производных Артемизинина с прочими противомалярийными средствами. Комбинация Лумефантрин+Артеметер применяется для лечения легкой инфекции, вызванной P. falciparum.
Схема Хлорпрогуанил+Дапсон - новый метод борьбы с малярией. Это альтернатива комбинации Сульфадоксин+Пириметамин. Первые препараты элиминируются быстрее, чем медикаменты второй схемы. Комбинация Хлорпрогуанил+Дапсон считается эффективной при борьбе с легкой африканской малярией.
Пиронаридин имеет структурное сходство с Амодиахином. При этом первое средство оказывает другой механизм воздействия и другие побочные реакции. Медикамент, принимаемый перорально, эффективен против P. falciparum. Он легко переносится пациентами, но обладает низкой оральной биодоступностью.
Профилактические методики
Меры профилактики малярии либо методы предотвращения ее распространения в зонах эпидемии включают:
- прием профилактических лекарств;
- мазь, уничтожающую комаров;
- средства, предотвращающие укусы комаров.
Вакцина против малярии находится на стадии разработки. Ученые ведут активные исследования, чтобы ее создать. Чаще профилактика недуга состоит из приема противомалярийного препарата. Одновременно рекомендуется защищаться от укусов переносчиков инфекции:
- пользоваться специальными средствами;
- включать электрофумигаторы.
Комплексная профилактика малярии:
- терапия больных;
- активная борьба с переносчиками инфекции;
- защита от укусов комаров;
- химиопрофилактика.
Переболевшие ставятся на диспансерный учет. Они нуждаются в последующем обследовании при повышении температуры.
Противомалярийные препараты - группа антипротозойных средств для профилактики и лечения малярии.
Возбудителями малярии являются плазмодии. В зависимости от вида плазмодия (Р), который вызывает заболевание, а значит, и изменения сроков внутришньоеритроцитарного цикла его развития, различают трехдневную малярию - (Р. vivax), четырехдневную - (Р. malariae) и тропическую - (Р. falciparum), разнообразной трехдневной малярии - (Р. ovale).
Любой вид плазмодия проходит два цикла развития: бесполый цикл (шизогония) в организме человека и половой (спорогония) - в теле самки комара рода Anopheles.
Фармакомаркетинг
Классификация и препараты
|
Препараты, влияющие на шизогонию |
Препараты, влияющие |
Комбинированные на спорогонию |
|||
|
Тканевый цикл (печень) |
Еригроцитарний цикл (эритроцит) |
||||
|
Шизонтотропни |
Гамонтотропни |
||||
|
Гистошизонто |
Гематошизонтотропни |
||||
|
пириметамин Прокванилу г / х Квиноцид Примаквин |
пириметамин Прокванилу г / х хлорохин гидроксихлорохин мефлохин |
пириметамин Прокванилу г / х Квиноцид Примаквин |
Пириметамин + сульфамегапиразин (Метакельфин) пириметамин Сульфааоксин (Фансидар) |
||
По химическому строению противомалярийные средства делятся на группы:
1. Производные хинолина:
4 замещены хинолины - хлорохин, хинин, гидроксихлорохин,
8-аминохинолини- примаквин, квиноцид.
2. Производные диаминопиримидину - пириметамин.
3. Бигуаниды - прокванил.
4. Сульфанипамиды - сульфатен, сульфадиметоксин; сульфапиридазин.
5. Тетрациклины - доксициклин.
Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью по отношению к определенным формам развития плазмодия в организме человека.
механизм действия
По механизму действия противомалярийные препараты делятся на две группы:
И. Препараты с сильной шизонтоцидною действием (хлорохин, примаквин, хинин). Механизм их действия малоспецифичний.
Хлорохин, хинин имеют сходство с нуклеопротеидами, в связи с чем они ингибируют включение фосфора в РНК и ДНК плазмодиев, нарушают редупликацию (синтез новой макромолекулы) ДНК, синтез РНК.
Хинин першкоджае проникновению шизонтов через оболочку эритроцитов.
Хингамин нарушает усвоение гемоглобина внутришньоеритроцигарнимы формами плазмодиев.
По действию на синтез нуклеиновых кислот эти препараты относятся к интеркалюючих агентов, которые приводят к вмешательству чужеродной молекулы между соседними парами основы двойной спирали ДНК.
II в. Препараты с постепенной шизонтоцидною действием и высокой специфичностью (прокванил, пириметамин, сульфаниламиды). Действуют на основе конкурентного антагонизма с ПАБК.
Прокванил в организме человека превращается в циклический триазинов метаболит, который нарушает восстановления фолиевой кислоты в организме комара. В связи с этим нарушается синтез нуклеиновых кислот и прекращается эритроцитарная шизогония.
Пириметамин является ингибитором дигидрофолатредуктазы - жизненно важного фермента малярийного плазмодия.
Все сульфаниламиды предотвращают превращение ПАБК в фолиевую кислоту. Действие противомалярийных средств сначала проявляется прекращением развития плазмодия (шизонто-, гамонтостатичний эффект), а затем завершается его гибелью (шизонто-, гамонтоцвдний эффект).
Фармакологические
Основным эффектом для противомалярийных средств является антипротозойный (все противомалярийные средства).
Показания к применению и взаимозаменяемость
1. Лечение острых проявлений малярии (пириметамин, прокванипу r / х, хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин, Метакельфин).
2. Лечение малярии, устойчивой к хингамин и других противомалярийных препаратов (хинин, фансидар).
3. Профилактика ранних рецидивов малярии (пириметамин, прокванипу г / х).
4. Профилактика поздних рецидивов малярии (квиноцид, примаквин).
5. Массовая профилактика малярии (пириметамин, прокванипу г / х, примаквин, хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин).
6. Личная химиопрофилакгика в комбинации с хингамин (примаквин).
7. Лечение лейшманиоза, токсоплазмоза (пириметамин).
8. Лечение коллагенозов: системная красная волчанка, ревматоидный артрит (хлорохин, гидроксихлорохин).
9. Нарушение ритма сердца: экстрасистолия, мерцательная аритмия и др. (Хлорохин, хинин).
Таким образом, гематошизонтотропни шизонтоциды используют для остановки острых приступов малярии и для лечения в случаях хронического течения болезни. Шизонтоциды применяют для химиопрофилакгикы малярии у больного. Гамонтоциды и споронтоциды являются средствами массовой или эпидемиологической профилактики.
побочные эффекты
Противомалярийные средства больные переносят хорошо. Осложнения возникают в случаях их длительного применения в высоких дозах.
1. Подавление ЦНС, состояние оглушения, головная боль, звон в ушах, нарушение зрения, миорелаксирующее действие, гипотензия (хинин, хлорохин).
2. Головная боль, боль в области сердца, диспепсические явления, мегалобластная анемия, лейкопения, миорелаксирующее действие, тератогенный эффект (пириметамин).
3. Подавление секреции желудочно-кишечного траста, анорексия (прокванил).
4. диспепсические явления, головная боль, судороги, тератогенным действием (мефлохин).
5. внутрисосудистого гемолиза и гемоглобиноуриии у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6ФДГ эритроцитов) (примаквин, хинин, квиноцид).
6. Головная боль, тошнота, цианоз губ, гемолиз (квиноцид).
7. Отдаленные последствия интенсивной терапии хинином и хпорохином может быть потеря слуха.
8. Хинин, фансндар вызывают аллергические реакции.
Противопоказания
1. Тяжелые болезни сердца, почек, печени (хлорохин).
2. Заболевания кровоутворюючих органов (хлорохин, пириметамин).
3. Острые инфекционные заболевания, обострение ревматизма (примаквин).
4. Больные с повышенной чувствительностью к препарату, при дефиците фермента Г-6-ФДГ (хинин, квиноцид, примаквин).
5. Препараты этой группы не следует назначать в первые 3 месяца беременности.
Фармакобезпека
Развитие резистентности возбудителей малярии к препаратам значительно снижает эффективность лечения.
Квиноцид нельзя назначать одновременно с другими противомалярийными препаратами.
Примаквин не следует назначать с акрихином, сульфаниламидами.
Хлорохин нельзя сочетать с сульфаниламидами, салицилатами, ГКС.
Пириметамин - антагонист фолиевой кислоты, нарушает ее обмен в организме человека, вызывает мегалооластну анемию. Препарат выделяется с молоком матери, предупреждает малярию у младенцев, задерживается в органоми течение нескольких дней. Это очень ценное свойство при его использовании с профилактической целью.
Мефпохин проявляет тератогенным действием. Во время всего срока лечения и 2 месяца после него женщины детородного возраста должны пользоваться контрацептивными средствами.
Фансидар масс пролонгированное действие: эффект одной дозы продолжается до 4 недель.
При внутривенном введении хинина может развиваться гипотензия вследствие угнетения работы миокарда и расширения артериол. После еды принимают прокванилу г / х, квиноцид, хлорохин.
Сравнительная характеристика препаратов
Хинин имеет местноанестезирующие свойства. На сердце действует хинидиноподибно: снижает возбудимость и сокращения миокарда. Ему свойственна легкая анальгезирующее, а также жаропонижающее действие за счет угнетения центра терморегуляции. Он стимулирует миометрий, особенно при беременности, угнетает ЦНС, имеет миорелаксирующее действие по типу кураре.
Большим преимуществом хинина является быстрое развитие эффекта. Экскреция с мочой завершается за 24 ч., Не кумулирует. Легко проникает через плацентарный барьер.
Хлорохин во много раз активнее от хинина. Убивает бесполые эритроцитарные формы всех видов плазмодиев, эффективен также в отношении гаметоциты Р.vivax, P.malariae, но совсем не действует на гамонты Р. falciparum. К хлорохину медленно развивается устойчивость плазмодиев.
Кроме влияния на шизонт препарат имеет амебоцидну действие, эффективен при внекишечный амебиазе, токсоплазмоз, лямблиозе. Ему свойственны противовоспалительное, антиаритмическое и антигистаминное действия, обусловленные стабилизирующим влиянием его на клеточные мембраны. Имеет местноанестезирующие свойства, в больших дозах имеет миорелаксирующее действие.
Гидроксихлорохин по фармакологическим свойствам, показаниям к применению, противопоказаниями и осложнениями аналогичный
хлорохину. Основным преимуществом его является лучше переносимость по сравнению с хлорохином.
Пириметамин масс шпзотропну свойство, главным образом, действует на P.vivax. Активность как в хлорохину, но действует медленно, в связи с чем его используют, в основном, с целью личной профилактики. Препарат эффективен также в отношении прееритроцитарних форм Р. falciparum. Имеет гамонтостатичну действие и, как прокванил, предупреждает созревания оплодотворенных гаметоциты в организме комара.
Для препарата характерно выраженное депонирование в тканях, он медленно выводится почками.
Прокванил по типу действия подобен пириметамину, но шизонтоцидний эффект наступает быстро, поэтому препарат может использоваться для лечения острых проявлений малярии, вызванной Р. vivax и Р. falciparum. Проявляет активность по отношению к первичным прееритроцитарних форм Р. falciparum, что позволяет применять его в качестве профилактического средства при тропической малярии.
Квиноцид по механизму и типу действия аналогичный примаквину.
Мефлохин вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм плазмодиев. Действует более продолжительно, Т 1/2 > 6 дней. Обеспечивает радикальное излечение при всех формах малярии, в том числе при резистентности к другим противомалярийных средств.
Метакельфин и фансидар - комбинированные препараты, которые обеспечивают лечение и профилактику малярии.
Сульфаниламиды и сульфоны активны по подносу к хингаминостийких штаммов Р. falciparum. Широко применяются сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфазин и диафсиилсульфон. Препараты комбинируют с хинином, хпоридином или Бигумаль для усиления шизотропнои действия.
Тетрациклины активны по отношению к хингаминостийких штаммов Р. falciparum. Поскольку препараты действуют медленно, то при острых проявлениях тропической малярии в начале курса лечения их объединяют с быстродействующими шизонтоциднимы средствами.
перечень препаратов
|
INN. (Торговое название) |
форма выписку |
|
Гидроксихлорохин (Квенсил, Оксиклорин, Плаквенил, Еркоквин) |
|
|
Квиноцид (Хиноцид) |
табл. ВКР. о. 5, 10 мг |
|
Метакельфин (Пириметамин + сульфамепширазин) |
|
|
Мефлохин (Лариам) |
|
|
Пириметамин (дараприм, Малоцид. Тиндурнн. Хлоридин) |
табл. 0.025; 0,01 |
|
Примаквин (Примахин) |
табл. 3, 9 мг |
|
Прокванилу г / х (Бигумаль) |
табл.. драже 0.05; 0,1 |
|
Фансидар (Пиримстамиин-сульфадокснн) |
р-р д / и. табл. |
|
Хинин (хинин г / х. Хинина сульфат) |
табл. 0.25; 0.5; р-р д / и 50% |
|
Хлорохин (Автоклор, Арален, Арехин, Делатил, Лариаго, резохин, Умихин, Хингамин) |
табл. 0.1; 0.15: 0.25; р-р д / и 4; 5, 6%: сироп 16 мг / мл |
Возбудителями малярии являются плазмодии, имеющие два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара. Противомалярийные средства, как правило, избирательно влияют на определенные стадии развития плазмодия, что позволяет выделить следующие группы:
1. Гематошизотропные средства, разрушающие эритроцитарные формы плазмодия: хлорохин (хингамин ), пириметамин (хлоридин ),хинин , мепакрин (акрихин ), используются для лечения малярии.
2. Гистошизотропные средства - подавляют развитие тканевых форм и применяются для:
а) индивидуальной (личной) химиопрофилактики используют средства, поскольку действуют на преэритроцитарные формы, например, хлоридин и прогуанил (бигумаль );
б) предупреждения рецидивов - примаквин (примахин ), хиноцид - они останавливают рост параэритроцитарных форм.
3. Гамонтотропные средства, влияющие на гаметы (половые формы плазмодия) - примахин , хиноцид , бигумаль и хлоридин , назначают для "общественной" химиопрофилактики малярии.
Так как в организме больного плазмодий находится на различных стадиях развития, используется сочетание препаратов из этих трех групп.
Наиболее широко применяется хингамин , превосходящий по влиянию на эритроцитарные формы плазмодия все противомалярийные средства. Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и полностью, связывается с белками плазмы крови, выделяется в основном почками. Принимают хингамин при всех формах малярии. Кроме того, он обладает амебоцидным действием (назначают при внекишечном амебиазе), проявляет иммунодепрессивные и противовоспалительные свойства (полезен при ревматизме и коллагенозах). Хингамин нетоксичен и редко дает побочные эффекты, лишь при длительном применении в высоких дозах могут развиваться дерматит , поседение волос, диспепсические явления, гемолитическая реакция, нарушения зрения, поражения печени и системы гемопоэза.
В последние годы в сочетании с противомалярийными средствами используют производные сульфаниламида и сульфона (они позволяют уменьшить дозы вводимых препаратов).
Малярия (итал. mala aria - «плохой воздух», ранее известная как «болотная лихорадка») - группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров рода Anopheles («малярийных комаров»).
Малярийные комары живут почти во всех климатических зонах, за исключением субарктического, арктического поясов и пустынь. Однако для того, чтобы существовал риск заражения малярией, требуются, помимо малярийных комаров, условия для быстрого размножения их и переноса возбудителя инфекции.
Такие условия достигаются в тех районах, где не бывает низких температур, имеются болота и выпадает много осадков. Поэтому малярия наиболее распространена в экваториальной и субэкваториальной зонах. Считается, что родиной малярии является Западная Африка (Р. falciparum) и Центральная Африка (Р. vivax). Кроме того, заболевание распространено среди населения Азии и Южной Америки. В эндемичных районах ежегодно фиксируется 350-500 миллионов случаев заражения людей малярией, из них 1,3-3 миллиона заканчиваются смертью.
Возбудителями малярии являются простейшие рода Plasmodium (плазмодии). Для человека патогенны четыре вида этого рода:
Возбудитель тропической малярии - Р. falciparum. Эта самая распространенная и опасная форма. Часто протекает с осложнениями и характеризуется высокой смертностью.
Возбудитель четырехдневной малярии - Plasmodium malariae. Приступы происходят обычно через 72 часа (каждые четверные сутки).
Возбудители трехдневной малярии и похожей на неё овале- малярии - соответственно, Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Приступы происходят через каждые 40-48 часов (каждые третьи сутки).В последние годы установлено, что малярию у человека в ЮгоВосточной Азии вызывает также пятый вид - Plasmodium knowlesi.
Малярийный плазмодий имеет два цикла развития. Половой цикл (спорогония) проходит в теле комара, а бесполый (шизогония) - в организме человека (рис. 2). Процесс спорогонии начинается с проникновения в тело комара мужских и женских половых клеток - гамонтов (рис. 2,1). Оплодотворение последних завершается образованием спорозоитов (рис. 2, 2).
цы и даже годы после заражения. Инкубационный (скрытый) период болезни или доклиническая стадия заканчивается выходом мерозои- тов из печени в кровь.
Эритроцитарная, или клиническая, стадия малярии начинается с проникновения мерозоитов в эритроциты, где они осуществляют развитие эритроцитарных форм (рис. 2, 5). При созревании в эритроцитах шизонта наступает его множественное деление (мерупя- ция, рис. 2, 6). Образующиеся при этом эритроцитарные мерозоиты (морулы) выходят в кровь и вновь внедряются в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Из части эритроцитарных мерозоитов образуются мужские и женские половые клетки - гамонты (рис. 2, 7).
Момент разрушения эритроцитов и выхода мерозоитов проявляется приступами лихорадки, протекающей со сменой периодов озноба, жара и пота. Для клинической картины малярии характерны головные боли, ломота в мышцах и суставах, увеличение печени и селезёнки (гепато- и спленомегалия), малокровие.
Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропно- стью (направленностью действия) в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека (рис. 3). В связи с этим различают:
1. Гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты);
2. Гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);
а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы;
б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы.
3. Гамонтотропные средства (влияют на половые формы).
Тропность противомалярийных средств в отношении определенных форм малярийного плазмодия является ключевым моментом в способе их применения. Выделяют следующие направления в лечении и профилактике малярии:
1. Личная химиопрофилактика малярии заключается в предупреждении развития заболевания у здорового человека. Идеальное средство должно было бы оказывать спорозои- тоцидное действие. Однако таких препаратов нет, поэтому используют вещества, влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы плазмодиев (хлоридин). Кроме того, с целью личной профилактики используют гематоши-
зотропные средства (хингамин и др.) которые предупреждают наступление приступов лихорадки.
II- Лечение малярии проводят с помощью гематошизотропных веществ (хингамин и др.).
III. Профилактика отдаленных реиидивов малярии имеет целью радикальное излечение от малярии и сводится к уничтожению параэритроцитарных форм малярийного плазмодия (примахин).
IV. Общественная химиопрофилактика малярии (коллективная, эпидемическая химиопрофилактика) заключается в предупреждении распространения малярии от больного человека. С этой целью назначают гамонтотропные средства
(примахин, хлоридин). В этом случае в теле комара не образуются спорозоиты.
Несомненно, для эффективного лечения малярии необходимо назначать рациональные комбинации препаратов с различной направленностью действия.
Первоначально для химиотерапии малярии использовали хинин, выделенный из коры хинного дерева. В настоящее время создано значительное число синтетических противомалярийных средств следующего химического строения:
Производные хинолина 4-замещенные хинолины Хингамин (хлорохин) Хинин Мефлохин 8-аминохинолины Примахин
Производные пиримидина
Хлоридин(пириметамин)
1. Гематошизотропные средства
Типичным представителем хинолиновой группы противомалярийных средств является хинин - алкалоид коры хинного дерева. Начиная с первой половины XVII века хинин в течение длительного времени был основным средством лечения малярии. В настоящее время в качестве лекарственных препаратов используются хинина сульфат,
гидрохлорид и дигидрохлорид.
Активность хинина в отношении эритроцитарных форм малярийного плазмодия сравнительно невысока. Од нако большим преимуществом препарата является быстрое развитие эффекта. Поэтому наибольший интерес хинин представляет для купирования и лечения тропической малярии, устойчивой к другим противомалярийным средствам, а также при множественной устойчивости.
Противомалярийный эффект хинина реализуется за счет нескольких механизмов действия, присущих всем производным хинолина и описанных ниже.
I. Нарушение питания малярийного плазмодия.
Из рисунка 4 видно, что, находясь в эритроцитах, малярийный плазмодий обеспечивает свои питательные потребности за счет глобиновой части молекулы гемоглобина. При этом гемоглобин, концентрируясь в пищеварительной вакуоли плазмодия, расщепляется с образованием очень токсичного гема - феррипротопорфирина ГХ. В свою очередь, этот продукт деградации гема под действием полимеразы плазмодия быстро превращается в нетоксичное соединение (гем-полимер), который впоследствии кристаллизуется.
Эритроцит
Івшеліірпммммч
Ніігкінт
Онисіеиис
Криста, с шиши я
Рис. 4. Схема питания малярийного плазмодия
2. Нарушение функции ДНК плазмодия.
3. Нарушение обмена фосфолипидов малярийного плазмодия.
концентрация хинолиновых средств внутри вакуоли плазмодия резко превышает таковую вне органелл.
Еще более сложное и многосторонне действие на организм человека оказывает хинин. Его системные эффекты включают также:
1. Антиаритмическую активность, обусловленную способностью производного хинолина:
Замедлять проводимость кардиомиоцитов;
Снижать возбудимость и автоматизм водителей ритма.
Из кардиотропных эффектов хинина следует отметить и присущую алкалоиду способность угнетать сократимость сердечной мышцы.
2. Хинин обладает выраженным жаропонижающим действием, связанным с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе;
3. Оказывает неспецифический анальгезирующий эффект.
4. Неспецифическое умеренное седативное (успокаивающее) действие, вызванное снижением возбудимости ЦНС.
5. Хинин обладает слабой атропиноподобной активностью.
6. Обладая чрезвычайно горьким вкусом, хинин, подобно другим горечам, увеличивает секрецию желудочного сока и стимулирует аппетит.
7. Хинин повышает тонус миометрия.
Несмотря на широкий спектр фармакологической активности, применение хинина в практической медицине ограничивает высокая токсичность алкалоида. Так, избирательное психотропное, нейро-,
кардиотоксическое действие хинина лежит в основе таких тяжелых побочных эффектов, как нарушения слуха и зрения, головокружения, нарушения ритма сердечных сокращений. Кроме того, при применении этого алкалоида часто наблюдаются угнетение функции почек, диспепсические явления, тяжелые аллергические реакции. При тяжелых отравлениях преобладают явления сердечно-сосудистой недостаточности, ускорение пульса и падение АД, нарушение проводимости миокарда. Возможно развитие глубокого коматозного состояния с расширением зрачков и отсутствием их реакции на свет, нарушением дыхания. Иногда наблюдаются токсическое поражение печени, атрофия зрительного нерва.
Наиболее широко в лечении малярии применяется производное 4-аминохинолина хингамин (хпорохин, делагип, резохин. арехин.имагон и др.). Главным в его противомалярийном эффекте является гематошизотропное действие, направленное на эритроцитарные формы плазмодия. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты.
В небольшой степени влияет на половые клетки Р. Vivax. Следует отметить, что к хингамину чувствительны тканевые формы Entamoeba histolytica. Устойчивость простейших к хингамину развивается сравнительно медленно.
Механизм противомалярийного действия хингамина аналогичен таковому других производных хинолина. Как типичный представитель группы, хингамин обладает выраженной иммунодепрессивной и противоаритмической активностью. Спектр фармакологической активности хингамина реализуется в его показаниях:
1. Препарат применяют при всех видах малярии;
2. Хингамин эффективен при внекишечном амебиазе (см. ниже);
3. Ввиду выраженных иммунодепрессивных свойств хингамин применяют для лечения коппагенозов" (например, ревматизм, ревматоидный артрит);
4. С профилактической целью хингамин назначают при нарушениях ритма у больных амилоидозом.
Вводят хингамин обычно внутрь, иногда - парентерально. Хингамин кумулирует в организме.
При лечении малярии хингамин обычно переносится хорошо. Побочные эффекты возникают главным образом при длительном применении препарата в больших дозах. Они проявляются в виде дерматита, диспепсических явления, головокружений. Тяжелым осложнением является нарушение зрения (включая ретинопатию1). Редко отмечается лейкопения и угнетение функции печени.
Аналогичными препаратами по фармакологическим свойствам и показаниям к применению являются галохин (цикпохин), гидроксих- лорохин (плаквенил, хлохин, эрохин, оксихлорохин и др.), амодиахин (камохин).
К гематошизотропным средствам относится также хлоридин.
Механизм действия аналогичен таковому у рассмотренного ранее производного пиримидина триметоприма и связан с ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы, вследствие чего нарушается обмен фолиевой кислоты.
Существенно, что хлоридин значительно сильнее ингибирует дигидрофолатредуктазу у простейших, чем у бактерий.
Наряду с противомалярийной активностью, хлоридин эффективен при лечении токсоплазмоза (см. ниже). Препарат отличается выраженным депонированием в тканях (но меньше, чем у хингамина) и продолжительным эффектом. В связи с медленно развивающимся эффектом хлоридин применяют в основном с целью личной профилактики малярии. Устойчивость малярийных плазмодиев к хлориди- ну развивается довольно быстро.
Поэтому препарат часто комбинируют с другими противомалярийными средствами (например, сульфаниламидами).
К группе 4-хинолинметанола относится синтетический препарат мефлохин. Его гематошизотропное действие аналогично хинину, однако токсичность мефлохина меньше. Применение этого лекарственного средства может в больших дозах вызвать неврологические нарушения и судороги. Для мефлохина характерно раздражающее действие.
Гематошизотропной активностью обладают также сульфоны и сульфаниламиды (см. «Синтетические антибактериальные средства»). Из сульфаниламидов применяют сульфазин, сульфапирида- зин, сульфадиметоксин, сульфален, сульфадоксин. Из группы суль- фонов, известных в качестве противолепрозных средств, при лечении
и профилактике малярии используют в основном диафенилсульфон (дапсон). Гематошизотропная активность сульфаниламидов и суль- фонов относительно невелика. Действие их развивается медленно. Отдельно эти препараты, как правило, не используют.
Их назначают обычно в сочетании с другими противомалярийными средствами (хинидин и др.). Нередко используют такие комбинированные препараты, как фансидар (хлоридин + сульфадоксин). При устойчивости к хингамину иногда применяют антибиотик тетра- циклинового ряда - доксициклин (см. «Антибиотики»).
2. Гистошизотропные средства
К препаратам, подавляющим преэритроцитарные формы плазмодиев, относится уже рассмотренный хлоридин.
На параэритроцитарные формы плазмодиев оказывает губительное влияние производное 8-аминохинолина примахин. Кроме того, примахин обладает гамонтоцидным действием (губительно влияет на половые формы плазмодиев).
Примахин высоко активен в отношении экзоэритроцитарных форм Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, первичных экзоэритроцитарных форм Plasmodium falciparum, а также половых форм (га- метоциты) плазмодия, особенно Plasmodium falciparum, вследствие чего прерывается передача заболевания (устраняется источник, из которого москиты переносят инфекцию). Гистошизонтоцидный эффект особенно выражен в отношении тканевых форм плазмодия, находящихся в печени. Исходя из гропности действия примахина, его применяют для предупреждения отдаленных рецидивов и для общественной профилактики малярии.
Механизм действия:
1. Связывание с ДНК плазмодия и изменение ее свойств.
2. В организме человека примахин образует хинолин-хиноно- вые промежуточные метаболиты, которые являются окислительно-восстановительными соединениями и, действуя как
v оксиданты, повреждают структуры плазмодия
Вместе с гем, вышеупомянутые хинолин-хиноновые промежуточные метаболиты примахина вызывают большую часть гемолитических и метгемоглобинемических реакций, отмечаемых при применении препарата. Из побочных эффектов также возможны диспепсические явления, метгемоглобинурия, лейкопения, иногда агранулоцитоз. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат- s
дегидрогеназы (генетическая энзимопатия) наступает острый гемолиз и гемоглобинурия.
3. Гамонтотропные средства
Препараты, влияющие на половые клетки, могут оказывать как гамонтоцидное (примахин), так и гамонтостатическое (хпоридин) действие. При воздействии гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут, а при гамонтостатическом эффекте повреждение половых клеток нарушает процесс спорогонии.
