Фосфорилирование и дефосфорилирование.
ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.
Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).
2) Регуляция количества фермента:
а) регуляция на уровне транскрипции:
Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.
Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.
б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :
ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.
Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.
В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.
После этого белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.
ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.
~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.
Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.
Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:
ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .
ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).
После этого ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.
«Обратный» транспорт холестерола
В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.
В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )
Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).
ЛПВП предш. практически не содержат ХС.
Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.
Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).
Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.
Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.
ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).
ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :
В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.
Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.
По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :
Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.
ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).
А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.
=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .
ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются наиболее активными гипохолестеринемическими средствами. Механизм действия :
в процессе образования холестерина в клетке участвует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины блокируют активность этого фермента, что приводит к уменьшению образования холестерина;
снижение синтеза холестерина в гепатоцитах сопровождается увеличением синтеза большого количества рецепторов для ЛПНП, вследствие этого происходит повышенное извлечение из крови и дальнейшее снижение уровня ЛПНП;
увеличение числа рецепторов к ЛПНП способствует снижению в крови уровня и их предшественников - ЛПОНП, что также способствует снижению как ЛПНП, так и общего холестерина.
Ловастатин (мевакор) - это неактивный лактон, выделенный из гриба Aspergillus terreus; в печени ловастатин превращается в активное соединение, которое захватывается гепатоцитами и в них осуществляет свое ингибирующее влияние на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, в результате чего снижается синтез холестерина и ЛПНП. Ловастатин выпускается в таблетках по 0.02 г.
В начале лечения препарат назначается по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина. Установлено, что однократный прием вечером более эффективен по сравнению с утренним приемом. Это объясняется тем, что холестерин синтезируется главным образом в ночные часы. Приблизительно через месяц при отсутствии гипохолестеринемического эффекта дозу увеличивают до 40 мг. Эта доза ловастатина может приниматься в 1 прием во время ужина или в два приема (во время завтрака и ужина). Еще через четыре недели суточную дозу препарата можно повысить до 80 мг, обязательно разделив ее на 2 приема (во время завтрака и ужина).
Лечение ловастатином можно продолжать длительно (несколько месяцев и даже лет), так как препарат является достаточно безопасным.
Закончено также исследование, результаты которого доказали, что ловастатин способен предотвращать и даже вызывать обратное развитие (регрессию) атеросклероза коронарных артерий и уменьшать их стенозирование. Установлено также, что ловастатин замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза.
Симвастатин (зокор) - как и ловастатин, получен из грибков, является неактивным соединением, "пролекарством", в печени превращается в активное вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин применяется в суточной дозе 20-40 мг. Переносимость препарата хорошая, лечение проводится в течение многих месяцев и даже лет.
По гипохолестеринемическому действию симвастатин считается самым сильнодействующим из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Установлено, что симвастатин тормозит прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и даже может уменьшать степень их стеноза, вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса.
Установлено, что лечение симвастатином не только приводит к снижению уровня общего холестерина на 25%, ХС ЛПНП - на 35% при одновременном повышении содержания в крови ХС ЛПВП на 8%, но и значительно повышает выживаемость больных (на 30%) благодаря достоверному снижению смертности от ИБС (на 42%).
Правастатин - является активной формой и в отличие от ловастатина и симвастатина, оказывает антилипидемическое действие без предварительного метаболизма в печени. Является производным грибковых метаболитов. 60% препарата выводится почками, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении им больных с нарушением функциональной способности почек. Суточная доза правастатина составляет 20-40 мг. Под влиянием лечения правастатином ХС ЛПНП снижается на 25-30%, содержание холестерина в крови - на 20-25%, уровень ХС ЛПВП повышается на 5-8%. Одновременно установлены замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, положительное влияние на клиническое течение ИБС (меньшая частота развития инфарктов миокарда и случаев смертности как от ИБС, так и "несердечной" смерти). Переносимость препарата хорошая. Лечение может продолжаться несколько месяцев и даже лет.
Флувастатин (лескол) - новый, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от ловастатина, симвастатина и правастатина этот препарат не является производным грибковых метаболитов, основа его молекулы - индольное кольцо. Флувастатин - исходно активный препарат в отличие от других статинов, которые становятся активными, подвергаясь метаболизму в печени. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится из организма преимущественно через желчные пути: с калом выводится 95% всосавшейся дозы и только 5% экскретируется почками.
Флувастатин назначается в вечернее время в суточной дозе 20-40 мг; переносимость и эффективность его не зависят от времени приема пищи. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне при продолжении лечения.
Гиполипидемический эффект флувастатина зависит от дозы, общий холестерин крови снижается на 22-25%, ХС ЛПНП - на 24-31%, возможно снижение уровня триглицеридов на 8-16% (этот эффект не всегда достоверно выражен). Увеличивается содержание в крови ХС ЛПВП (на 4-23%).
Установлено улучшение эндотелиальной функции артерий после лечения флувастатином, что способствует уменьшению спастических реакций коронарных артерий. Описана способность флувастатина увеличивать перфузию ишемизированных зон миокарда через 12 недель лечения.
При необходимости снизить высокий уровень не только ХС ЛПНП, но и триглицеридов флувастатин целесообразно комбинировать с безофибратом, соблюдая 12-часовый интервал между приемом этих препаратов.
Эффективным гиполипидемическим действием обладает комбинация флувастатина и никотиновой кислоты.
Флувастатин является эффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, показанным прежде всего для длительной терапии больных с гиперлипопротеинемией IIА типа (повышение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП).
Аторвастатин - новый синтетический ингибитор ГМГ-КоА-рсдуктазы с выраженным гипохолестеринемическим эффектом. Кроме того, препарат значительно снижает уровень триглицеридов. Применяется при гиперлипопротеинемии IIА, IIБ, IV типов в дозе 5-10 мг/сут.
Побочные эффекты при лечении статинами
Статины (вастатины) являются достаточно безопасными, хорошо переносимыми гиполипидемическими средствами. Однако иногда могут возникать следующие побочные действия:
Влияние на печень . Статины действуют избирательно в клетках печени. Поэтому примерно у 1% больных возможно повышение содержания в крови АлАТ, обычно при применении больших доз препаратов. Вероятность поражения печени возрастает при сочетанном применении статинов и фибратов. Указанные изменения быстро проходят после прекращения приема препаратов.
Влияние на мышцы . У некоторых больных возможны появление миалгий, болезненности мышц, мышечной слабости, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы. Опасность поражения мышц возрастает при одновременном использовании статинов и фибратов.
Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, снижение аппетита, запоры, метеоризм.
Расстройства сна . Наблюдаются преимущественно при применении ловастатина и симвастина, при лечении правастати-ном возможна головная боль.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет применять эти средства при лечении гиперлипопротеинемии у больных сахарным диабетом, ожирением, подагрой, бессимптомной гиперурикемией.
Сравнительная характеристика эффективности гиполипидемических препаратов
Об эффективности гиполипидемических средств принято судить на основании следующих показателей:
степень снижения в сыворотке крови уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, других липидов и липопротеинов;
способность замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса (в первую очередь в коронарных артериях) или вызывать его обратное развитие;
влияние длительной терапии на смертность от ИБС, сердечно-сосудистую и общую смертность, а также риск развития ИБС у "бессимптомных" лиц с гиперхолестеринемией.
Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов крови
|
Препарат, доза |
Изменение уровня в крови, % |
|||
|
Общий ХС |
ХС ЛПНП |
ХС ЛПВП | ||
|
Холестирамин, 24 г/сут | ||||
|
Никотиновая кислота, 4 г/сут | ||||
|
Гемфиброзил, 1,2 г/сут | ||||
|
Пробукол, 1 г/сут | ||||
|
Ловастатин, 40 мг/сут | ||||
|
Правастатин, 40 мг/сут | ||||
|
Флувастатин, 40 мг/сут | ||||
|
Симвастатин, 40 мг/сут | ||||
Как видно из таблицы, наиболее активно снижают содержание в крови ХС ЛПНП и общего холестерина статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), особенно симвастатин.
Наиболее существенное повышение уровня ХС ЛПВП отмечено при лечении никотиновой кислотой, снижение содержания триглицеридов в крови наиболее характерно для никотиновой кислоты и гемфиброзила.
Согласно данным, по влиянию на уровень ХС ЛПНП 10 мг симвастатина приблизительно эквивалентны 20 мг ловастатина, 20 мг правастатина или 40 мг флувастатина в сутки.
Как указывалось выше, целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддержание ХС ЛПНП на уровне ниже 100 мг/дл (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).
Большое практическое значение имеет тот факт, что активная гиполипидемическая терапия, снижающая уровень ХС ЛПНП не менее чем на 20%, оказывает положительное влияние на состояние коронарных артерий. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин и симвастин - это первые гиполипидемические препараты, которые в качестве монотерапии способны предотвращатьпрогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать обратное развитие его у больных ИБС с гиперлипидемией.
Симвастатин соответствует всем трем условиям, предъявляемым современным гиполипидемическим средствам:
снижает уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови не менее, чем на 20%, а во многих случаях обеспечивает длительное поддержание нормохолестеринемии (уровень общего холестерина ниже 5.2 ммоль/л);
замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже способствует обратному его развитию;
снижает риск развития фатальных и нефатальных осложнений ИБС, улучшает выживаемость больных с небольшой или умеренной гиперхолестеринемией.
Выбор гиполипидемических препаратов с учетом содержания в крови холестерина и триглицеридов (Национальная образовательная программа по холестерину, США)
Дифференцированное применение гиполипидемических средств
Гиполипидемические средства следует назначать с учетом типа гиперлипидемии, а также уровня в крови общего холестерина и триглицеридов.
В некоторых случаях показана комбинированная медикаментозная гиполипидемическая терапия:
при очень выраженной гиперхолестеринемии в целях снижения уровня ХС ЛПНП часто используют диетотерапию и два препарата, рекомендуют сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или ловастатином;
при одновременном повышении уровня ХС ЛПНП и триглицеридов рекомендуется сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или гемфиброзилом.
Другие гиполипидемические средства
Бензафлавин - производное рибофлавина. Препарат обладает В2-витаминными свойствами, повышает содержание в печени флавинов, восстанавливает энергетический обмен в митохондриях печени. Кроме того, бензафлавин понижает содержание в крови глюкозы, холестерина, триглицеридов, бета-липопротеинов. Начало гиполипидемического действия отмечается уже на 2-4-й день лечения, уровень холестерина снижается на 23%, бета-ЛП - на 21%, триглицеридов - на 30%, указанные эффекты сохраняются в течение всего срока лечения. Бензафлавин назначается внутрь по 0.04-0.06 г 1-2 раза в день. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов нет, лечение продолжается несколько месяцев.
Эссенциале - комплексный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты, витамины В6, В12, никотинамид, натрия пантотенат.
Препарат усиливает катаболизм холестерина. Наиболее эффективен при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Назначают по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев 3-4 раза в год.
В последние годы установлено, что эссенциальные фосфолипиды улучшают способность ЛПВП извлекать из артерий и транспортировать холестерин, т.е. эссенциале повышает антиатерогенные холестерин-акцепторные и холестерин-транспортные свойства ЛПВП.
Липостабил - препарат, близкий по механизму действия к эссенциале. Применяется для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, но чаще при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Обычно применяется внутрь в капсулах - 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 3 месяцев.
1 капсула содержит эссенциальных фосфолипидов - 300 мг, теофиллина - 50 мг.
1 ампула (10 мл) содержит эссенциальных фосфолипидов - 500 мг, витамина В6 - 4 мг, никотиновой кислоты - 2 мг, аденозин-5-монофосфата - 2 мг.
Поливитаминные сбалансированные комплексы
Поливитаминотерапия целесообразна в комплексном лечении больных атеросклерозом, так как способствует катаболизму атерогенных липопротеинов и улучшает метаболические процессы в миокарде, печени, головном мозге.
Эфферентная терапия
Эфферентная терапия в комплексной терапии больных атеросклерозом способствует выведению из организма холестерина и атерогенных липопротеинов. Используется следующие методы эфферентной терапии: энтеросорбция, гемосорбция, ЛПНП-аферез.
Гепатотропная терапия
Печень является главным органом, принимающим участие в синтезе и обмене липопротеинов. Коррекция нарушенной функциональной способности печени способствует проявлению положительного эффекта комплексной гиполипидемической терапии. Положительное гепатотропное влияние оказывают эссенциале, липостабил, поливитаминные комплексы, коферментные препараты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, пиридоксальфосфат, фла-винат, кобамамид).
Пиридоксальфосфат - является коферментной формой витамина В6, назначается внутрь по 0.02-0.04 г 3-4 раза в день в течение 1-1.5 месяца.
Флавинат - коферментная форма витамина В2, вводится внутримышечно по 0.002 г (предварительно содержимое ампулы растворяется в 2 мл воды для инъекций) 2-3 раза в день в течение 1-1.5 месяца.
Кобамамид - коферментная форма витамина В12, применяется внутрь по 0.0005-0.001 г 3-6 раз в день в течение 1-1.5 месяцев.
Полезно также лечение рибоксином (предшественником АТФ, стимулирующим синтез белка). Применяется по 0.2-0.4 г 3 раза в день в течение 1-1.5 месяцев.
28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина).
Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см.
Рис 37). Тем самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек
29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспм- тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артерий
Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно сни- жается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.
30. Обсудите побочные эффекты ингибиторов ГМГ КоА редуктазы.
Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°" лее серьезные осложнения - закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миоп*" тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*"
Мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо- ®0А - препаратов или антибиотиков макрсшидов), а также при потреблении
эв. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри
мер, трансаминаз).
31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин- гнйиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.
32. Почему при применении статинов противопоказаны грейпфру-
33. Опишите влияние правастатина на уровень ЛПВП.
Показано, что правастатин повышает уровень ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, равно как при дислипопротеинемиях типа 2а и 26 (по классификации Фредериксона)
Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ:
- С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
- Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность
ГМГ-КоА-редуктазы:
1) увеличение а) инсулин
2) снижение б) глюкагон
в) глюкокортикоиды
г) мевалонат
д) холестерин
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:
а) аллостерическая активация
б) ковалентная модификация
в) индукция синтеза
г) репрессия синтеза
д) активация протектором
Тест 18.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:
б) НАДФН +Н +
в) НАДН +Н +
д) биотин
Тест 19.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:
а) аллостерическая активация регуляторного фермента
б) ковалентная модификация
в) индукция синтеза
г) репрессия синтеза
д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму
Тест 20.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:
а) пуринов
б) пиримидинов
в) коэнзима Q
г) орнитина
д) тиамина
Тест 21.
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .
Тест 22.
Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:
а) белками
б) углеводами
в) животными жирами
д) витаминами
УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.
Фермент: Процесс:
1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке
2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови
на поверхности ЛПВП
3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени
4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов
д) образование активной формы
витамина Д 3 в почках
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:
а) панкреатической липазой
б) триацилглицеридлипазой
в) липопротеинлипазой
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.
УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ
(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)
УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.
Поступление холестерина из печени в периферические ткани:
а) образование ЛПНП
б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП
в) образование ЛПОНП
г) действие ЛП-липазы
д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей
ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.
Функции ЛПВП в крови:
а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень
б) снабжение апобелками других ЛП в крови
в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП
г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина
ЛП в крови
д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани
ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.
Факторами риска развития атеросклероза являются:
а) гиперхолестеринемия
б) курение
г) снижение массы тела
д) гиподинамия
Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»
1. д 2 . б 3 . а 4. а
5. б 6. в 7. г 8 . д
9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д
13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б
15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза
16. 1а 2бвгд
21. 7α-холестеролгидроксилаза
22. б,в
23. 1в, 2а, 3д, 4б
25. увеличивается
26 . конкурентное обратимое
27. 1ад 2бвг
28. вбгад
29. а,б,в,г
30. а,б,в,д
1. Тема 20. Нарушения липидного обмена
Самостоятельная работа студентов в аудиторное время
Место проведения – кафедра биохимии
Продолжительность занятия – 180 мин.
2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».
3. Конкретные задачи:
3.1. Студент должен знать:
3.1.1. Строение и свойства липидов.
3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.
3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).
3.1.4. Обмен кетоновых тел.
3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.
3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.
3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.
3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.
3.2. Студент должен уметь:
3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.
4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.
5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.
Основная:
5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".
5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.
5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.
Дополнительная:
5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.
5.2. Подготовиться к тестовому контролю.
6. Вопросы для самоподготовки:
6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.
6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные
механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.
6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для
процесса.
6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.
6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.
6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их
возникновению.
6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.
6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.
6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.
6.10. Понятие о липопротеинах.
6.11. Причины развития атеросклероза
6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.
6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.
Дислипопротеидемии - очень важный устранимый фактор риска атеросклероза. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП прямо пропорционален риску ИБС . Это независимый и мощный фактор риска, значимость которого четко доказана для мужчин и женщин всех возрастов. Более чем у половины взрослых американцев (у 102 млн) уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л), из них у 40% (у 41 млн) он превышает 240 мг% (6,2 ммоль/л). В среднем повышение холестерина ЛПНП на 1% ведет у увеличению риска ИБС на 2-3%.
Липопротеиды - это макромолекулярные комплексы, участвующие в транспорте холестерина и триглицеридов. Они состоят из липидной сердцевины, образованной триглицеридами и эфирами холестерина, и гидрофильной оболочки из фосфолипидов и особых белков - апопротеинов. Липопротеиды представлены пятью основными группами: хиломикроны, ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности), ЛППП (липопротеиды промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).
Апопротеины играют структурную роль и участвуют в обмене липидов. Апопротеин AI - важный компонент ЛПВП, а апопротеин В - главный апопротеин остальных липопротеидов (не-ЛПВП).
Несмотря на обилие данных о пользе гиполипидемической терапии, очень многие больные с дислипопротеидемиями не получают лечения. Третья Национальная образовательная программа по гиперхолестеринемии рекомендует выбирать лечебную тактику в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений.
Первичная профилактика ИБС: рекомендации Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии
Измерение уровня холестерина
Измерение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП лицам старше 20 лет без ИБС и других проявлений атеросклероза проводят каждые 5 лет. Если в анализе, взятом не натощак, уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л) или уровень холестерина ЛПВП не превышает 40 мг% (1,0 ммоль/л), исследование
повторяют натощак.
Уровни липопротеидов плазмы в норме при гиперлипопротеидемии (в соответствии с рекомендациями Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии)
Оценка риска
Риск сердечно-сосудистых осложнений зависит от наличия ИБС и других проявлений атеросклероза, сахарного диабета (который считают эквивалентом ИБС) и прочих факторов риска, к которым относятся возраст (старше 45 лет для мужчин и 55 лет для женщин), курение, артериальная гипертензия (АД более 140/90 мм рт. ст. или прием
гипотензивных средств), отягощенная наследственность (ИБС у родственников первой степени в возрасте до 55 лет у мужчин или до 65 лет у женщин) и уровень холестерина
ЛПВП менее 40 мг% (1,0 ммоль/л). Уровень холестерина ЛПВП 60 мг% (1,6 ммоль/л) и более называют отрицательным фактором риска, поскольку он уравновешивает один фактор риска.
С учетом факторов риска больных делят на три группы.
К группе наиболее высокого риска относятся больные с ИБС, некоронарным атеросклерозом, сахарным диабетом или множеством факторов риска и 10-летним риском сердечно-сосудистых осложнений более 20%. К проявлениям некоронарного атеросклероза относятся: аневризма брюшной аорты, поражение периферических артерий и стенозы сонных артерий с клиническими проявлениями. Десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений рассчитывается по Фреймингемской шкале. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 100 мг% (2,6 ммоль/л).
К группе среднего риска относятся лица с множеством факторов риска и десятилетним риском сердечно-сосудистых осложнений не более 20%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 130 мг% (3,3 ммоль/л).
К группе низкого риска относятся лица не более чем с одним фактором риска и десятилетним риском менее 10%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 160 мг% (4,1 ммоль/л).
Лечение дислипопротеидемий в зависиомости от группы риска
Лечение заключается в изменении образа жизни и приеме гиполипидемических средств. В большинстве случаев для достижения целевых значений холестерина ЛПНП требуется и то, и другое.
Группа высокого риска
У больных с ИБС или ее эквивалентом риск осложнений наиболее высок, а значит, и польза гиполипидемической терапии у них максимальна. При уровне холестерина ЛПНП 130 мг% (3,3 ммоль/л) и более показан прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП составляет 100-130 мг% (2,6-3,3 ммоль/л), возможны три варианта:
- изменение образа жизни и прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы
- изменение образа жизни с упором на снижение веса и активные физические упражнения для повышения уровня холестерина ЛПВП
- прием других гиполипидемических средств, например производных фиброевой кислоты и никотиновой кислоты (это целесообразно при низком уровне холестерина ЛПВП или высоком уровне триглицеридов).
Если уровень холестерина ЛПНП не превышает 100 мг% (2,6 ммоль/л), показано лишь изменение образа жизни. После публикации этих рекомендаций было закончено исследование HPS, которое показало, что симвастатин в дозе 40 мг/сут повышает выживаемость независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. Поэтому считается, что всем больным с ИБС или ее эквивалентом независимо от уровня холестерина ЛПНП показаны прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни.
Группа среднего риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений 10-20%)
Целевой уровень холестерина ЛПНП в этой группе - ниже 130 мг% (3,3 ммоль/л). Начинают с изменения образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л), сразу показано медикаментозное лечение.
Группа низкого риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений менее 10%, имеется не более одного фактора риска атеросклероза)
Показано изменение образа жизни. Целевой уровень холестерина ЛПНП - ниже 160 мг% (4,1 ммоль/л). Медикаментозное лечение бывает показано, если через 3 мес уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л) несмотря на изменение образа жизни. Кроме того, оно показано при исходном уровне холестерина ЛПНП более 190 мг% (4,9 ммоль/л). Медикаментозное лечение целесообразно при десятилетнем риске сердечно-сосудистых осложнений, близком к 10%, при ранней ИБС в семейном анамнезе, при очень низком уровне холестерина ЛПВП, при плохо поддающейся лечению артериальной гипертонии, а также если больной много курит.
Изменение образа жизни
Изменение образа жизни заключается в увеличении физических нагрузок, поддержании идеального веса и соблюдении диеты с ограничением насыщенных жирных кислот (менее 7% общей калорийности) и холестерина (менее 200 мг/сут). Эти и другие меры по снижению уровня холестерина приведены в таблице.
| Вмешательство | Рекомендации | Примерное снижение уровня холестерина ЛПНП |
|---|---|---|
| Диета | ||
| Насыщенные жирные кислоты | Менее 7% общей калорийности | 8-10% |
| Холестерин | Менее 200 мг/сут | 3-5% |
| Полиненасыщенные жирные кислоты | До 10% общей калорийности | |
| Мононенасыщенные жирные кислоты | До 20% общей калорийности | |
| Общее количество жиров | 25-35% общей калорийности | |
| Углеводы | 50-60% общей калорийности | |
| Клетчатка | 20-30 г/сут | |
| Белки | 15% общей калорийности | |
| Пищевые добавки | ||
| Растительные стеролы и станолы | 2 г/сут | 6-15% |
| Растворимая клетчатка | 5-10 г/сут | 3-5% (доза 10-25 г/сут может давать дополнительный эффект) | Достаточная для потребления 200 ккал/сут |
Потребление трансизомеров жирных кислот должно быть минимальным. Уменьшить долю насыщенных жирных кислот в общем количестве потребляемых жиров важнее, чем сократить потребление жиров вообще. При синдроме множественных метаболических нарушений доля жиров в рационе должна составлять 30-35%, это способствует нормализации липидного обмена и устранению других метаболических нарушений. Избыток углеводов в рационе может ухудшать липидный профиль этих больных. Углеводы должны поступать преимущественно в виде полисахаридов, которые содержатся в цельнозерновых продуктах, во фруктах и в овощах. Употребление растворимой клетчатки (5-10 г/сут) снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 5%, а растительные стеролы и станолы еще на 6-15%. Изменение образа жизни может привести к снижению холестерина ЛПНП почти на 30%, но для этого требуется большая сила воли. Именно изменение образа жизни должно лежать в основе всякой профилактики. Уровень холестерина ЛПНП определяют после соблюдения диеты в течение 6 нед. Если желаемый результат не достигнут, переходят на еще более строгую диету и добавляют растительные стеролы и станолы. На этом этапе ценную помощь может оказать диетолог. Если за 3 мес достичь результата не удается, начинают медикаментозное лечение.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают уровень холестерина ЛПНП и снижают смертность, поэтому их используют в первую очередь.
В Третьей Национальной образовательной программе по гиперхолестеринемии эти препараты рассматриваются как средства выбора. К ним относятся такие препараты, как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.
Эффективность
Если одной диеты недостаточно, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы позволяют заметно снизить уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП при смешанных гиперлипопротеидемиях (то есть при повышении уровня холестерина и триглицеридов). Наиболее эффективны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при гиперхолестерине-
мии. Они снижают уровень общего холестерина на 15-60%, а уровень холестерина ЛПНП на 20-60%, при этом повышая уровень холестерина ЛПВП на 5-15%. Уровень апопротеина В снижается примерно в той же мере, что и холестерина ЛПНП.
Уровень триглицеридов снижается на 10-25%. По-видимому, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы почти не влияют на уровень апопротеинов AI, АН и липопротеида(а). Ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин хорошо переносятся и, по-видимому, примерно одинаково безопасны.
Побочные эффекты
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в целом весьма безопасны, побочные реакциибывают очень редко. При беременности они, однако, противопоказаны.
Легкие побочные реакции
Чаще всего возникают легкие желудочно-кишечные нарушения; тошнота, боль в животе, понос, запор и метеоризм. Кроме того, возможны головная боль, утомляемость, зуд и миалгия, однако эти побочные эффекты обычно не требуют отмены препарата.
Нарушение функции печени
Легкое преходящее повышение активности печеночных ферментов возможно при назначении любого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Значительное повышение активности печеночных ферментов происходит редко; в исследовании HPS прекратить прием препарата из-за повышения активности АлАТ пришлось лишь в 0,5% случаев. В среднем при удвоении дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы риск повышения активности аминотрансфераз возрастает на 0,6%. Препарат отменяют, если активность аминотрансфераз втрое превышает норму. После отмены препарата активность печеночных ферментов обычно нормализуется в течение 2 нед. После этого можно возобновить прием того же препарата, но в меньшей дозе или перейти на другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Всем больным, принимающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует периодически определять активность печеночных ферментов Это делают через 6 нед и 3 мес после начала лечения, затем каждые 6 мес. Наиболее безопасными считаются правастатин и симвастатин, поэтому ФДА разрешает прекратить контроль активности печеночных ферментов через 3 мес приема правастатина и через 6 мес приема симвастатина в постоянной дозе.
Миопатия
Миопатия - редкое, но опасное осложнение терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Для нее характерны мышечная слабость, боль в мышцах и повышение активности КФК сыворотки более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Измерение активности КФК показано только при появлении жалоб. Жалобы на миалгию и мышечную слабость весьма часты и у тех, кто не принимает ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании HPS у трети больных хотя бы один раз были подобные жалобы. При этом в обеих группах (плацебо и симвастатина) миалгии и повышение активности КФК случались одинаково часто; из-за болей в мышцах отменить препарат пришлось у 0,5% больных, причем в обеих группах. Риск миопатии, по-видимому, повышен у пожилых и худых больных, при тяжелых сопутствующих заболеваниях (например, при ХПН), в периоперационном периоде и при приеме большого числа других лекарственных средств.
Лекарственные взаимодействия
Риск повышения активности КФК и рабдомиолиза возрастает при сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими средствами, в частности с эритромицином, гемфиброзилом, кетоконазолом и другими азолами, циметидином, метотрексатом и циклоспорином. Сочетать эти препараты с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует лишь при крайней необходимости, при этом регулярно определяя активность КФК и печеночных ферментов. Правастатин и флувастатин реже взаимодействуют с другими препаратами, поскольку они метаболизируются без участия изофермента IIIA4 цитохрома Р450. Среди сердечно-сосудистых средств, ингибирующих этот цитохром, чаще всего используют верапамил и амиодарон; их сочетание с симвастатином, аторвастатином или ловастатином может предрасполагать к миопатии и рабдомиолизу.
Анионообменные смолы
Анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) - безопасные средства, не оказывающие системного побочного действия. Однако больные часто прекращают их прием из-за желудочно-кишечных нарушений. Анионообменные смолы снижают уровень холестерина ЛПНП на 15-30%, повышают уровень холестерина ЛПВП на 3-5% и не меняют или слегка повышают уровень триглицеридов. Эти средства обычно используют при незначительном повышении уровня холестерина ЛПНП, у молодых больных и женщин, планирующих беременность, а также в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при очень высоком уровне холестерина ЛПНП.
При беременности одновременно с анионообменными смолами могут потребоваться препараты железа и фолиевая кислота, поскольку анионообменные смолы нарушают их всасывание.
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота благоприятно действует на все липидные фракции: уровень холестерина ЛПНП снижается на 5-25%, триглицеридов на 20-25%, а холестерина ЛПВП повышается на 15-30%. Это одно из немногих средств, которое значительно (до 30%) снижает уровень липопротеида(а). Никотиновая кислота, однако, часто вызывает приливы, зуд, неприятные ощущения в животе, нарушение толерантности к глюкозе и гиперурикемию.
Поражение печени бывает редко, чаще при приеме препаратов длительного действия. Ему часто предшествует резкое снижение уровня липидов. Длительное применение никотиновой кислоты изучено плохо. Она может быть полезна, если уровень холестерина ЛПНП повышен незначительно; кроме того, ее можно использовать в низких дозах при диабетической дислипопротеидемии. Никотиновую кислоту в высоких дозах при сахарном диабете назначать не следует, так же как при подагре, язвенной болезни и заболеваниях печени.
Производные фиброевой кислоты
Производные фиброевой кислоты снижают уровень триглицеридов на 20-50% и повышают уровень холестерина ЛПВП на 10-35%. Снижение уровня холестерина" ЛПНП зависит от препарата и в отсутствие гипертриглицеридемии составляет 5-20%. В исследовании, проведенном ВОЗ, клофибрат повышал смертность по сравнению с плацебо. В исследованиях гемфиброзила и безафибрата таких данных получено не было. Эти препараты снижают риск осложнений ИБС, их используют при низком уровне холестерина ЛПВП. При смешанной гиперлипопротеидемии их часто сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Часто производные фиброевой кислоты сочетают с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, хотя данных, подтверждающих эффективность такой комбинации, нет, а риск миопатии при этом возрастает. При тяжелой гипертриглицеридемии производные фиброевой кислоты снижают риск панкреатита.
Эзетимиб
Эзетимиб - относительно новый препарат, нарушающий всасывание холестерина энтероцитами. Эзетимиб снижает всасывание холестерина на 23-50%. При добавлении к ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП еще на 14-20%. Хотя больших и длительных исследований пока нет, данное сочетание хорошо переносится и обещает быть эффективным.
Выбор гиполипидемической терапии
Выбирая ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует исходить из того, насколько он снижает уровень холестерина ЛПНП.
Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень холестерина ЛПНП
Зависимость эффекта от дозы у большинства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы носит степенной характер: при каждом удвоении дозы уровень холестерина ЛПНП снижается примерно на 6%. Побочные эффекты этих средств тоже дозозависимы, их частота выше при приеме высоких доз.
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами
При изолированном повышении уровня холестерина ЛПНП эти препараты очень хорошо дополняют друг друга. Это сочетание хорошо еще и тем, что оно не повышает риск побочных эффектов. Анионообменные смолы редко оказывают системное побочное действие, тем более что для снижения уровня холестерина ЛПНП часто можно обойтись невысокими дозами. Однако больные часто перестают принимать анионообменные смолы из-за желудочно-кишечных нарушений. При сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами уровень холестерина ЛПНП может снижаться на 70%, однако действие этой комбинации быстро достигает своего предела, после которого увеличение дозы любого из препаратов не приводит к дальнейшему снижению холестерина ЛПНП.
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой хорошо тем, что влияет на все липидные фракции. Побочные эффекты при сочетании этих средств возникают чаще, но не усиливают друг друга. Риск миопатии, по-видимому, ниже, чем считалось раньше. Наиболее серьезное побочное действие - гепатотоксичность, однако ее риск можно уменьшить, используя препараты никотиновой кислоты короткого действия. Стойкое повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормой отмечалось при приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой в дозе 2 г/сутки у 1%больных.
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты очень эффективно при смешанных гиперлипопротеидемиях. Хотя теоретически это сочетание очень привлекательно, клиническая эффективность его не доказана. Риск миопатии при таком сочетании возрастает. В первых работах, посвященных этому вопросу, частота миопатии оказалась довольно высокой, однако при использовании современных препаратов риск миопатии составляет 1%.
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом
Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом изучалось в небольших исследованиях. По-видимому, оно сильно снижает уровень холестерина ЛПНП и при этом достаточно безопасно. При очень высоком уровне холестерина ЛПНП это сочетание, возможно, станет стандартом лечения, но пока оно изучено на малом числе больных и без оценки отдаленных результатов, поэтому назначать эзетимиб следует лишь в тех случаях, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в больших дозах или в сочетании с анионообменными смолами не помогают.
Литература:
Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» М. 2008
