Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера, или атрофия зрительного нерва Лебера, является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин.
Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C , соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.
Нарушения при атрофии зрительных нервов Лебера ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. При заболевании обнаруживают аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако, избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.
Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванное билатеральной атрофией зрительного нерва. Как правило, вначале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 6-8 недель) присоединяются изменения второго зрительного нерва. Боли при движении глазных яблок не характерны для данного синдрома и чаще встречаются при остром неврите зрительного нерва.
У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы отмечены у 45-60% лиц с LHON . Одним из относительно часто встречающихся симптомов является тремор, он встречается у 20% больных.
Заболевание манифестирует, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках.
Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. Иногда выявляются неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, в некоторых случаях симптоматика схожа с рассеянным склерозом.
Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большей частотой среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), Провоцирующим фактором начала и развития заболевания являются факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций. Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.
Диагноз НАЗНЛ устанавливается после подробного обследования, в которое входит исследование глазного дна, исследование полей зрения для выявления центральной скотомы, регистрация зрительных вызванных потенциалов для подтверждения вовлечения в процесс зрительного нерва, электроретинография для исключения заболеваний сетчатки, оптическая когерентная томография для выявления характерных структурных изменений слоя нервных волокон сетчатки, нейровизуализация для исключения других заболеваний и ДНКдиагностика для верификации диагноза.
Дифференциальную диагностику следует проводить с другими заболеваниями, поражающими зрительный нерв. Условно все эти заболевания могут быть разделены в соответствии с паттерном зрительных нарушений. Выделяют паттерн ретробульбарного неврита (РБН), ишемической невропатии, инфильтративного поражения, компрессионного воздействия, токсической невропатии и наследственной дегенерации.
В литературе описаны отдельные наблюдения, указывающие на эффективность терапии НАЗНЛ идебеноном, синтетическим предшественником коэнзима Q10, в качестве монотерапии и в сочетании с витаминами.
НАЗНЛ является одной из основных причин медленно прогрессирующей двусторонней безболевой атрофии зрительных нервов. При развитии подобного паттерна зрительных нарушений должен быть собран подробный семейный анамнез и проведена ДНК-диагностика для исключения НАЗНЛ. Постановка верного диагноза позволит избежать необоснованных назначений, провести патогенетическое лечение и медико-генетическое консультирование.
Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.
Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.
Наследственная Оптическая Нейропатия Лебера (NOHL или LHON), также известная как Атрофия Зрительного Нерва Лебера (LOA), названа в честь доктора Теодора Лебера, который описал её в 1871 году, как характерную картину внезапной потери зрения у молодых людей, в с семейном анамнезе которых наблюдалась потеря зрения. Это самая распространенная наследственная оптическая невропатия, её причиной является митохондриальная мутация и её распространенность очень низкая, их в большинстве географических районов она неизвестна. На северо-востоке Англии и Финляндии заболевание затрагивает 1 человека из каждых 31 000 или 50 000 соответственно.
Это обычно наблюдается у молодых мужчин в возрасте от 18 до 35 лет, хотя это может также повлиять на детей младшего возраста и взрослых старше 35 лет. У женщин оно встречается гораздо реже.
Как правило, оно вызывает серьезную потерю зрения в обоих глазах. В большинстве случаев, процесс начинает в одном глазу и через несколько недель или месяцев переходит на второй глаз.
Почему оно производится? Что такое наследственность митохондрий?
Хотя подавляющее большинство нашего генетического материала (ДНК) расположено в ядре клеток, его небольшая часть находится в митохондриях (митохондриальная ДНК или мтДНК).
Гены ядра наследуются от обоих биологических родителей. Однако, ДНК митохондрии наследуются только от матери. Это означает, что мужчина с мутацией в митохондриальной ДНК не передаст его ни одному из своих биологических потомков, тогда как женщина с мутацией в митохондриальной ДНК передаст её всем своим биологическим потомкам.
90-95% случаев LHON связаны с одной из трех специфических мутаций мтДНК. Однако значительная часть людей с этими мутациями никогда не развивают симптомы заболевания. В частности, только 10% женщин и 50% мужчин, несущих любую из этих мутаций, имеют оптическую нейропатию . Это подразумевает, что другие факторы, генетические (митохондриальные или ядерные) и / или факторы окружающей среды должны действовать так, чтобы произошла потеря зрения. Так, например, воздействие табака или большого количества алкоголя у людей, несущих эти мутации, увеличивает риск развития заболевания.
Симптомы Оптической Нейропатии Лебера
Как правило, носители LHON не имеют до тех пор, пока они не теряют значительно быстро зрение в одном глазу и через несколько недель или месяцев также в другом глазу. Зрение продолжает ухудшаться в течение нескольких недель, пока оно не станет значительным, и в большинстве случаев центральное видение (необходимое для чтения, вождения и распознавания лиц) серьезно страдает в обоих глазах, хотя некоторые люди испытывают определенное восстановление зрения через некоторое время. Эта постоянная потеря зрения является следствием смерти клеток зрительного нерва, ответственных за передачу изображений из глаз в головной мозг.
Хотя потеря зрения является единственным симптомом у большинства пациентов с LHON, в некоторых случаях из них были описаны нарушения сердечного ритма, а также неврологические изменения (такие как постуральный тремор или другие нарушения движения).
Как оно диагностируется? Существует лечение этого заболевания?
Это заболевание сложно диагностировать по нескольким причинам. Во-первых, это наследственное заболевание, но оно не проявляется у всех людей, имеющих мутации. По этой причине он может появиться без учета семейного анамнеза болезни.
Чтобы диагностировать его, обычно необходимо провести тщательную нейрофтальмологическую оценку и анализ крови для исследования мтДНК.
В анализе глазного дна сначала наблюдается микроангиопатия и отек слоя перипапиллярного нервного волокна, который прогрессирует до оптической атрофии.
В настоящее время прогноз обычно представляет собой постоянную серьезную потерю зрения. Изучается несколько способов лечения этого заболевания, и в ICR проводится исследование болезни, которая находится на этапе отбора.
Атрофия зрительного нерва - это процесс, при котором связь между мозгом и нервными окончаниями глаза слабеет или вовсе теряется, вследствие чего падает зрение или наступает полная слепота.
Причины возникновения заболевания, тип наследования
Недуг зачастую прогрессирует у пациентов в возрасте от 12 до 25 лет. При этом весомую роль в возникновении заболевания играет наследственный фактор . По клиническим показателям болезнь схожа с двусторонним ретробульбарным невритом.
В течение двух дней развивается внезапная потеря зрения на обоих глазах, иногда острота снижается сперва на одном, а потом и на другом органе.
В течение последующих двух недель качество зрения продолжает падать, а затем останавливается на определённом уровне. Полная слепота появляется относительно редко.
Характерная особенность наследственной оптической нейропатии Лебера — неполная пенетрантность (до 40% у мужчин и 15% у женщин ) и высокая частота поражения среди мужчин (они заболевают в 5 раз чаще , чем женщины). Это, возможно, связано с воздействием Х-сцепленного модифицирующего гена, находящегося в районе Xp21.
Наиболее частыми причинами развития недуга считаются:
- инфекционные воспаления ЦНС и зрительных нервов;
- врожденные и приобретенные гидроцефалические патологии;
- онкология черепной коробки;
- церебральный паралич;
- метаболические нарушения;
- интоксикации (свинцом, лекарственными препаратами, ртутью);
- врожденные и генетические патологии зрительного нерва.
Влияние на развитие заболевания оказывают следующие факторы:
- стресс;
- курение и употребление спиртных напитков;
- воздействие токсинов;
- некоторые лекарства и инфекции.
Симптомы наследственной атрофии зрительного нерва Лебера
На начальных стадиях заболевания глазное дно остается без изменений, иногда отмечают лишь некоторую гиперемию сосочков зрительных нервов и размытие границ . При диагностике полей зрения наблюдаются центральные скотомы.
Фото 1. Так выглядит глазное дно при нормальном состоянии органа зрения (слева) и при атрофии зрительного нерва (справа).
Атрофию классифицируют на несколько типов:
- простой (первичный) и вторичный (поствоспалительный или послезастойный) — первый характеризуется обычной потерей зрения, сужением бокового зрительного поля;
- частичный и полный тип — полная или частичная потеря зрения;
- стационарный или прогрессирующий — при первой разновидности процесс потери зрения на какой-то стадии останавливается, а при прогрессирующей форме наблюдается постепенный спад зрительной функции, который может привести к полной атрофии нерва, т. е. к слепоте;
- односторонний и двусторонний тип — поражение одного или двух глаз.
Справка. У большинства пациентов обнаруживают прогрессивное ухудшение зрения в течение месяцев и даже лет, но примерно у 20% больных отмечают улучшение зрения. Известны случаи полного восстановления зрения.
Перечень симптомов атрофии зрительного нерва довольно обширен и зависит от вида патологии. Самые распространённые симптомы всех типов патологии:
- снижение остроты зрения;
- нарушение аккомодации;
- куриная слепота.
В запущенном состоянии болезни к общим симптомам повреждения зрительных путей присоединяются признаки, свидетельствующие о поражении ЦНС. Сюда относятся случаи:
- осложнённой деменции;
- депрессии;
- появления бульбарных симптомов;
- атаксии мозжечкового и спинального типа;
- спастической параплегии.
В таких ситуациях проводят дифференциальную диагностику, чтобы исключить риск возникновения рассеянного склероза, опухоли зрительного нерва или хиазмальной области.
Внимание! Заболевание развивается в молодом возрасте (чаще от 12 до 25 лет ), поэтому любые признаки нарушения зрительной функции не должны оставаться без внимания.
Вам также будет интересно:
Методы диагностики
Симптомы атрофии зрительного нерва появляются не только на первых порах развития недуга, но и в результате получения серьезных травм участков головного мозга , которые ответственны за зрительные функции.
При осмотре пациента врач изучает наличие сопутствующих заболеваний, факты приема фармакологии и контакта с химическими препаратами, пагубные привычки, а также жалобы, которые свидетельствуют о возможных интракраниальных поражениях.
При физикальной форме диагностики офтальмологи определяют присутствие либо отсутствие экзофтальма, исследуют подвижность глазного яблока, тестируют реакцию зрачка на свет, рефлекс роговицы. Обязательно проводят проверку остроты зрения, периметрию, изучение цветовосприятия.
Перечень диагностических мер:
- офтальмоскопия — анализируется степень размытия границы нерва;
Фото 2. Процесс офтальмоскопии: специальный прибор направляет пучок света на глаз, что помогает увидеть глазное дно пациента.
- тест на остроту зрения , определение границы зрительного поля;
- ангиография сосудов головного мозга, питающих нерв;
- выявление повреждённых участков нерва при помощи компьютерной периметрии;
- томография;
- краниографическое исследование;
- ЗВП , определяющее снижение лабильности и увеличение порога чувствительности зрительного нерва;
- при глаукоме измеряют внутриглазное давление;
- обзорная рентгенография орбиты глаза — изучение патологий глазницы;
- флуоресцентная ангиография — осмотр сосудистой сетки сетчатки;
- рентгенография черепа и турецкого седла;
- магнитно-резонансная томография (МРТ) — оценка волокон зрительного нерва;
- анализ крови , подтверждающий или опровергающий наличие воспалительного процесса;
- ИФА и ПЦР-диагностика.
Лечение
Недуг опасен тем, что разрушенное нервное волокно не подлежит регенерации. Эффект от терапии может быть обусловлен только восстановлением функционирования дееспособных на момент воздействия волокон.
Лечение подразумевает нормализацию кровообращения и стимулирование процессов жизнедеятельности в угнетенных нервных волокнах . С этой целью применяются сосудорасширяющие лекарства, препараты, которые улучшают трофические свойства, а также стимулируют ЦНС.
Важно! Лечение недуга более результативно при длительном нахождении лекарственного вещества в зоне повреждения. Для получения максимального эффекта нужны многочисленные инъекции , а это довольно болезненно.
Ирригационная терапия позволит дробно вводить лекарственные средства. Медикаменты поступают через катетер, который устанавливается в ретробульбарное пространство через отверстие в коже в нижнем углу глазницы. Катетер закрывают стерильной пробкой и фиксируют пластырем к коже.
У маленьких детей процесс выполняют под ингаляционным масочным наркозом. У старших — под местным. Лекарственные препараты вводят 5—6 раз в день при помощи прокалывания иглой шприца пробки катетера после предварительной обработки этиловым спиртом. Набор препаратов подбирает врач в зависимости от стадии недуга. Срок лечения 7—10 дней.
- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия).
Классическое название «гром среди ясного неба»
Заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)
Развивается остро или подостро
Первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед
– второго, или сразу (без продромы) обоих глаз
Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение
Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ,
тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные
головные боли
Синдром Лебера Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия
Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения
Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита
Синдром merrf
- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)
Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК
Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах
Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет
Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания
Наиболее типичный симптомокомплекс:
Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.
Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза
Критерии диагностики:
Материнский тип наследования
Дебют в возрасте 3-65 лет
ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой,
атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности
Лактат-ацидоз
Умеренное повышение уровня белка в ликворе
Критерии диагностики
Недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки
ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»
ЭМГ: первично-мышечный тип поражения
КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев
«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
Прогрессирующее течение
Лечение
Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами
Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С
противосудорожная терапия : вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам
Синдром melas
Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт) В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.
Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)
До манифестации заболевания больные развиваются нормально
Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки (резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)
Инсультоподобные эпизоды: рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.
Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям
Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции
Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные
пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие
эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.
Постепенно развивается деменция
Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (АВ-блокады)
Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Диагностические критерии
Материнский тип наследования
Возраст манифестации – до 40 лет
Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,
Инсультоподобные эпизоды
Судороги
В крови: лактат-ацидоз
В моче – органическая ацидурия
КТ: кальцификация базальных ганглиев
- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
Прогрессирующее течение
Лечение – метаболическая терапия
Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченко, Л.Ю. Силаева, ГУ "Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины", г. Киев
Резюме
Излагаются современные взгляды на проблему митохондриального заболевания - атрофии зрительных нервов Лебера, оценка различных методов диагностики и лечения, а также необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для обнаружения патогенных мутаций митохондриальной ДНК. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.
Ключевые слова
атрофия зрительных нервов Лебера, митохондриальное заболевание, молекулярно-генетическое исследование.
В последние годы настолько изменилась классическая клиника многих заболеваний в нейропедиатрии, что опытный клиницист часто мысленно ставит себе вопрос: "Что же все-таки представляет клиника и течение патологического процесса, с которым я сталкиваюсь?". Порой очень трудно на консилиуме врачей прийти к единому мнению по поводу того или иного заболевания, и эта трудность во многих случаях может быть объяснена тем, что мы, зная о существовании ряда митохондральных заболеваний, не имеем возможности ни подтвердить, ни исключить предполагаемую патологию без проведения углубленных генетических исследований.
На практике приходится сталкиваться с тем, когда к педиатру, а затем к неврологу обращаются родители с детьми, которые прогрессивно теряют остроту зрения с офтальмологическими изменениями на глазном дне. В таких случаях приходится прежде всего исключать разного рода воспалительные процессы, опухоли мозга и наследственно-дегенеративные заболевания. Редко мы думаем о митохондральной атрофии зрительных нервов Лебера. Поводом для написания этой статьи послужили два случая заболевания детей, которые находились в отделении детской психоневрологи ИПАГ АМН Украины в течение последнего года (у одного из них диагноз врожденной атрофии Лебера выставлен в г. Москве и подтвержден генетически).
Атрофия зрительных нервов Лебера известна как семейная форма слепоты с конца XIX века, когда в 1871 году немецкий офтальмолог Теодор Лебер дал первое описание этой патологии. Данное заболевание проявляется быстрым двусторонним снижением зрения с центральными скотомами, расстройством цветового зрения и наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу. Учитывая, что основным субстратом поражения является зрительный нерв, а во многих случаях имеются и другие неврологические нарушения и поражения, болезнь Лебера может быть отнесена к неврологическим заболеваниям . Следует отметить и тот факт, что зрительная атрофия Лебера является болезнью, при которой были обнаружены наследственные точечные мутации митохондриальной ДНК. В 1988 году D.C. Wallace et al. было установлено, что атрофия зрительных нервов Лебера связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондриального гена, кодирующего 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. В большинстве случаев они затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в переносе электронов в дыхательной цепи с нарушением фосфорилирующей функции митохондрий. В 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Мутация 11778А (замена оснований гуанин/аденил в положении 11778 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аргинина на гистидин в 340-м кодоне гена субъединицы 4 NADH-дегидрогеназы), встречается в 69 % случаев почти во всех популяционных группах. Мутация 14484С (замена оснований тиамин/цитозин в положении 14484С митохондриальной ДНК, приводящая к замене метионина на валин в гене субъединицы 6 NADH-дегидрогеназы), встречается в 14 % случаев, концентрируясь у выходцев из Нидерландов и Англии, а мутация 3460А (замена оснований гуанин/аденин в положении 3460 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аланина на треонин в 52-м кодоне гена субъединицы 1 NADH-дегидрогеназы) - приблизительно в 13 % случаев. Мутация 15275 была найдена в меньшинстве семей. Митохондриальные мутации, ведущие к болезни Лебера, передаются от матери всем детям, однако заболевание развивается преимущественно у сыновей. Установлено, что соотношение пораженных мужчин и женщин соответственно составляет 5: 1, а средний возраст манифестации - от 23 до 26 лет (самое раннее начало в 4 года и самое позднее - в 86 лет), врожденные формы отмечаются преимущественно у детей. Также было установлено, что наиболее часто данная патология встречается у жителей Северной Европы или японцев, причем имеются межпопуляционные различия в соотношении первичных мутаций. Например, в Азии доля мутации 11778А выше, чем в странах Запада . Согласно эпидемиологическим данным, частота болезни Лебера в северо-восточной Англии составляет 3,3 на 105 населения, частота носительства - 8,9 на 105, а в Финляндии ее распространенность - около 1: 50000 . В Австралии среди всех зарегистрированных слепых больные с атрофией зрительных нервов Лебера составляют 0,4-2 % . В числе внешних факторов, которые повышают пенетрантность мутантного гена и провоцируют манифестацию болезни Лебера, называют употребление алкоголя и курение. При этом влияние курения связывают с действием цианидов, окиси углерода и других токсинов табачного дыма на процессы окислительного фосфорилирования. Также имеются отдельные сообщения о провоцирующих внешних факторах в виде черепно-мозговых травм, психоэмоционального напряжения, андрогенных препаратов, противотуберкулезного препарата этамбутола и противовирусных препаратов, применяемых при СПИДе . Описываемые клинические случаи болезни Лебера представлены как обширными родословными с большим числом больных лиц, так и спорадическими случаями атрофии зрительных нервов при отсутствии указания на характерный семейный анамнез. Вызывает интерес проведенное канадскими генетиками из университетов Квебека и Монреаля исследование, которое позволило определить происхождение болезни Лебера в Квебеке. Им удалось выявить девушку, которая передала своим потомкам - жителям Квебека эту редкую генетическую болезнь. Ею оказалась одна из 700 девушек-сирот, которых французский король Людовик ХIV в 1663-1673 годах отправил в Прекрасную провинцию (как тогда называли Квебек) для улучшения и коренного изменения сложившейся там демографической ситуации. Используя обширную базу данных обо всех квебекцах, родившихся после 1800 года, была установлена генеалогия 11 горожан - носителей мутации, ведущей к появлению болезни Лебера. Также установлено, что у франкоязычных канадцев чаще встречается мутация 14484С, которая является очень редкой в Великобритании и совсем не зарегистрирована в Финляндии . Приведенные факты отражают высокую информативность генетических исследований для диагностики подобных состояний.
Время прогрессирования снижения зрения в большинстве случаев может быть охарактеризовано как острое или подострое со стабилизацией зрительных функций на низком уровне через дни, недели или месяцы. Среднее время стабилизации у большинства больных составляет около 4-6 недель. Начало развития симптомов заболевания характеризуется безболезненным ухудшением остроты центрального зрения на один глаз. Второй глаз вовлекается, как правило, несколькими неделями или месяцами позже. Однако существуют сообщения об одновременном начале и поражении обоих глаз. Конечная острота зрения в большинстве случаев не превышает сотые доли единицы. Цветовое зрение обычно поражается на ранних стадиях развития заболевания в значительной степени. Характерным является наличие дефекта зрительного поля с выявлением абсолютных или относительных скотом центральной/парацентральной локализации на белый и другие цвета. Использование цветового тестирования позволяет выявить нарушение зрительных функций на ранних стадиях, прежде чем возникает какое-либо доступное оценке снижение остроты зрения. Также необходимо отметить, что выявление аномального цветоощущения у асимптомных родственников не может достоверно предсказать вероятный риск развития данного заболевания. В большинстве случаев снижение зрения остается выраженным и постоянным . Однако, кроме заболевания классического течения, выделяют субклиническую форму, при которой отмечено медленное прогрессирование заболевания с незначительным снижением остроты зрения. Также описаны случаи спонтанного улучшения зрительных функций, иногда значительного уровня, которые могут иметь место спустя годы после манифестации. При офтальмологическом исследовании в течение острой фазы потери зрения, выявляется гиперемия сосков дисков зрительных нервов, дилатация и извитость сосудов мелкого и среднего размера, геморрагии и стушеванность краев дисков. Все вышеперечисленное интерпретируется чаще всего как признаки воспалительного процесса. Однако по данным флюоресцентной ангиографии проницаемость сосудов не изменена. В связи с этим необходимо отметить триаду патогномоничных изменений глазного дна у пациентов в острой фазе снижения зрения, что было выделено в исследованиях J.L. Smith et al. : циркумпапиллярная телеангиоэктатическая микроангиопатия, набухание волокон нерва вокруг диска и отсутствие транссудации красителя при флюоресцентной ангиографии . В динамике через несколько месяцев после начала заболевания телеангиоэктазии и псевдоэдема разрешаются, соски зрительных нервов начинают постепенно бледнеть и развивается простая атрофия зрительных нервов. Обычно бледнеет весь сосок, реже - только височная его часть, в папилломакулярной области, что может быть единственным оставшимся признаком по истечении острой фазы заболевания. В некоторых случаях могут встречаться признаки капиллярной микроангиопатии перипапиллярной области, в том числе и у асимптомных родственников, что может рассматриваться как диагностический маркер заболевания. У большинства пациентов с болезнью Лебера нарушение зрительных функций является наиболее значимым клиническим признаком заболевания . У мужчин риск значительного нарушения зрительных функций составляет от 20 до 83 %, а у женщин - 4-32 % . В немногих описанных патологоанатомических исследованиях было установлено, что на всем протяжении зрительного нерва от глазного яблока до хиазмы резко выражен процесс атрофии нервных волокон с распадом мякотных влагалищ, разрастанием глии и изменениями мелких разветвлений соединительнотканных перекладин при полном отсутствии воспалительных изменений. Важным морфологическим признаком в случае болезни Лебера может быть набухание зрительных оболочек зрительных нервов, что отсутствует при атрофиях зрительных нервов другой этиологии . Необходимо отметить, что в ряде родословных было установлено присутствие так называемых ассоциированных признаков. В родословных описаны больные, имеющие клинические признаки болезни Лебера в сочетании с тяжелыми неврологическими аномалиями, включающими случаи генерализованной дистонии, мягкой мозжечковой атаксии, дистальной сенсорной невропатии, спастического парапареза, тремора, судорог, мигрени, миоклонии, паркинсонизма и психических расстройств. Ранее существовало представление, что причиной болезни Лебера является оптико-хиазмальный арахноидит, по поводу чего проводилось хирургическое лечение в виде рассечения хиазмальных спаек. Однако подобные взгляды были пересмотрены и являются необоснованными, а изменения паутинной оболочки, обнаруживаемые в некоторых случаях во время операций, расценивают как вторичные . У пациентов с болезнью Лебера неврологические нарушения выявляются до 59 % . Одним из распространенных симптомов является тремор. По данным ряда авторов, он встречается в 20 % случаев. Отмечено, что тремор может быть и единственным проявлением носительства мутации 11778А. В литературе есть указания о возможности развития неврологических нарушений без патологии зрения у женщин - носительниц мутаций. Следует отметить, что болезнь Лебера достаточно часто приходится дифференцировать в клинике неврологии с рассеянным склерозом. При этом также описаны аналогичные наблюдающимся при рассеянном склерозе изменения при магнитно-резонансной томографии. Отмечено, что данное сочетание является наиболее типичным для мутации 11778А, а среди больных с этой мутацией - для женщин . Также в ряде родословных описаны сочетания болезни Лебера с семейными аномалиями скелета. Особенно типичным является наличие кифосколиоза при болезни Лебера, обусловленной мутацией 3460А . Также необходимо упомянуть о том факте, что при многих митохондриальных болезнях может наблюдаться сахарный диабет, что связано с мутациями как митохондриальной ДНК (синдромы Кeрнса - Сейра, MELAS), так и ядерной ДНК (атаксия Фридрейха, семейный шейный липоматоз). Однако сочетание болезни Лебера и сахарного диабета является крайне редким. Также не описана при наличии болезни Лебера и другая эндокринная патология .
При анализе значимости вспомогательных диагностических методик было установлено, что при выполнении магнитно-резонансной томографии могут выявляться неспецифические повреждения зрительного нерва, а проведение таких дополнительных исследований, как электроэнцефалография, компьютерная томография и спинномозговая пункция, являются непоказательными . При проведении мышечной биопсии не отмечаются какие-либо характерные изменения, однако, по данным ряда авторов, выявлены увеличение размеров субсарколеммальных митохондрий без нарушений их структуры и незначительное варьирование размеров мышечных волокон, что предполагает наличие неспецифического миопатического процесса .
При электрокардиографическом исследовании (ЭКГ) в 9 % случаев были обнаружены нарушения проведения по типу синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта (WPW), что обусловлено наличием дополнительных аномальных путей проведения электрического импульса от предсердий к желудочкам - так называемых пучков Кента . Эти пучки могут располагаться в любом месте вокруг правого или левого атриовентрикулярного кольца. При этом возбуждение проводится от предсердий к желудочкам как по обычному пути - атриовентрикулярному узлу (АВ-узлу) и пучку Гиса, так и по дополнительному аномальному пучку Кента. При этом пучок Кента проводит электрические импульсы гораздо быстрее, чем атриовентрикулярный узел, поэтому возбуждение желудочков при синдроме WPW начинается почти сразу после деполяризации предсердий. Это приводит к резкому укорочению интервала P-Q менее 0,12 с, что является одним из важнейших признаков преждевременного возбуждения желудочков. Волна возбуждения, проведенная из предсердий к желудочкам по дополнительному пучку Кента, медленно распространяется необычным путем по базальной части желудочка, что способствует появлению на ЭКГ дополнительной волны возбуждения желудочков - Д-волны, при столкновении которой с основной волной деполяризации (распространяющейся по АВ-узлу и пучку Гиса) возникает деформированный и уширенный комплекс QRS, что также является важным признаком синдрома WPW. Также отмечены такие нарушения сердечной проводимости, как синдром Клерка - Леви - Кристеско (CLC) c наличием дополнительного аномального пути проведения электрического импульса между предсердиями и пучком Гиса - пучок Джеймса. Этот пучок как бы шунтирует атриовентрикулярный узел, приводя к ускоренному возбуждению желудочков. В отличие от синдрома WPW волна возбуждения при синдроме CLC распространяется по желудочкам обычным путем (пучок Гиса, его ветви и волокна Пуркинье). Поэтому сам комплекс QRS не деформирован и не уширен, а для самого синдрома CLC имеет место укорочение интервала P-Q менее 0,12 с и обычно узкие, нормальной формы комплексы QRS без Д-волны. Учитывая данные особенности нарушений проводимости, у больных могут отмечаться приступы пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии или мерцательной аритмии .
Следует отметить универсальность митохондриальной системы синтеза АТФ и высокую чувствительность тканей к внутриклеточному дефициту энергии, что определяет поражение различных органов и систем при патогенных мутациях митохондриальной ДНК, в частности при болезни Лебера. Было отмечено, что биохимический метод оценки респирации митохондрий в культуре лимфобластов и трансмитохондриальных цитоплазматических гибридов позволяет обнаружить дефект системы окислительного фосфорилирования на функциональном уровне . Также установлено, что различные органы и ткани характеризуются разной степенью зависимости от активности системы окислительного фосфорилирования митохондрий. В порядке убывания наибольшей зависимостью обладают центральная нервная система (включая и орган зрения), миокард, скелетные мышцы, почки, эндокринные органы и печень, что обусловливает более частое их поражение при патогенных мутациях митохондриальной ДНК .
С целью диагностики и дифференциальной диагностики следует отметить, что атрофия зрительных нервов является одним из признаков ряда наследственных патологических состояний, которые обусловлены отклонениями нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий. В связи с этим можно привести такие нозологические формы, как NARP - неврологические расстройства в сочетании с пигментной ретинопатией, MERRF - миоклоническая эпилепсия с синдромом "красных рваных волокон" и CPEO - хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. При этих заболеваниях, также как и при болезни Лебера, может присутствовать атрофия зрительных нервов . Поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования с обнаружением патогенных мутаций митохондриальной ДНК, что является единственным общепринятым признаком заболевания и позволяет достоверно установить наличие болезни Лебера даже в отсутствие характерного семейного анамнеза.
Необходимо отметить, что восстановление зрения вариабельно и зависит от выявленной мутации. Наилучший прогноз характерен для 14484-й мутации (50 % больных) , улучшение зрения отмечается менее чем у 5 % больных с 11778-й мутацией , частота выздоровления у больных с 15275-й мутацией составляет 25 % , а больные моложе 15 лет имеют лучший прогноз независимо от типа мутации.
Таким образом, болезнь Лебера является серьезной проблемой современной медицины. Это обусловлено тем важным фактом, что подходы к лечению митохондриальной патологии в настоящее время за рубежом находятся в стадии разработки, наличием как моносимптомного характера течения этого заболевания, так и в некоторых случаях многосистемностью поражения и многосимптомностью клинической картины, что может вызывать трудности в диагностике и дифференциальной диагностике. Поэтому следует еще раз подчеркнуть значение молекулярно-генетических методов исследования, помогающих в постановке диагноза. Также неоднозначной и трудной является оценка хирургического лечения болезни Лебера, что связано с высоким риском осложнений. Следует отметить, что предпринимались неоднократные попытки воздействия на увеличение продукции энергии в митохондриях с использованием природных препаратов в виде кофермента Q10, витаминов K1, K3, С, В2 и сукцината, однако их использование в лечении болезни Лебера не было успешным. Существуют отдельные сообщения об эффективности применения идебенона (производное Q10) при его длительном использовании у пациентов с болезнью Лебера . Это определяет необходимость и целесообразность поиска новых средств и подходов для лечения данной патологии с реализацией клинической эффективности при их использовании. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.
Литература
1. Евтушенко С.К. Метаболический (митохондриальный) инсульт у детей // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 10-15.
2. Жаданов С.И. Наследственная зрительная атрофия Лебера. Новые перспективы исследований // Новое в офтальмологии - 2001. - № 2. - С. 28-37.
3. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. - Москва: МЕДпресс, 1999. - С. 190-193.
4. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Адарчева Л.С., Михайлова Е.Н., Карлова И.З. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: неврологические и другие внеглазные проявления // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - № 2. - С. 40.
5. Brown M.D., Torroni A., Reckord C.L., Wallace D.C. Phylogenetic analysis of caucacian 11778-positive and 11778-negative Leber’s hereditary optic neuropathy patients indicates multiple indepent occurrences of the common primary mitochondrial DNA mutations // Hum. Mutat. - 1995. - Vol. 6. - P. 311-325.
6. Chalmers R.M., Schapira A.H. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber’s hereditary optic neuropathy // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1410. - P. 147-58.
7. Chinnery P., Johnson M., Wardell T. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48. - P. 188-193.
8. Cole A., Dutton C. Leber’s hereditary optic neuropathy and maturity onset diabetes mellitus: is there a metabolic association // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - P. 439-440.
9. Cortelli P., Montagna P., Pierangeli G. Clinical and brain bioenergetics improvement with idebenone in a patients with Leber’s hereditary optic neuropathy: a clinical and 31P-MRS study // J. Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 148 (1). - P. 25-31.
10. De Gottrau P., Buchi E.R., Daicker B. Distended optic nerve sheaths in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12 (2). - P. 89-93.
11. Dotti M., Plewnia K., Cardaoli E. A case of ethambutol-induced optic neuropathy harbouring the primary LHON mutation at 11778 // J. Neurol. - 1998. - Vol. 245. - P. 302-303.
12. DuBois L., Feldon S. Evidence for a metabolic trigger for Leber’s hereditary optic neuropathy. A case report // J. Clin. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - P. 15-16.
13. Feng X., Pu W., Gao D. Diagnostic and differential diagnostic potential of mitochondrial DNA assessment in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih. - 2001. - Vol. 37. - P. 174-177.
14. Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection // Ophthalmol. - 2003. - Vol. 37. - P. 94-108.
15. Huoponen K. Leber hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings // Neurogenetics. - 2001. - Vol. 3. - P. 119-125.
16. Johns D.R., Smith K.H., Savino P.J. Leber’s hereditary optic neuropathy: clinical manifestations of the 15257 mutation // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - P. 981-986.
17. Kermode A.G., Moseley I.F., Kendall B.E. Magnetic resonance imaging in Leber’s optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1989. - Vol. 52. - P. 671-674.
18. Mackey D.A., Oostra R.J., Rosenberg T. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 59. - P. 4815.
19. Mackey D.A., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.
20. Mackey D.A., Buttery R. Leber’s hereditary optic neuropathy in Australia // Aust. New Zeal. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 20. - P. 177-184.
21. Macmillan C., Kirkham T., Fu K. Pedigree analysis of French Z Canadian Families with T14484C Leber’s hereditary optic neuropathy // Neurology. - 1988. - Vol. 50. - P. 417-422.
22. Mashima Y., Kigasawa K., Hasegawa H. High incidence of pre-excitation syndrome in Japenese families with Leber’s hereditary optic neuropathy // Clin. Genet. - 1996. - Vol. 50 (6). - P. 535-537.
23. Newman N.J., Lott M.T., Wallace D.C. The clinical characteristics of pedigrees of Leber’s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation // Am. J. Ophthaimol. - 1991. - Vol. 111. - P. 750-762.
24. Newman N.J. Mitochondrial disease and the eye. Neuro-ophthalmology in systemic disease. - 1992. - Р. 3.
25. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V. Leber’s "plus": neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59 (2). - P. 160-164.
26. Nikoskelainen E.K., Savontaus M.-L., Huoponen K. Pre-excitation syndrome in Leber’s hereditary optic neuroretinopathy // Lancet. - 1994. - Vol. 344 (8296). - P. 857-858.
27. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A. Leber’s hereditary optic neuropathy: correlations between mitochondrial genotype and visual outcome // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 280-286.
28. Ortiz R.G., Newman N.J., Manoukian S.V. Optic disk cupping and electrographic abnormalities in an American pedigree with Leber’s hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 113. - P. 561-566.
29. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Govan G.G. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. - 1995. - Vol. 118 (2). - P. 319-337.
30. Scott C.N. Oliver, Jeffrey L. Bennett. Genetic disorders and the optic nerve: a clinical survey // Ophthalmology Clinics of North America. - 2004. - Vol. 17(3). - P. 435-445.
31. Shaikh S., Ta C., Basham A., Mansour S. Leber hereditary optic neuropathy associated with antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infection // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 131. - P. 143-145.
32. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphor rylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet. - 1990. - Vol. 19. - P. 267.
33. Smith J.L., Hoyt W.F., Susac J.O. Ocular fundus in acute Leber hereditary optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. - 1973. - Vol. 90. - P. 349.
34. Vaphiades M.S., Newman N.J. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neuroophthalmol. - 1999. - Vol. 19. - P. 238-239.
35. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., Hodge J.A. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430.
36. Yeates F.M. Causes of binocular legal blindness in an Australian metropolitan community // Aust. J. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 11. - P. 321-323.
