Фолликулярная лимфома 3а цитологического типа. Фолликулярная лимфома: симптомы, причины, лечение. Период ремиссии и рецидив фолликулярной лимфомы. Восстановление после лечения

Фолликулярная лимфома – опухоль, которая считается одной из самых легких и безопасных болезней данной этиологии. Если диагностировать такое новообразование на начальном этапе развития, можно надеяться на благоприятный прогноз и многолетнюю выживаемость. По международной классификации патологий 10 пересмотра (МКБ 10) болезни присвоен код — С82.

Этиология заболевания

ФЛ образованы В-лимфоцитарными клетками фолликула узла. Подобным фолликулярным строением обеспечивается выработка специфических лимфоцитарных клеток, которые участвуют в функционировании иммунной системы. Такие фолликулы имеются и в следующих органах: селезенка, слизистые пищеварительного тракта, гортань и др. Именно поэтому первичная лимфома фолликулярного типа может образоваться в любой из вышеуказанных областей организма.

Причины образования

Сказать точно, что является причиной мутации и роста раковых клеток, на сегодняшний день невозможно. Многочисленные отзывы на медицинских форумах подтверждают, что фолликулярная лимфома может образоваться под воздействием следующих провоцирующих факторов:

проведение оперативного вмешательства в прошлом, которое заключалось в трансплантации органов;
замена определенного сустава имплантатом;
лечение иммунодепрессантами на протяжении длительного времени;
одним из источников атипичного деления клеток считаются генетические отклонения, например, врожденные хромосомные аномалии;
протекание в организме любого аутоиммунного заболевания;
занятие профессиональной деятельностью, которая заключается в использовании пестицидов;
злоупотребление вредными привычками: курением, распитием алкогольных напитков, приемом наркотиков;
ионизирующее облучение организма;
воздействие на организм токсичных химических соединений или канцерогенных веществ;
проживание в условиях экологической катастрофы, например, в местах с загрязненным воздухом вследствие работы промышленных предприятий или химических комбинатов.

Почти треть всех лимфом фолликулярного типа развиваются по причине приобретенного или врожденного поражения организма, прямо затрагивающего иммунитет человека.

Виды заболевания

Фолликулярная лимфома может быть следующих видов:

диффузная (фолликулярные клетки, ее образующие, имеются в объеме менее 25%);
фолликулярно-диффузная (фолликулярных клеток в ее составе – 25-75%);
полностью фолликулярная (образована 75% фолликулярных клеток).

Первый вид новообразований считается самым агрессивным, даже несмотря на возможность полного излечения с помощью лекарственных препаратов. Иные 2 вида опухолей практически не поддаются терапии. Наиболее часто диагностированной разновидностью опухоли является В-крупноклеточная лимфома: около 30% всех новообразований фолликулярного типа.

Симптоматика

Если на начальном этапе своего развития фолликулярная лимфома не сопровождается какими-либо явными проявлениями, общее самочувствие больного не ухудшается, он ведет привычный образ жизни, то 3 стадия протекает с выраженными проявлениями. Так, симптомы фолликулярной лимфомы 3 степени заключаются в следующем:

увеличены узлы (шейные, подмышечные, паховые и др.);
при этом они сильно болят, особенно при пальпации;
усиливается ночное потоотделение;
человек быстро устает, даже при выполнении легкой физической работы;
повышается общая температура;
при развитии фолликулярной лимфомы в селезенке, диагностируют спленомегалию, то есть увеличение размера органа;
если поражены миндалины, это усугубляет процесс глотания за счет увеличения глоточного лимфатического кольца.

На 3 и 4 стадиях развития новообразования в патологический процесс вовлекаются кроветворные органы: костный мозг и селезенка. Также на четвертой стадии возникают симптомы поражения ЦНС.

Диагностика и терапия

Прежде чем назначить лечение заболевания «фолликулярная лимфома», проводят необходимые диагностические мероприятия, позволяющие определиться с точным местом локализации опухоли и ее типом. Помимо аппаратной диагностики (МРТ, КТ, УЗИ) заболевания назначают гистологическое и цитологическое исследование методом взятия биологического образца с пораженного узла.
Именно определение цитологического типа опухоли позволяет определиться с наиболее эффективным лечением. Всего насчитывают 3 типа:

Опухоль первого типа имеет наиболее благоприятный прогноз, так как хорошо поддается терапии.
Опухоль второго типа лечат методом ударной химиотерапии.
Опухоль третьего типа почти не поддается лечению. Фолликулярная лимфома, имеющая 3 цитологический тип, имеет самый неблагоприятный прогноз и, в большинстве случаев, сопровождается скорым летальным исходом.

Дополнительными диагностическими мероприятиями считаются лабораторные исследования, а именно, общий анализ крови и анализ на онкомаркеры. Для выявления первичного или вторичного патологического процесса, протекающего в ЦНС, проводят биопсию спинного мозга.

Лечение фолликулярного новообразования определяют с учетом того, на какой стадии оно протекает. На начальном этапе развития опухоли назначают проведение химио- и лучевой терапии в комплексе, что позволит не только избавиться от раковых клеток, но и снизить риск возникновения побочной симптоматики за счет воздействия на здоровые ткани.

Лечение новообразований, протекающих на 3-4 стадиях, проводят посредством использования только химиотерапии и лишь в случае отсутствия абсолютных противопоказаний. Достаточно эффективное лечение лимфом – использование моноклональных антител, которые способствуют снижению токсичности химиотерапевтических препаратов. В комбинации такие лекарственные средства помогут удлинить ремиссию и выживаемость больного. Если опухоль фолликулярного типа разрастается у пожилого человека, в качестве самостоятельного метода терапии могут назначить лечение гормонами.

Прогноз заболевания

Сколько живут с фолликулярной лимфомой, сказать точно нельзя, ведь это зависит от количества воздействующих факторов:

выживаемость на протяжении 5, а может и более лет при воздействии одного неблагоприятного фактора;
выживаемость на протяжении 3-5 лет при воздействии двух патогенных факторов;
выживаемость на протяжении 3 лет и менее при воздействии трех и более неблагоприятных факторов.

Высокая выживаемость наблюдается только у тех больных, лечение опухоли у которых было начато на первой стадии. Статистика называет многих людей, которые жили на протяжении более 10 лет при выявлении заболевания на начальном этапе развития.

При прогнозировании учитывают и степень распространенности метастаз. Так как заболевание 3 степени сопровождается обширным поражением, надеяться на благоприятный прогноз не стоит.

При этом пораженные лимфоциты начинают усиленно делиться и провоцировать сбои в нормальной работе внутренних органов тела человека. Выделяют такие группы заболевания: лимфогранулематоз (или так называемая болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы (в том числе и фолликулярная неходжкинская лимфома).

Лимфатическая система. Что это такое

Частью иммунной системы нашего организма является лимфатическая, главная функция которой - защита от всевозможных инфекций и других заболеваний. Являет собой она сеть каналов, по которым движется особая жидкость - лимфа. По ходу капилляров наблюдаются лимфатические узлы, в которых лимфа обогащается особыми клетками - лимфоцитами. Существует несколько их подвидов. В-лимфоциты отвечают за приобретенный иммунитет к инфекционным заболеваниям. Контактируя с болезнетворным микроорганизмом, они устраняют его действие и сохраняют это в своей памяти. В-лимфоциты - очень важные агенты при образовании положительного эффекта от вакцинации. Большую часть (80 %) лимфы составляют Т-лимфоциты. Они отвечают за уничтожение всевозможных вирусов, бактерий. NK-лимфоциты находятся в лимфе в небольшом количестве (до 10 %). Их главная функция - уничтожение собственных пораженных клеток (в том числе и при таком заболевании, как фолликулярная лимфома).

Как развивается злокачественный процесс в лимфатической системе

Начинает развиваться из клеток лимфатической системы (В-лимфоцитов). Болезнь диагностируется преимущественно у пожилых людей, у детей встречается в единичных случаях. Фолликулярная лимфома получила свое название из-за того, что в первую очередь поражается фолликул волоса. Очень часто новообразования наблюдаются в области шеи, подмышек, паха. Особенностью такой лимфомы является то, что пациенты обращаются за помощью очень поздно. Пораженные лимфоциты проникают во все внутренние органы, нарушая их работу. Хотя фолликулярная лимфома iiia достаточно хорошо поддается терапии, поздние сроки диагностирования не дают возможности полностью избавиться от заболевания.

Возможные причины заболевания

Точных причин, которые способствуют развитию онкозаболеваний, специалисты назвать не могут. Однако есть ряд факторов, что повышают возможность возникновения злокачественных образований. Одна из них - мутации генов, хромосом. Работа в неблагоприятных условиях, постоянный контакт с вредными химическими веществами также может стать катализатором развития такого состояния, как фолликулярная лимфома. Причины заболевания могут быть и такие: воздействие радиации, иммунодефицитное ослабление организма, аутоиммунные болезни. Некоторые специалисты выделяют и такие факторы, как курение, прием некоторых лекарственных препаратов, и даже ожирение.

Симптоматика лимфомы

Фолликулярная лимфома симптомы имеет довольно слабые, особенно начальные стадии. Прежде всего, можно отметить некоторое увеличение Однако они остаются безболезненными. Характерно, что небольшая припухлость периодически пропадает, затем появляется вновь. Этот факт должен особенно насторожить. Увеличиваются узлы и внутри грудины. Внешне это может проявится кашлем, отдышкой. Возможен небольшой оттек лица. В ряде случаев страдает и селезенка. Фолликулярная лимфома симптомы может иметь и довольно общие: снижения массы тела, общая усталость, ослабленность организма. Однако данные признаки - скорее исключение, нежели правило, их наблюдают только у одного пациента из десяти. Более тяжелые стадии болезни характеризуются поражением нервной системы, в частности костного мозга. При этом отмечают головокружения, тошноту, возможна и потеря сознания.

Классификация и стадии течения онкозаболевания

Существует несколько типов лимфом. Первый - фолликулярный. Содержание фолликулов при этом составляет 75 %. Если из насчитывается в пределах 25-75 %, то это фолликулярно-диффузный подвид. При диффузном типе отмечают менее 25 % фолликулов. Фолликулярная лимфома (iiia) протекает в несколько стадий. На начальном этапе поражается лишь одна область Вторая стадия характеризуется вовлечением в патологический процесс двух и более участков (но по одну сторону диафрагмы). При третьей степени затрагиваются области с обеих сторон диафрагмы. Наиболее тяжелая четвертая стадия. Изменения происходят и во внутренних органах и системах (костный мозг, печень и др.). Иногда к числовому обозначению стадии лимфомы добавляют буквы: А или В. Это указывает, имеет ли фолликулярная лимфома признаки следующего рода: «В» - наблюдается изменение температуры тела (периодическое ее повышение), потеря веса, потливость в ночное время. Лимфома c приставкой «А» - данные симптомы отсутствуют.

Методика диагностики лимфомы

Прежде всего, специалист (онко-гематолог) проводит визуальный осмотр пациента. Обязательным является образца. Для этого проводится биопсия. Частичку пораженного лимфоузла удаляют и исследуют под микроскопом. Стоит отметить три цитологических типа болезни, которые требуют разного лечения. Первый тип характеризуется наличием до пяти центробластов в поле зрения микроскопа, второй - до 15 единиц. Второй цитологический тип требует ударной химиотерапии, так как является достаточно агрессивным. Фолликулярная лимфома 3а цитологического типа имеет наиболее неблагоприятные прогнозы. В поле зрения микроскопа можно увидеть обширные новообразования. Дополнительно пациенту необходимо сдать кровь (онкомаркеры, общий анализ), пройти ультразвуковое обследование внутренних органов, КТ или МРТ. Для того чтобы определить, поражена ли центральная нервная система, проводится забор спинного мозга для дальнейшего исследования на наличие раковых клеток.

В последнее время количество пациентов с подобным диагнозом значительно возросло. Как правило, чем раньше удалось заметить новообразования, тем больше у пациента шансов сохранить свое здоровье и жизнь. Лимфома характеризуется достаточно вялым течением, поэтому в определенных случаях доктора выбирают выжидательную позицию, наблюдая за всеми изменениями в организме человека. Обусловлено это тем, что и химиотерапия, и оперативное вмешательство бесследно не проходят и имеют свои негативные стороны. Ремиссия фолликулярной лимфомы может длиться несколько лет. Если же онкозаболевание начинает прогрессировать, то терапия должна проводиться незамедлительно. Среди основных методов лечения следует выделить облучение, химиотерапию, медикаментозные препараты. В зависимости от типа лимфомы, региональное облучение способно предотвратить возможные рецидивы. На первой стадии болезни продолжительные ремиссии зафиксированы у большинства пациентов.

Проведение химиотерапии

Агрессивная химиотерапия (преимущественно и использованием нескольких препаратов) на ранних стадиях лимфомы способна значительно уменьшить вероятность рецидивов. Продолжительное время такой метод считался основным в лечении онкозаболеваний. Химиотерапия направлена на уничтожение клеток опухоли во время их размножения. Комбинированные препараты способны влиять на процесс деления на разных этапах, поэтому их применение более эффективно. Однако химиотерапия оказывает разрушающее воздействие и на другие органы (кожу, волосы и т. п.). Страдает от данных препаратов и костный мозг. В период терапии человек становится более восприимчивым к инфекционным заболеваниям, возможно появление множественных синяков, а также кровотечений. Часто лечение препаратами вызывает усиленную выработку мочевой кислоты, что приводит к образованию камней в почках. Однако все побочные проявления исчезают спустя несколько недель после окончания курса. Стоит отметить, что некоторые препараты химиотерапии могут привести к снижению количества сперматозоидов у мужчин, спровоцировать бесплодие у женщин.

Лечение моноклональными антителами

Фолликулярная лимфома лечится и такими новыми лекарствами, как моноклональные антитела. Они целенаправленно разрушают только клетки лимфомы. Особенно эффективна такая методика в сочетании с химиотерапией. Моноклональные антитела несколько снижают токсичность химических препаратов. У пациентов наблюдается продолжительная ремиссия фолликулярной лимфомы. В некоторых случаях возможна аллергическая реакция, поэтому первое введение антител происходит довольно длительное время. Перед началом лечения пациенту необходим курс противоаллергических препаратов.

Рецидивы заболевания

Даная болезнь характеризуется медленным прогрессированием на ранних стадиях, период ремиссии может длиться и до 20 лет. Чаще всего рецидив фолликулярной лимфомы наблюдается при 3а цитологическом типе. В этом случае может понадобиться трансплантация стволовых клеток. Донором может стать как брат (сестра), так и некровный родственник. Процедура проводится пациентам не старше 70 лет, которые довольно хорошо отвечают на химиотерапию и имеют удовлетворительное состояние здоровья. После трансплантации улучшения наблюдаются примерно у половины больных. Выживаемость пациентов зависит от многих факторов. Прежде всего, имеет значение стадия заболевания, морфология изменений (прогноз фолликулярной лимфомы на четвертой стадии довольно неблагоприятный). Следует отметить, что лучше справляются с болезнью молодые люди. Очень важно распознать лимфому вовремя, поэтому не стоит отказываться от профилактических осмотров у специалистов.

Степень злокачественности фолликулярной лимфомы определяется подсчетом числа бластов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (объектив х40).

Grade 1. 0-5 центробластов в поле зрения.

6-15 центробластов в поле зрения.

Grade 3. более 15 центробластов в поле зрения:

3а. имеются центроциты;

3b. нет центроцитов, имеются поля центробластов.

Фолликулярная лимфома Grade 3 рассматривается как агрессивная лимфома и лечится по протоколу диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

330.1. Международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (FLIPI-1) (таблица 156).

Таблица 156

Каждый параметр оценивается в 1 балл: низкий риск – 0-1 балл, промежуточный риск – 2 балла, высокий риск – 3-5 баллов.

330.2. Стадия I-II (Grade I и Grade II).

Для небольшого числа больных с ограниченными I–II стадиями заболевания потенциально излечивающей может быть лучевая терапия, которую следует проводить расширенными полями. Режим облучения: разовая доза 1,8 Гр 5 раз в неделю, суммарная доза – 30-40 Гр.

При наличии большого объема опухоли (размер отдельных лимфатических узлов более 10 см) лечение начинают с химиотерапии, используя режимы, применяемые при распространенных формах заболевания. После 4–6 курсов химиотерапии проводится облучение зон поражений и смежных областей в суммарной очаговой дозе 36 Гр.

330.3. III–IV стадии (Grade I и Grade II).

Для большей части пациентов с распространенными III и IV стадиями излечивающей терапии в настоящее время не существует. Поскольку естественное течение болезни характеризуется спонтанными регрессиями до 25% случаев, химиотерапию следует начинать только при появлении В-симптомов, поражении костного мозга, наличии большого объема опухоли, компрессии жизненно важных органов, появлении плеврита/асцита.

В 4-х рандомизированных исследованиях показано, что раннее начало лечения у асимптоматических больных не приводит к повышению выживаемости.

Если целью терапии являются полная ремиссия или длительная безрецидивная выживаемость терапией выбора служат ритуксимаб в комбинации с химиотерапевтическими режимами: СHОР, СVР, FC или FM. Химиотерапия проводится до достижения максимального эффекта, и затем проводятся два дополнительных курса.

Монотерапия моноклональными антителами (ритуксимаб) или монотерапия алкилирующими препаратами (хлорамбуцил) является альтернативой для пациентов низкого риска или при наличии противопоказаний к проведению более интенсивной химиоиммунотерапии.

При наличии противопоказаний к проведению комбинированной химиотерапии может использоваться монохимиотерапия хлорамбуцилом.

Онкологические заболевания, а именно раковые образования лимфоцитарного типа, делят на 2 группы: (лимфогранулематоз) и . Лимфома фолликулярного типа – это треть других видовых онкологий лимфоцитарного типа. Изменения в клетках, формирующих основной иммунитет (В-лимфоциты), могут стать причиной развития ракового заболевания. К таковым относится фолликулярная лимфома 3 степени. ФЛ – опухоль, диагностированная на начальном этапе развития, считается легкой, безопасной, поддающейся лечению и благоприятному прогнозу.

Классификации и стадии течения

В зависимости от цитологического типа выделяют 3 стадии фолликулярной лимфомы:

I ТИП . Для данного типа ФЛ характерно содержание центробластов не более 5 в поле зрения (выражается процентным содержанием, так как подсчет ведется на 100 клеток). Клеточный состав представлен маленькими клетками. Новообразование I цитологического типа хорошо поддается терапии и имеет благоприятный итог лечения.
II ТИП . При цитологическом II типе, опухолевых клеточных популяций содержится до 50 %. В мазке, под увеличением микроскопа в 400 раз, насчитывается от 6 до 10 бластных клеток с признаками цитоморфологии центробластов и центроцитов. Состав клеток имеет смешанный вид – присутствуют как маленькие, так и большие клетки (диффузный характер роста). С помощью «ударной» дозы химиотерапии лечат опухоль II цитологического типа. К сожаленью возникают частые рецидивы, что вызывает потребность проводить повторные химиопроцедуры.
III ТИП . Центробластов насчитывается от 16 и выше. Клеточный состав представлен большими клетками. Данный цитологический тип лимфомы имеет неблагоприятный прогноз. Выживаемость стремится к нулю.

При клинико-диагностических мероприятиях для дифференцировки типовой принадлежности фолликулярной лимфомы, характерным цитологическим признаком является присутствие фолликулоподобных опухолевых структур – это дендритические клетки фолликул.

Виды фолликулярной лимфомы:

Диффузный . Фолликулярные клетки, образующие опухоль, содержатся в объеме от 25 %.
Фолликулярно-диффузная . Объем, новообразованных клеток равен 25-75 %.
Полностью фолликулярный – объем образованных опухолевых клеток равен более 75 % (преобладают В-крупноклеточные образования).

Основные причины развития патологии

Как таковых причин развития фолликулярной лимфомы нет, но есть возможные провоцирующие факторы развития онкологии:

аутоиммунные заболевания;
врожденные аномалии, связанные с генетическим кодированием;
хромосомные аномалии;
нездоровый и асоциальный образ жизни (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания);
длительное воздействие канцерогенных и химических соединений на организм;
длительное употребление иммунодепрессантов;
операции по замене сустава на имплантат и любые другие оперативные вмешательства, связанные с трансплантологией;
вирусные инфекции, в том числе и вирус иммунодефицита человека;
болезни свертывающей системы крови, одними из них являются красная волчанка и трофические язвы (мкб 10).

Все вышеперечисленные причины ведут к снижению иммунитета, нарушая формирование В-лимфоцитов и их основную функцию. Несмотря на благоприятный прогноз при лечении ФЛ, из-за снижения сопротивляемости организма, болезнь характеризуется частыми рецидивами.

Симптоматика лимфомы

Фолликулярная лимфома согласно статистике, встречается у мужчин и женщин старше 55 лет. В молодом возрасте и независимо от пола фолликулярный рак ЛУ не встречается. Сколько живут при данном диагнозе, сложно сказать – все зависит от иммунитета заболевшего.

Дополнительную информацию о развитии рака лимфатических узлов читайте в обзоре

Клинические проявления напрямую зависят от стадии опухоли. Первые две степени не сопровождаются яркими, отличающимися симптомами фолликулярной лимфомы. Может появиться слабость или незначительное недомогание. На 3 стадии клинические проявления приобретают яркий окрас, сопровождаясь:

повышенной температурой;
быстрой утомляемостью, от незначительных нагрузок;
увеличением селезенки;
усилением потоотделения в состоянии спокойствия и в период ночного сна;
увеличением паховых, подмышечных и шейных лимфатических узлов (из-за воспаления шейных лимфоузлов пораженные миндалины препятствуют правильному глотательному процессу);
увеличивается живот и появляется полноценный лейкоз.

Как и в любой другой онкологии, 3 и 4 стадия рака сопровождается тотальным поражением кроветворной системы, страдает костный мозг и селезенка. Поражение центральной нервной системы человека приводит к летальному исходу или тяжелейшей инвалидизации.

Методы диагностики

Фолликулярная лимфома имеет скрытое течение болезни, и поэтому может находится в латентном состоянии, не проявляясь клинически около 10 лет. Поэтому так важно регулярно проходить осмотры в онкологическом диспансере лицам старше 57 лет. А при обнаружении увеличенных лимфоузлов немедленно обращаться за помощью к терапевту или онкологу.

Проводимые методы диагностики назначаются для опровержения или подтверждения лимфомы. Кроме опроса пациента, изучения анамнеза больного и пальпации воспаленных лимфатических узлов, применимы следующие виды диагностики:

Анализ крови на общий и биохимический вид исследования.
Рентгенография лимфоузлов.
Ультразвуковая диагностика брюшной полости и ее пространства.
МРТ и КТ.
Изучение под микроскопом биоптата, полученного хирургическим путем, либо с помощью иссечения болезненного лимфоузла.
Иммунохимические лабораторные реакции. С помощью применяемых методик, совершенно точно устанавливается клеточная принадлежность лимфомы.

Терапия

При диагностике 1 или 2 степени ФЛ проводится щадящая терапия, без применения радикальных мер. Лишь в том случае если процесс агрессивный и стремительный назначается химиотерапия. Летального исхода при 1 и 2 степени не наблюдается. В других, более поздних стадиях, онкологи применяют лазерную и полихимическую терапию, лекарственные средства для поднятия иммунного баланса организма. Обнаружение онкологии на четвертой стадии не подлежит лечению.

В случае появления метастаз в костном мозге единственной правильной тактикой служит трансплантация костномозговой ткани. Экспериментальным лечением является пересадка собственных стволовых клеток пациенту. Сложность состоит в том, что далеко не каждый человек обращается в банк для сохранения своих стволовых клеток.

Подводя итог, можно отметить, что методы лечения фолликулярных лимфом не отличаются от лечения других разновидностей онкологических заболеваний.

Прогноз

Прогнозирование в лечении раковых заболеваний зависит в первую очередь от стадии обнаружения опухолевого процесса. Отзывы врачей гласят о том, что при онкологических процессах в фолликулах лимфоузлов 9 из 10 пациентов полностью излечиваются если:

После диагностических мероприятий установлена 1 стадия ФЛ.
Подтвержден 2 вид заболевания с нодулярной скоростью прогрессирования новообразования.

3 степень фолликулярной лимфомы имеет неблагоприятный прогноз. На данном этапе проводимая терапия не приносит пользы. Из-за ослабленного иммунитета присоединяется вторичная инфекция (например, пневмония), что ведет в 90 % случаев к смерти. Некоторые факторы, увеличивающие риск развития недуга, и их своевременная диагностика, может поспособствовать предотвращению тяжелых последствий лимфомы:

Анемия, гемоглобин менее 120 г/л;
Повышенная норма ЛДГ в биохимии крови (лактатдегидрогеназа);
Возраст более 60 лет;
Поражение раковыми клетками более 4 групп лимфатических узлов.

Фолликулярная лимфома представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому, происходящую из центроцитов и центробластов лимфатического узла, проявляющуюся волнообразным медленным увеличением и уменьшением размеров лимфатических узлов, отсутствием выраженных клинических проявлений, хорошим ответом на лечение, но частыми рецидивами, а также длительной общей выживаемостью.

В ранних классификациях этот вид лимфом обозначался как гистиоцитарная, центробластноцентроцитарная, лимфома из малых или крупных клеток с расщепленными ядрами, диффузная из малых расщепленных клеток, лимфома из клеток фолликулярных центров и несколько других названий, например болезнь Брилла-Симмерса.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Фолликулярная лимфома - наиболее часто встречающаяся индолентная неходжскинская лимфома (вторая по частоте неходжскинских лимфом после диффузной В-крупноклеточной) в Европе и США, составляет от 20 до 35% в группе неходжскинских лимфом взрослых (в нашей стране - гораздо реже, точных данных нет).

Мужчины и женщины болеют примерно одинаково часто, преимущественно в возрасте старше 60 лет. Пациенты белой расы болеют в 2-3 раза чаще остальных.

МОРФОЛОГИЯ И ИММУНОФЕНОТИП
В классификации ВОЗ введено единое понятие - фолликулярная лимфома, однако выделено три типа (или градации), различающихся содержанием в опухолевом субстрате крупных клеток - центробластов. При фолликулярной лимфоме I типа в поле зрения большого увеличения микроскопа (х40) обнаруживается до 5 центробластов; при фолликулярной лимфоме II типа - от 6 до 15 центробластов; при фолликулярной лимфоме III типа - более чем 15 центробластов, при этом тип III подразделяется на две категории «a» - среди бластов присутствуют центроциты, и «б» - бласты покрывают все поля зрения. Фолликулярная лимфома I, II и IIIа типов по клиническому течению являются классическими индолентными лимфомами, в то время как фолликулярная лимфома IIIб типа (до 10% всех фолликулярных лимфом) отличается агрессивным течением и лечится по программам агрессивных лимфом.

Гистологически выявляется практически полное замещение лимфатического узла опухолевой тканью, нередко распространяющейся за пределы капсулы.

Опухоль обычно имеет фолликулярное или смешанное фолликулярное и диффузное строение, реже - только диффузное. В пределах одного лимфатического узла фолликулы похожи по форме и размерам, чем отличаются от реактивных фолликулов при доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов. Между фолликулами имеется более или менее выраженная Т-зона, которая содержит малые лимфоциты и центроциты - мелкие угловатые клетки, которые в норме не обнаруживаются вне лимфоидных фолликулов. Опухолевые фолликулы не окружены слоем малых лимфоцитов - зоной мантии.

Популяция опухолевых клеток состоит из центробластов и центроцитов. Центроциты - клетки, в 1,5-2 раза превышающие по размерам малый лимфоцит, с угловатым ядром неправильной формы, на котором иногда видна бороздка или черта, из-за которой ядро называют расщепленным. Ядро содержит грубый гетерохроматин и не всегда различимое ядрышко. Ободок цитоплазмы практически не виден.

Центробласты крупнее центроцитов, имеют округлую форму и отчетливый ободок базофильной цитоплазмы. Отличительной гистологической особенностью фолликулярной лимфомы являются обширные поля склероза, преимущественно в висцеральных лимфатических узлах.

Для фолликулярной лимфомы характерна экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgM) и пан-В-клеточных маркеров CD19, CD20, CD22 и CD79a. Опухолевые клетки фолликулярной лимфомы экспрессируют антиген зародышевого центра, включая CD10. Пролиферирующая фракция (Ki-67-позивные клетки) обычно невелика - до 3%. В некоторых случаях фолликулярной лимфомы низкой степени дифференцировки (low-grade) имеет высокий индекс пролиферации Ki-67 и проявляется агрессивным клиническим течением. Характерным диагностическим признаком фолликулярной лимфомы является экспрессия протеина BCL-2, который позволяет дифференцировать ФЛ и фолликулярные реактивные гиперплазии лимфатических узлов, при которых экспрессия BCL-2 протеина отсутствует. В некоторых случаях наблюдаются сложности в дифференцировании фолликулярной лимфомы от других неходжскинских лимфом, таких как лимфома из мантийных клеток, лимфома маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарная лимфома. При этом опухолевые клетки фолликулярной лимфомы (I и II типа) практически никогда не экспрессируют CD5 и крайне редко CD43. В редких случаях фолликулярной лимфомы может быть CD10- или BCL2-.

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
При диагностике фолликулярной лимфомы могут быть полезны молекулярный генетический анализ для определения реаранжировки BCL2, цитогенетический анализ или методика FISH для определения варианта t(14;18) или t(8;14). Практически во всех случаях фолликулярной лимфомы возможно обнаружить цитогенетические нарушения. Хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21) является ведущей и встречается в 70-95% случаев фолликулярной лимфомы. В результате этой транслокации локус bcl-2 соединяется с вариабельным JH сегментом транскрипционно-активного гена тяжелой μ-цепи иммуноглобулинов (IgH), расположенного на длинном плече хромосомы 14 в полосе q32. В результате такой транслокации эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в одном направлении, и bcl-2 транскрибируется с участием активного промотора гена тяжелой цепи, что способствует гиперактивации bcl-2. Такая активация приводит к гиперпродукции белкового продукта гена bcl-2 - онкопротеина BCL-2, мощного ингибитора апоптоза.

Однако наличие транслокации t(14;18) не является необходимым условием накопления белка BCL-2, так как в большинстве случаев BCL-2 активно накапливается и при отсутствии данной хромосомной перестройки. Это подтверждает наличие других путей активации онкогена bcl-2. У молодых пациентов с локализованной BCL2 - негативной фолликулярной лимфомы может рассматриваться диагноз педиатрической фолликулярной лимфомы.

Другие цитогенетические нарушения: трисомия по хромосомам Х, 3, 5, 7, 8, 9, 12, 17, 18, 20, 21, делеции 6q23 и 6q25-27, аномалии в Хp22, 1p21-22, 1p36, 7q32, 10q23-25. Транслокация 3q27 встречается примерно в 15% случаев фолликулярной лимфомы. Как и при других транслокациях, затрагивающих полосу q27 хромосомы 3, в которой расположен ген bcl-6, происходит потеря активности этого гена, кодирующего белковый цинк-содержащий фактор транскрипции, который играет значительную роль в формировании зародышевых центров лимфатических узлов. Это ведет к выходу пролиферации клеточной линии зародышевого центра из-под супрессорного контроля и развитию клональной экспансии. Аберрации, вовлекающие ген bcl-6 и другой известный онкоген MYC, а также мутации проапоптотического гена - р53 являются предрасполагающими молекулярно-генетическими событиями к развитию крупноклеточной трансформации фолликулярной лимфомы. Фолликулярная лимфома с трисомией 3 и транслокацией 3q27-29 является заболеванием с высоким риском и относится к подгруппе фолликулярной лимфомы с маргинальной дифференцировкой. К группе высокого риска трансформации также относится фолликулярная лимфома с плазмоцитарной дифференцировкой («плазмоцитомоподобная лимфома»).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
У большинства пациентов фолликулярной лимфомы диагностируется в распространенной стадии - только одна треть пациентов имеют I или II стадию на момент заболевания. Кроме лимфатических узлов (периферических и висцеральных), обычно поражаются селезенка и костный мозг (до 70% случаев), у 10% пациентов отмечается лимфоцитоз и обнаруживаются опухолевые клетки в периферической крови. Реже поражаются лимфатические структуры кольца Вальдейера и экстранодальные области: желудочно-кишечный тракт, мягкие ткани, кожа, причем фолликулярная лимфома кожи является одной из самых частых В-клеточных кожных лимфом.

Клиническое течение заболевания характеризуется прогрессирующим, нередко в течение нескольких месяцев или лет, бессимптомным увеличением лимфатических узлов, случайно выявляемым врачом или самим пациентом. В-симптомы встречаются не более чем у 10% первичных больных фолликулярной лимфомой и чаще всего выявляются на поздних стадиях заболевания. При этом нередко имеет место прогрессия в фолликулярную лимфому III типа. «Трансформация» в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому (увеличение пропорции центробластов в опухолевом субстрате более 50%) встречается у 22% пациентов с фолликулярной лимфомой I и II типов в течение первых 5 лет течения болезни. Эти пациенты лечатся по программам агрессивных лимфом, однако обычно развивается химиорезистентность и прогноз значительно ухудшается - медиана выживаемости c момента подтверждения трансформации составляет всего 22 мес.

ОБСЛЕДОВАНИЕ И СТАДИРОВАНИЕ
Первоначальное клиническое обследование при впервые выявленной фолликулярной лимфомой должно включать тщательное физикальное обследование с особым вниманием на размеры лимфатических узлов, оценку общего состояния и конституциональных симптомов.
Лабораторные исследования: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, уровни сывороточной лактатдегидрогеназой и сывороточного β2-микроглобулина. Тестирование на вирус гепатита В (из-за повышенного риска вирусной реактивации с началом иммунотерапии). В определенных случаях показано измерение уровня мочевой кислоты, тестирование на вирус гепатита С.
Для документирования I или II клинической стадии необходимо исключить поражение костного мозга. Для этого показано выполнить адекватную трепанобиопсию (длина образца ≥1,6 см) вместе с аспирацией костного мозга. Если в дальнейшем предполагается радиоиммунотерапия, рекомендуется двусторонняя биопсия; в этом случае патолог должен предоставить процент общих клеточных элементов и процент пораженных клеточных элементов. Биопсию костного мозга можно отложить, если предполагается наблюдение вместо активного лечения.
В случае предполагаемого использования режимов с антрациклинами или антрацендионами, следует выполнить оценку функции сердечного выброса (эхокардиография).
Стадирование фолликулярной лимфомы проводится по системе Ann Arbor. Для точности выявления опухолевых поражений показана компьютерная томография грудной, брюшной полости и малого таза. КТ-сканирование шеи может помочь в оценке локализованной болезни.

Позитронно-эмиссионнная томография - сканирование бывает полезно у первичных пациентов с предположительно локализованной болезнью для выявления скрытых очагов или при подозрении на гистологическую трансформацию. Позитронно-эмиссионная томография не заменяет гистологического подтверждения диагноза, однако области повышенной активности фтордеоксиглюкозы, свидетельствуют об активности фтордеоксиглюкозы при опухолевом поражении.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы разработан в 2004 г. и базируется на возрасте, стадии по Ann Arbor, количеству пораженных нодальных областей, уровням гемоглобина и сывороточной лактатдегидрогеназы. FLIPI был разработан на основании большого числа ретроспективных данных о 4167 пациентах с фолликулярной лимфомой, собранных в период между 1985 и 1992 гг. Все исследуемые параметры были доступны у 1795 больных, на основании которых выявлены три отдельные прогностические группы с 5-летней выживаемостью в диапазоне от 52,5до 90,6%.

Прогностический индекс FLIPI не учитывал новую информацию, связанную с широким применением ритуксимаба, который в настоящее время стал стандартом эффективного лечения в первой линии терапии, а также применяется при рецидивах и прогрессирующем течении фолликулярной лимфомы. Новое исследование было инициировано Международным проектом по изучению прогностических факторов при фолликулярной лимфоме в 2003 г. (исследование F2). Оно стало результатом оценки лечения 942 пациентов с фолликулярной лимфомой в 69 европейских и американских центрах с 2003 по 2005 г. 826 больных получали системную терапию (559 - с ритуксимабом, 267 - без него).

Новый индекс FLIPI-2 основан на изучении выживаемости без прогрессирования, хотя также является мощным инструментом для определения общей выживаемости в группе больных, получавших ритуксимаб. После анализа 832 пациентов с полными данными были выделены 5 факторов риска, которые вошли в модель FLIPI-2: повышенный уровень β2-микроглобулина, самый длинный (максимальный) диаметр наибольшего пораженного лимфатического узла более 6 см, поражение костного мозга, уровень гемоглобина менее 120 г/л и возраст более 60 лет.

Далее, поскольку данные доступны в период прогрессии, то выживаемость без прогрессирования может быть использована вместо общей выживаемости как конечная точка для исследования, что важно в клинических исследованиях индолентных лимфом. Выживаемость без прогрессирования отражает опухолевый рост, может быть оценена раньше, чем общая выживаемость, и не зависит от последующей терапии. Кроме того, уровень β2-микроглобулина и самый длинный диаметр наибольшего пораженного лимфатического узла, используемые в модели FLIPI-2, отражающие биологическую активность опухолии объем опухолевой массы соответственно, могут быть легко измерены. FLIPI-2 может быть полезным также и для оценки прогноза у пациентов, получающих активную терапию с ритуксимабом.

ЛЕЧЕНИЕ
Терапевтическая стратегия при фолликулярной лимфоме должна быть основана на риск-адаптированном подходе с учетом потенциальной некурабельности заболевания. У пожилых пациентов старше 60 лет без неблагоприятных факторов прогноза ожидаемая медиана выживаемости составляет около 10 лет, поэтому главной целью терапии таких больных является качество жизни, а не качество ремиссии или выживаемость. У молодых пациентов, имеющих неблагоприятные прогностические факторы, медиана выживаемости составляет менее 3 лет, поэтому качество ремиссии для этой группы является более важным. Качество ремиссии при фолликулярной лимфоме, как и при других видах неходжкинских лимфомах, имеет большое значение - у пациентов, которым удалось достичь полной ремиссии, показатели выживаемости выше по сравнению с пациентами с частичным ответом.

Лечение пациентов с локализованными стадиями фолликулярной лимфомы
Почти 15-25% больных фолликулярной лимфомой диагностируются в начальных стадиях (I и II). В связи с высокой радиочувствительностью фолликулярной лимфомы и потенциальной курабельностью стандартным терапевтическим подходом для таких пациентов является лучевая терапия на первично вовлеченные зоны, которая позволяет получить полную ремиссию в 90-95% случаев, а 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 60-70%.

Результаты более ранних исследований с длительным периодом наблюдения продемонстрировали благоприятные исходы у данных больных. Среди пациентов с I-II стадией фолликулярной лимфомы с низкой степенью дифференцировки, которые первоначально получали лучевую терапию на первично вовлеченные зоны или крупнопольную лучевую терапию, медиана общей выживаемости составила 14 лет; 15-летняя общая выживаемость - 40% и 15-летняя выживаемость без последствий также около 40%. В этих исследованиях доля пациентов с I стадией фолликулярной лимфомы составила 41%. На колебания 15-летней выживаемости без последствий влияли стадия фолликулярной лимфомы (66% при I стадии против 26% при II стадии) и максимальный размер опухоли (49% при опухоли 3 см). Разница в общей выживаемости оказалась несущественной при крупнопольной лучевой терапии по сравнению с лучевой терапией на первично вовлеченные зоны (49 против 40% соответственно). По данным недавнего исследования B. Campbell и соавт., у пациентов с ограниченной стадией фолликулярной лимфомы (типы I-IIIа, n=237), которые получали локальную (на первично вовлеченные зоны) лучевую терапию или ограниченную локальную лучевую терапию (только на пораженные лимфатические узлы), уменьшение зоны облучения не повлияло на частоту выживаемости без последствий и общую выживаемость: 10-летняя выживаемость без последствий и общая выживаемость составили 49 и 66% соответственно.

Рецидив обычно случается в областях, не подвергшихся лучевому воздействию, или в экстрано-дальных органах, что указывает на распространенность процесса уже к моменту постановки диагноза и на неправильное стадирование при использовании традиционных методов обследования. Кроме того, результаты исследования эффективности лучевой терапии у больных фолликулярной лимфомой получены, преимущественно, до начала применения ритуксимаба.

Комбинированное лечение, как оказалось, улучшает выживаемость без прогрессирования, но не влияет на общую выживаемость у пациентов на ранней стадии фолликулярной лимфомы. В недавнем ретроспективном исследовании оценивались исходы лечения 145 пациентов с I - II стадией фолликулярной лимфомы, лечившихся с 1967 по 2011 г. с различными подходами в первой линии - от «наблюдай и жди» до химиотерапии, лучевой терапии, комбинации лучевой терапии + химиотерапия, монотерапии ритуксимабом, химиоиммунотерапии. Не выявлено существенной разницы в 7,5-летней общей выживаемости (66% - при лучевой терапии, 74% - при химиотерапии, 67% - при лучевой терапии с химиотерапией, 72% - при наблюдении, 74% - при химиоиммунотерапии).

В проспективном исследовании на основании данных National Lympho Care оценивали исходы различных подходов терапии первой линии у пациентов (n=206) с I стадией фолликулярной лимфомы. Эти подходы включали: «наблюдай и жди» - 17%, только лучевая терапия - 27%, монотерапия ритуксимабом - 12%, ритуксимаб + химиотерапия (химиоиммунотерапия) - 28%, комбинация с лучевой терапией (обычно химиоиммунотерапия с последующей лучевой терапии) - 13%. При медиане наблюдения 57 мес медиана выживаемости без прогрессирования после лучевой терапии составила 72 мес; медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута при других подходах.

В то же время, как и прежде, при различных подходах не отмечалось существенных различий в частоте общей выживаемости. Особенностью исследования явилось то, что эти пациенты были строго стадированы (включая исследование костного мозга, компьютерная томография и/илипозитронно-эмиссионная томография), и они могли иметь преимущество от системной терапии, в отличие от других 265 больных этого исследования, у которых медиана выживаемости без последствий была хуже. Не исключается, что стандартный подход лечения ранних стадий симптоматической фолликулярной лимфомой с помощью только лучевой терапии может смениться в ближайшее время терапевтическими стратегиями, направленными на системную терапию.Большие надежды возлагаются на позитронно-эмиссионную томографию, широкое распространение которой позволит точнее распределять пациентов на группы с локальным и распространенным поражением. Преимущество комбинированной химиолучевой терапии для улучшения общей выживаемости у пациентов с локализованными стадиями, по имеющимся данным, пока достоверно не доказано, но в настоящее время продолжаются исследования на эту тему. Особенно это актуально для группы больных с большой локальной опухолевой массой или с несколькими пораженными областями. Именно у этой группы пациентов более часто наблюдаются рецидивы в ранние сроки после лучевой терапии, поэтому в некоторых центрах лечение таких пациентов начинают с химиотерапии, в соответствии с подходами к лечению при генерализованных стадиях заболевания.

Показания для начала системной терапии
Критерии для начала лечения пациентов с активным течением фолликулярной лимфомы были предложены на основании клинических рандомизированных исследований еще до широкого распространения терапии ритуксимабом и свидетельствовали, что немедленное начало лечения не увеличивает результатов выживаемости по сравнению с тактикой «наблюдай и жди». В то же время наличие определенных признаков активности фолликулярной лимфомы требует немедленного начала терапии даже при локализованных стадиях.

Наиболее известные критерии активности фолликулярной лимфомы предложены французскими исследователями еще в 1997 г.:
признаки большой опухолевой массы - опухоль более 7 см в диаметре, более двух увеличенных лимфатических узлов в трех различных областях, каждый более 3 см в диаметре, симптоматическая спленомегалия (более 16 см на компьютерной томографии), сдавление органов (в эпидуральном пространстве, мочеточники и др.), асцит или плевральный выпот;
цитопения (лейкоциты менее 1х109/л и/или тромбоциты менее 100х109/л);
лейкемизация (более 5х109/л опухолевых клеток);
системные проявления (статус ECOG-WHO более 1);
повышение уровня сывороточной лактатдегидрогеназы или β2-микроглобулина.

Британские критерии имели сходный набор и среди прочих также включали быструю генерализацию заболевания (в течение 3 мес), поражение костного мозга, а итальянские - экстранодальное поражение более 7 см. Новые показания о необходимости начала системной терапии с учетом применения ритуксимаба и других современных препаратов будут основаны на результатах клинических исследований.

Выбор терапии при ограниченных стадиях фолликулярной лимфомы (I-II стадии)
В настоящее время у пациентов с подтвержденной I или II стадией фолликулярной лимфомы предпочтительным вариантом лечения является лучевая терапия на первично вовлеченные зоны (24-30 Гр, +6 Гр дополнительно для пациентов с большой опухолевой массой) . В отдельных случаях, когда токсичность локальной лучевой терапии перевешивает потенциальную клиническую пользу, подходящим вариантом может быть наблюдение. Альтернативные подходы включают «наблюдай и жди», иммунотерапию с или без химиотерапии, с или без лучевой терапии. Для пациентов с частичным ответом после первичного лечения иммунотерапией с или без химиотерапии (но без лучевой терапии) следует рассматривать в качестве дополнительного лечения лучевой терапией на первично вовлеченные зоны (локальную).

Пациенты с частичным ответом (после локальной лучевой терапией) или с полным ответом подлежат наблюдению каждые 3-6 мес в течение первых 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям). Компьютерную томографию выполняется не чаще чем каждые 6 мес в течение первых 2 лет после полного завершения терапии, а затем не более одного раза в год (или по клиническим показаниям). Больные, не достигшие ответа на первую линию терапии, подлежат такому же лечению, как и пациенты с продвинутой стадией заболевания.

Подходы при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы (включая II стадию с большой опухолевой массой)
Проблема лечения больных фолликулярной лимфомей с генерализованными стадиями в настоящее время окончательно не решена. Главным остается вопрос о необходимости немедленного начала лечения пациентов с бессимптомным течением, особенно старшей возрастной категории. Больные с продвинутыми стадиями фолликулярной лимфомы должны начинать лечение только при наличии показаний, которые наиболее полно учитывают критерии GELF. Для начала лечения также имеют значение признаки устойчивой прогрессии заболевания в течение более 6 мес, вовлечение экстранодальных очагов, другие угрожающие жизни симптомы с поражением отдельных органов.

В настоящее время некоторые больные ориентируются на немедленное начало лечения даже при отсутствии клинических показаний. Таким пациентам следует предлагать участие в соответствующих клинических исследованиях. Появились результаты исследования монотерапии ритуксимабом у асимптоматических больных с распространенными стадиями фолликулярной лимфомы, которые свидетельствуют, что такая терапия может значительно отсрочить необходимость начала новой терапии. Так, 462 пациента с фолликулярной лимфомой I-Ша типов и II-IV стадиями заболевания (без большой опухолевой массы) рандомизированным образом были разделены на 3 группы.

В группе А проводилось наблюдение, группа В получала ритуксимаб по 375 мг/м2 еженедельно №4, а группа С лечилась так же, как и группа В с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом каждые 2 мес в течение двух лет. В процессе наблюдения 20% больных потребовалась новая терапия. У 3% пациентов из группы А отмечены спонтанные ремиссии, у 6% - частичный ответ, без изменений заболевание осталось у большинства (74%), а прогрессирование отмечено у 17%. При этом медиана до начала терапии составила 33 мес, как и ранее отмечалось другими исследователями.

В группе В отмечено 45% полных и полных неподтвержденных ремиссий, 33% частичных ремиссий, у 19% не было изменений, а у 3% - прогрессирование. В группе С результаты были немного, но незначимо лучше, чем в группе В. Однако время до начала новой терапии в группах, получавших терапию ритуксимабом, было значительно увеличено по сравнению с группой наблюдения, и медиана за 4 года так и не была достигнута. Таким образом, с учетом имеющихся свидетельств эффективности активного подхода к лечению популярный подход «watch and wait» сейчас пора изменить на, как минимум, «watch and worry» («наблюдай и беспокойся»).

При выборе первоначальной линии терапии следует избегать излишне миелотоксичных режимов у пациентов, которые в последующем могут быть кандидатами для высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК.

В отдельных случаях у пожилых и ослабленных пациентов, которые не могут перенести химиотерапию, с паллиативной целью возможно применение локальной лучевой терапии. Асимптоматичные пациенты, особенно старше 70 лет, в основном подлежат наблюдению.

Первая линия иммунохимиотерапии
Монотерапия хлорамбуцилом или флударабином не влияет на общую выживаемость, и в лечении пациентов с фолликулярной лимфомой с продвинутыми стадиями не применяется. При этом флударабин вызывает значительную миелосупрессию и иммуносупрессию, а также ухудшает возможность собрать стволовые клетки крови у кандидатов на аутологичную трансплантацию.

Циклофосфамид в качестве монотерапии в исследовании CALGB продемонстрировал такую же общую выживаемость и полный ответ, как и циклофосфамид-содержащая комбинированная химиотерапия СНОР с блеомицином, однако в подгруппе этих больных, имевших только смешанный фенотип (n=46), отмечена тенденция к улучшению результатов комбинированной терапии. Интерферон альфа активно использовался для лечения индолентных лимфом, в том числе фолликулярная лимфома, с начала 1980-х годов. Отдаленные результаты показали, что наличие интерферона в составе индукционной терапии не влияет на частоту ответа и на общую выживаемость. Учитывая достаточно высокую токсичность интерферона при длительном применении и значительное ухудшение качества жизни пациентов, этот препарат не используется при лечении фолликулярной лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний.

Ритуксимаб в монотерапии может быть применим у пожилых либо ослабленных пациентов, однако данные о его влиянии на общую выживаемость в таком режиме отсутствуют.Польза от добавления ритуксимаба в комбинации с CHOP или в увеличении частоты ответа, времени до прогрессирования или общая выживаемотсть всех пациентов с продвинутыми стадиями фолликулярной лимфомы доказана в нескольких рандомизированных исследованиях.

W. Hiddemann и соавт. показали статистически значимое преимущество R-CHOP (n=223) против CHOP (n=205) при изучении 2-летней общей выживаемости (95% против 90%). M. Herold и соавт. при изучении эффективности комбинации МСР (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон) с ритуксимабом (R-MCP; n=181) против МСР (n=177) продемонстрировали увеличение 4-летней общей выживаемости: 87 против 74%. Почти одновременно R. Marcus и соавт. выявили преимущество (n=159) над (n=162) в увеличении 4-летней ОВ практически с идентичными результатами: 83 против 77%.

При изучении комбинации флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба в первой линии терапии у первичных пациентов с фолликулярной лимфомей (n=75) испанские исследователи J. Tomas и соавт., несмотря на высокую эффективность этой схемы (89% полных ответов), выявили высокую смертность, связанную с лечением (n=10), в связи с чем режим FCR не рекомендуется в первой линии терапии ФЛ. В итальянском исследовании FOLL05 (n=534) сравнивались программы R-CVP, R-CHOP и R-FM при лечении первичных больных с II-IV стадиями фолликулярной лимфомы. Установлено, что R-CVP был связан с пониженной 3-летней выживаемостью до прогрессирования (47%) по сравнению с R-FM (60%) и R-CHOP (57%). В то же время R-CHOP показал противолимфомную активность, сходную с R-FM, но значительно лучший профиль токсичности, поэтому он может рассматриваться в настоящее время как стандартный режим в лечении пациентов с продвинутыми стадиями фолликулярной лимфомы.

Недавно M. Rummel и соавт. продемонстрировали, что режим BR (бендамустин и ритуксимаб) способствует лучшей выживаемости без прогрессии и меньшей токсичности по сравнению с R-CHOP. В исследовании, помимо пациентов с фолликулярной лимфомей, участвовали больные с другими индолентными лимфомами и лимфомой из мантийных клеток, всего рандомизированы 514 пациентов: 274 (оценено 261) на лечение по программе BR и 275 (оценено 253) - на R-CHOP. Медиана выживаемости без прогрессирования оказалась достоверно выше на программе BR (69,5 мес), чем на R-CHOP (31,2 мес). При этом для пациентов с фолликулярной лимфомой (n=279) медиана выживаемости без погрессирования не достигнута при лечении по программе BR (против 41 мес при терапии R-CHOP, р=0,0072).

Пациенты с фолликулярной лимфомей, достигшие частичного или полного ответа на первую линию терапии, в дальнейшем могут или наблюдаться, или получать поддерживающую терапию. Ранее предпринимались попытки применять интерферон альфа для поддерживающего лечения, однако профиль безопасности и переносимость этого препарата не предполагали его длительного использования у этой категории больных.

В 2013 г. опубликованы обновленные после 6-летнего наблюдения результаты исследования PRIMA, в котором участвовали 1217 пациентов. После первой линии терапии 1019 больных достигли полной или частичной ремиссии. Из них у 505 пациентов проводилась поддержка ритуксимабом (375 мг/м2 каждые 8 нед) до 2 лет, а у второй группы (n=513) - наблюдение. При медиане наблюдения 73 мес в группе поддерживающей терапии ритуксимабом 6-летняя безрецидивная выживаемость составила 59,2%, а в группе наблюдения - 42,7% (р=0,0001). При этом общая выживаемость значительно не отличалась, в том числе и по данным метаанализа 9 исследований (n=2586), опубликованного в 2011 г., что, возможно, связано с необходимостью более длительного наблюдения, чтобы продемонстрировать статистическое различие в выживаемости. Тем не менее 2-летняя поддерживающая терапия ритуксимабом после успешной химиотерапии с ритуксимабом стала новым стандартом лечения первой линии для пациентов с распространенными стадиями фолликулярной лимфомы.

Кроме того, в связи с тем что ритуксимаб не повреждает стволовые гемопоэтические клетки, препарат может быть использован перед их сбором. Как показывают исследования, ритуксимаб действительно позволяет снизить контаминацию аутотрансплантата опухолевыми клетками и увеличивает частоту молекулярных ремиссий после проведения высокодозной химиотерапии, не удлиняя при этом период восстановления гемопоэза после трансплантации.

В связи с появлением подкожной формы ритуксимаба возможности для проведения поддерживающей терапии при фолликулярной лимфоме расширяются. Новым вариантом альтернативной поддерживающей терапии в первой ремиссии фолликулярной лимфомы может стать радиоиммунотерапия (для пациентов без существенного вовлечения костного мозга).

Пациенты, получающие поддерживающую терапию ритуксимабом, наблюдаются каждые 3-6 мес в течение первых 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям). КТ-сканирование выполняется не чаще чем каждые 6 мес в течение первых 2 лет после полного завершения терапии, а затем не более одного раза в год (или по клиническим показаниям). Ценность исследования позитронно-эмисионной терапией при фолликулярной лимфоме значительно ниже, чем при диффузной В-крупноклеточной лимфоме.