Гемолитическая аутоиммунная анемия тяжелой степени. Симптомы и лечение аутоиммунной гемолитической анемии. Гемолиз – что это такое

Гемолитическая анемия – это болезнь, которая характеризуется разрушением эритроцитов. При ней сокращается срок жизни эритроцитов. В норме они существуют около 120 дней.

Ежедневно около 1% красных клеток удаляется из крови. Количество погибших эритроцитов повышается на фоне гемолиза (разрушения). Из-за этого формируется гипоксия тканей головного мозга и внутренних органов.

Физиологически взамен погибших клеток из красного костного мозга в кровь выделяются молодые эритроциты и депо. Так происходит «омоложение» крови. При гемолитических состояниях (аутоиммунная, B12-дефицитная) – этот процесс нарушается.

Интенсивное разрушение красных клеток крови не уравновешивается образованием молодых форм. Расшифровка анализа крови в такой ситуации показывает ретикулоцитоз (повышенное количество несозревших эритроцитов).

Наличие ретикулоцитоза в лабораторных анализах подтверждает диагноз гемолитической анемии. Даже на фоне нормальной концентрации гемоглобина крови появление ретикулоцитов свидетельствует о наличии гемолиза.

Аутоиммунная гемолитическая анемия – что это

Чтобы ответить на вопрос, опишем патогенез заболевания.

Первым признаком недуга является апластический (арегенераторный) криз. При нем формируется недостаточность костного мозга. На фоне патологии возникает раздражение эритроидного красного ростка. Арегенераторная гемолитическая анемия (апластическая) сопровождается снижением количества ретикулоцитов, поэтому расшифровка анализа крови не показывает специфических изменений.

Если пропустить начальную стадию заболевания, возникает тяжелая анемия гемолитического типа. Пациенты знают, выраженный гемолиз – это такое состояние, при котором возникает сильная слабость, не позволяющая выполнять обычную физическую нагрузку. При кризах человек может потерять сознание.

Аутоиммунная гемолитическая анемия – это разрушение эритроцитов, возникающее из-за поражения эритроидного ряда антителами иммунной системы. Причина этого заболевания неизвестна. Клинические эксперименты показали значительное влияние на возникновение патологии наследственных факторов.

Гемолиз – что это такое

Гемолиз – это такое состояние, которое сочетается с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка. На его фоне формируется уменьшение количества ретикулоцитов крови. При длительном течении болезни возникает тяжелая и угрожающая форма патологии. Сокращение сроков жизни красных клеток крови на этом фоне приводит к опасным состояниям и серьезным осложнениям.

Существует много разновидностей анемии, некоторые из которых вообще не сказываются на функционировании организма и самочувствии человека. 11% составляет число всех анемий, из них 5% составляют гемолитические характеристики анемии. Симптомы гемолитической анемии имеют свои особенности, по которым и отличают данный вид от прочих видов заболевания. Причины часто отмечаются как наследственные и приобретенные. Лечение проводится исключительно врачом.

Гемолитическая анемия – это заболевание крови, при котором отмечается снижение уровня эритроцитов и гемоглобина в крови. Это связывают с их разрушением или гемолизом (непродолжительностью функционирования). Если в норме эритроциты должны функционировать 120 дней, то при гемолитической анемии они разрушаются раньше времени.

Степень выраженности гемолитического процесса зависит от того, как быстро разрушаются эритроциты. Количество эритроцитов и гемоглобина отмечается тем, что костный мозг просто не успевает продуцировать новые клетки.

Таким образом, при легкой форме гемолитической анемии уровень эритроцитов снижается, но в периферической крови уровень гемоглобина может быть не нарушен. Если же возникает явный дисбаланс между выработкой эритроцитов и их количеством в циркулирующей крови, тогда проявляются все симптомы болезни, при которой функции костного мозга истощаются.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Самой невыясненной формой гемолитической анемии является аутоиммунная. При данной форме болезни антитела организма прикрепляются к мембране эритроцитов, из-за чего иммунитет начинает данные клетки воспринимать как чужеродные. Как следствие, иммунная система атакует эритроциты, разрушая их, что приводит к снижению их количества в крови.

Почему развивается данная форма анемии?. Однако отмечаются две причины возникновения аутоиммунной гемолитической анемии:

1. Осложнения: гемобластоз, язвенный колит неспецифический, хронический гепатит агрессивного характера, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования, иммунодефицитное состояние, цирроз печени, инфекции.
2. Как самостоятельная болезнь.

Заболевание имеет прогрессирующий характер медленного типа. Клинические проявления не зависят от причин его возникновения. Таким образом, первыми симптомами аутоиммунной гемолитической анемии являются субфебрильная температура, ноющая боль в суставах, слабость и боли в животе. Затем симптоматика усиливается и проявляется в выраженной бледности и пастозности кожи, нарастающей желтухе, увеличении размеров печени и селезенки.

В 50% случаев заболевание проявляется в острой форме, которая бурно развивается. Больной может жаловаться, однако при осмотре могут не быть выражены первые признаки. Жалобами больного являются:

• Учащенное сердцебиение.
• Снижение работоспособности.
• Повышение слабости.
• Головная боль.
• Повышение температуры до 38-39 градусов.
• Головокружение.
• Нехватка воздуха.
• Тошнота и рвота, которые проявляются без употребления пищи.
• Боли в верхней части живота опоясывающего характера.

Внешне может нарастать желтушность кожи без увеличения в размерах печени и селезенки.

Прогноз при аутоиммунной гемолитической анемии неутешительный. Отсутствуют методы эффективного лечения. Однако есть способы, позволяющие достичь стойкой ремиссии болезни – радикальная спленэктомия и прием гормональных препаратов.

Причины гемолитической анемии

К сожалению, даже зная причину гемолитической анемии, врачи не всегда могут на нее воздействовать, чтобы излечить больного. Однако ознакомление с причинами заболевания может помочь в предотвращении его развития.

• Наследственные дефекты, которые отображаются в хромосомном наборе, отвечающего за синтез и жизнедеятельность эритроцитов. Данный дефект передается от родителей избирательно.
• Системные или аутоиммунные заболевания, которые сказываются на состоянии соединительной ткани и сосудистом пространстве.
• Инфекционные заболевания (малярия).
• Заболевания крови, например, лейкоз.
• Массивные ожоги или травмы.
• Оперативное вмешательство.
• Вирусные или бактериальные заболевания в острой или хронической форме.
• Контакт с промышленными ядами или токсическими веществами.
• Резус-конфликтная беременность.
• Прием некоторых медикаментов: антибиотиков, химиопрепаратов, противовоспалительных средств, сульфаниламидов.
• Неправильное переливание крови по резус-фактору или группе принадлежности и ее составляющих (плазмы, эритроцитарной массы и пр.).
• Врожденные сердечные пороки, магистральных сосудов.
• Протезы искусственной ткани, которые контактируют с кровью.
• Бактериальный эндокардит – болезнь клапанов и внутреннего слоя сердца.
• Болезни сосудов микроциркуляторного русла.
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и холодовая гемоглобинурия провоцируют хроническую форму гемолитической анемии.

Симптомы гемолитической анемии

Важно обывателю распознавать наличие у себя гемолитической анемии. Это определяется по следующим симптомам:

1. Синдром желтухи, что проявляется в лимонно-желтом цвете кожи и зудящих ощущениях. Моча становится темной и даже черной, похожей на мясные помои. При этом кал остается без изменений, что отличает болезнь от желтухи.
2. Синдром анемии. Кожа и слизистые приобретают бледный оттенок. Появляются симптомы кислородного голодания: головокружение, частое сердцебиение, снижение мышечной силы, слабость, одышка.
3. Синдром гипертермии. Внезапное повышение до 38 градусов температуры в момент, когда происходит разрушение эритроцитов.
4. Синдром гепатоспленомегалии. Увеличение органов, которые отвечают за продолжительность жизни эритроцитов – печени и селезенки. В меньшей степени увеличивается печень, что отмечается тяжестью в правом подреберье. Селезенка увеличивается в зависимости от степени гемолиза.

Другими симптомами гемолитической анемии являются:

• Боли в костях и животе.
• Боли в почках.
• Ослабление стула.
• Нарушение внутриутробного развития: пороки развития, диспропорциональность различных частей тела.
• Боли в груди, напоминающие инфаркт миокарда.

Признаки проявляются при продолжительности жизни эритроцитов в течение 15 суток вместо 120. По клиническому течению выделяют латентный (компенсированный), хронический (с выраженной анемией) и кризовый вид гемолитической анемии. Кризовая гемолитическая анемия является самой тяжелой.

Гемолитическая анемия у детей

При врожденной или наследственной гемолитической анемии признаки проявляются практически с рождения. Симптоматика у детей не отличается от вида анемии, однако требуется внимательный уход и лечение. К счастью, анемия гемолитического характера встречается в 2 случаях на 100000.

Гемолитическая анемия Минковского-Шоффара является следствием дефектного гена, в результате чего эритроциты меняют свою форму, становясь более проницаемыми для иона натрия. Выражается болезнь анемическими симптомами и аномалиями в развитии тела. Прогноз жизни становится утешительным после радикальной спленэктомии.

Другой формой гемолитической анемии является болезнь при недостатке активности Г-6-ФДГ. Гемолиз возникает после употребления бобовых продуктов или приема некоторых лекарств. Симптоматика напоминает гемолитическую анемию, отличительной чертой которой является проявление гемосидеринурии и гемоглобинурии.

Талассемия является распространенной формой генетической гемолитической анемии, при которой отмечается избыточное накопление глобина, что приводит к преждевременному окислению и разрушению мембраны эритроцитов. Болезнь проявляется в анемическом синдроме, а также в физическом, психомоторном развитии. Летальный исход достаточно велик из-за постоянного прогрессирования болезни и отсутствия периодов ремиссии.

Лечение гемолитической анемии

Курс лечения гемолитической анемии самый сложный, по сравнению с другими видами анемии, из-за неспособности врачей повлиять на процессы гемолиза. План лечения может включать:

1. Прием цитостатиков при аутоиммунной гемолитической анемии.
2. Трансфузия человеческого иммуноглобулина и свежезамороженной плазмы.
3. Прием витамина B12 и фолиевой кислоты.
4. Прием глюкокортикоидных гормонов: Метилпреднизолон, Дексаметазон, Кортинеф, Преднизолон.
5. Профилактика осложнений инфекционного характера и обострение хронической патологии.
6. Гемотрансфузия открытых эритроцитов при снижении количества их до минимального уровня.
7. Спленэктомия – удаление селезенки, что помогает в улучшении прогнозов. Не эффективен при различных наследственных видах анемии и анемии Минковского-Шоффара.

Прогноз

Какие врачи дают прогнозы при гемолитической анемии? Это зависит от методов лечения и их эффективности в конкретном случае. Продолжительность жизни может как увеличиваться, так и сокращаться по мере развития болезни.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Другие аутоиммунные гемолитические анемии (D59.1), Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия (D59.0)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «15» сентября 2016 года
Протокол №11

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

МКБ-10		МКБ-9
Код	Название	Код	Название
D59.0	Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия	283.0	Аутоиммунные гемолитические анемии
D59.1	Другие аутоиммунные гемолитические анемии Аутоиммунная гемолитическая болезнь (холодовый тип) (тепловой тип) Хроническая болезнь, вызываемая холодовыми гемагглютининами "Холодовая агглютининовая": болезнь. гемоглобинурия Гемолитическая анемия: . холодовый тип (вторичная) (симптоматическая) . тепловой тип (вторичная) (симптоматическая) Исключены: синдром Эванса (D69.3) гемолитическая болезнь плода и новорожденного (P55.-) пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (D59.6)

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи скорой медицинской помощи, врачи общей практики, терапевты, гематологи.

Шкала уровня доказательности :

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация :
АИГА делят на идиопатические (первичные) и симптоматические (вторичные). У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер (таблица 1).
В 10% случаев АИГА причиной гемолиза являются различные лекарственные препараты. Список препаратов, которые могут вызывать развитие аутоиммунного гемолиза или приводить к выявлению антиэритроцитарных антител - см. приложение 1.

Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
· с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
· с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
· с тепловыми гемолизинами;
· с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Таблица 1 - Частота и типы антител при вторичной АИГА

Заболевание или состояние *	Частота АИГА, %	АИГА с тепловыми аутоантителами	АИГА с холодовыми аутоантителами
ХЛЛ	2.3-4.3	87%	7%
НХЛ (кроме ХЛЛ)	2,6	Более часто	м
IgM гаммапатия	1,1	нет	все
Лимфома Ходжкина	0,19-1,7	Почти все	редко
Солидные опухоли	Очень редко	2/3	1/3
Дермоидная киста яичников	Очень редко	все	нет
СКВ	6,1	Почти все	редко
Неспецифический язвенный колит	1,7	все	нет
	5,5	все	нет
	50	все	нет
После аллогенной ТКМ	44	да	да
После трансплантации органов	5,6 (поджелудочная железа)	да	нет
Медикаментозно-индуцированная при ХЛЛ	2.9-10.5 очень редко	Почти все	редко
Интерферон	Частота 11.5/100 000 пациент-лет	все	нет

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:
Основными синдромами при гемолитических анемиях являются:
· нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина.

В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии:
· I (легкая степень)- Нв более 90 г/л;
· II (средняя степень)- от 90 до 70 г/л;
· III (тяжелая степень)- менее 70 г/л.

Клинически тяжесть состояния пациента не всегда соответствует уровню гемоглобина: остро развившаяся анемия сопровождается значительно более выраженной симптоматикой, чем хроническая, при которой есть время для адаптации органов и тканей. Пожилые пациенты переносят анемию хуже, чем молодые, поскольку компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у них, как правило, снижены.

При гемолитическом кризе признаки тяжелой анемии являются выраженными на фоне острого начала:
· лихорадки;
· боли в животе;
· головной боли;
· рвоты;
· олигурии и анурии с последующим развитием шока.

Синдром гемолиза, который может проявляться жалобами на:
· иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (желтуха);
· потемнение мочи.
· при внутрисосудистом гемолизе цвет мочи может быть от розового до почти черного. Цвет зависит от концентрации гемоглобина, степени диссоциации гема. Цвет мочи при гемоглобинурии необходимо отличать от гематурии, когда при микроскопическом исследовании видны целые эритроциты. Цвет мочи может быть также красным из-за приема лекарственных препаратов (антипирин), пищи (свеклы) или при порфирии, миоглобинурии, которая развивается при определенных состояниях (массивное травматичное повреждение мышц, электрический шок, артериальный тромбоз и др.).
· появление чувствительности при давлении, чувства тяжести или боли в левом подреберье, связанные с увеличением селезенки. Чаще степень увеличения селезенки имеет незначительный или умеренный характер.

У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер, в связи с чем в клинической картине могут доминировать симптомы основного заболевания (таблица 1).

Физикальное обследование:
Результаты физикального обследования определяются темпом и степенью гемолиза, наличием или отсутствием коморбидности, заболеваний, вызвавших развитие АИГА. В стадии компенсации состояние удовлетворительное, может отмечаться легкая субиктеричность кожных покровов, видимых слизистых, небольшая спленомегалия, признаки основного заболевания, например, СКВ, лимфопролиферативного заболевания и др. В этой ситуации наличие легкой АИГА может быть не диагностировано.

При гемолитическом кризе:
· состояние средней тяжести или тяжелое;
· бледность кожи и слизистых;
· расширение границ сердца, глухость тонов, тахикардия, систолический шум на верхушке;
· одышка;
· слабость;
· головокружение;
· билирубиновая интоксикация: иктеричность кожи и слизистых, тошнота, рвота, боли в животе, головокружение, головные боли, лихорадка, в некоторых случаях расстройства сознания, судороги;
· при внутриклеточном гемолизе: гепатоспленомегалия;
· при смешанном и внутрисосудистом гемолизе: изменение мочи за счет гемоглобинурии.

Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов: анемия разной степени тяжести нормохромная; ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в период криза; в мазке периферической крови, как правило, микросфероциты;
· биохимический анализ крови:
· билирубин с фракциями (гипербилирубинемия, преобладает непрямая, неконъюгированная фракция),
· ЛДГ (повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз в зависимости от интенсивности гемолиза),
· гаптоглобин - показатель гемолиза;
· общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза - оценка состояния печени, почек
· глюкоза - исключение диабета;
· прямая проба Кумбса в большинстве случаев - положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной.


· гемосидерин в моче - исключение внутрисосудистого гемолиза;
· общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи);
· определение меди в суточной моче, церулоплазмина в сыворотке крови - исключение болезни Вильсона-Коновалова;
· пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток);
· трепанобиопсия (при необходимости) - исключение вторичной АИГА;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке) - исключение вторичной АИГА;
· витамин В12, фолат - исключение мегалобластных анемий;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов)- исключение железодефицита;
· развернутая коагулограмма + волчаночный антикоагулянт - оценка состояния гемостаза, исключение АФС;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену) - исключение вторичной АИГА;

· при необходимости—гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры- исключение вторичной АИГА;
· определение группы крови по системе АВ0, резус-фактора;
· анализ крови на ВИЧ - при необходимости трансфузии;
· анализ крови на сифилис - стандартное обследование на любом уровне;
· определение HBsAg в сыворотке крови методом ИФА - скрининг на гепатит В;
· определение суммарных антител к вирусу гепатита С (HCV) в сыворотке крови методом ИФА - скрининг на гепатит С.

Инструментальные исследования:
· рентгенография легких (при необходимости КТ);
· ФГДС;

· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы.

Диагностический алгоритм (схема 1 ):

Диагностика (скорая помощь)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· сбор жалоб, анамнеза;
· физикальное обследование.

Медикаментозное лечение: нет.

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· прямая проба Кумбса.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· определение уровня гаптоглобина;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· миелограмма;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· коагулограмма, волчаночный антикоагулянт;
· проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· определение гемосидерина, меди и гемоглобина в моче;
· трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием;
· витамин В12, фолат;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов);
· коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный
· фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры;
· общий анализ мочи;
· рентгенография органов грудной клетки;
· эзофагогастродуоденоскопия;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;
· УЗДГ артерий и вен;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии подтверждения диагноза
АИГА с неполными тепловыми агглютининами (первичная)	Наличие анемии, гемолиза	Прямая проба Кумбса, пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток); иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке); Ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену); иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины; гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры); . УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы; . рентгенография легких (при необходимости КТ); колоноскопия	положительная прямая проба Кумбса, отсутствие данных за вторичный характер анемии
АИГА с полными холодовыми агглютининами		титр холодовых агглютининов; общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи); определение гемосидерина иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;	В клинической картине- непереносимость холода (посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, ушей, кончика носа, резкая боль в конечностях), сезонность заболевания. При обследовании- невозможность определения группы крови и подсчета эритроцитов, появление М-градиента, высокий титр холодовых антител при t 4 0
Наследственные гемолитические анемии	Наличие анемии, синдрома гемолиза	Прямая проба Кумбса, УЗИ желчного пузыря, селезенки, морфология эритроцитов, при необходимости- определение активности ферментов эритроцитов, электроферез гемоглобина	Анамнез с детства, оттягощенная наследственность, при осмотре- стигмы эмбриогенеза, отрицательная прямая проба Кумбса
В12-дефицитная анемия	Наличие анемии, синдрома гемолиза	Исследование витамина В12	Фуникулярный миелоз, снижение витамина В12 Отрицательная прямая проба Кумбса
Болезнь Вильсона	Наличие анемии, синдрома гемолиза в дебюте заболевания	Прямая проба Кумбса, исследование меди в моче, церулоплазмина в крови, консультация невропатолога, окулиста	Признаки поражения нервной системы, печени, наличие колец Кайзера — Флейшера, снижение уровня церулоплазмина в плазме крови, снижение содержания меди в плазме крови, повышение экскреции меди с мочой
ПНГ	Наличие анемии, синдрома гемолиза	иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии	пробы сахарозная и Хема положительные; иммунофенотипирование- экспрессия GPI-связанных протеинов; сыворотка больного не вызывает гемолиз эритроцитов донора

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)

Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Алендроновая кислота (Alendronic acid)

Альфакальцидол (Alfakaltsidol)

Амикацин (Amikacin)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Атенолол (Atenolol)

Ацикловир (Acyclovir)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Декстроза (Dextrose)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Золедроновая кислота (Zoledronic Acid)

Имипенем (Imipenem)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция карбонат (Calcium carbonate)

Каптоприл (Captopril)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лизиноприл (Lisinopril)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Небиволол (Nebivolol)

Омепразол (Omeprazole)

Парацетамол (Paracetamol)

Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine)

Преднизолон (Prednisolone)

Рабепразол (Rabeprazole)

Ризедроновая кислота (Risedronic acid)

Ритуксимаб (Rituximab)

Торасемид (Torasemide)

Фамцикловир (Famciclovir)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эритроцитная взвесь лейкофильтрованная

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Тактика лечения : только при отсутствии показаний к госпитализации: на амбулаторном этапе часто продолжается лечение, начатое в стационаре, мониторинг клинико-лабораторных показателей с дальнейшей коррекцией терапии.

Немедикаментозное лечение:
Режим II . При длительной терапии ГКС регулярные физические упражнения, устранение факторов риска случайных потерь равновесия, падений (С), отказ от курения. При АИГА с холодовыми антителами избегать переохлаждений.
Диета: с целью профилактики глюкокортикоидного остеопороза адекватное потребление кальция и витамина D, ограничение потребления алкоголя (D).

Медикаментозное лечение:

· Преднизолон;

· Ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· Циклоспорин;
· Амлодипин;
· лизиноприл;
· атенолол;
· торасемид;
· фолиевая кислота;
· алендронат;
· ризедронат;
· золендронат;
· альфакальцидол;
· карбонат кальция;
· парацетамол;
· хлорпирамин;
· омепразол;
· эноксапарин;
· надропарин;
· амоксициллин/клавулановая кислота;
· левофлоксацин;
· раствор натрия хлорида.

Терапия АИГА в настоящее время не базируется исключительно на основе ретроспективных и нескольких проспективных исследований при отсутствии рандомизированных исследований и не имеет высокого уровня доказательности. Также отсутствуют формальные консенсусы по определению полной или частичной ремиссии. Таким образом, описанные далее рекомендации по терапии АИГА имеют уровень доказательности Д.

Первая линия терапии.
Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона или метипреднизолона 1 мг/кг (внутрь или внутривенно). Обычно в течение 1-3 недель стартовой терапии (проводимой в стационаре) уровень гематокрита увеличивается более чем 30% или уровень гемоглобина более 100 г/л (необходимости в нормализации уровня гемоглобина нет). В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки в течение нескольких недель. В случае, если данные цели не достигаются к концу 3й недели, то подключают терапию второй линии. Снижение дозы преднизолона продолжается на амбулаторном этапе. Медленное снижение дозы преднизолона проводят в случае достижения терапевтического эффекта. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии . Сопроводительная терапия при лечении стероидами может включать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии 38.

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70-85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии.
Спленэктомия .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

Ритуксимаб.


· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии
· противопоказания к спленэктомии, высокий риск венозных тромбоэмболий.


· активный гепатит В и С;

Стандартный режим - 375 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22й дни. Пациенты, находящиеся на терапии ГКС до начала терапии ритуксимабом, должны продолжать прием ГКС до первых признаков ответа на ритуксимаб.

Эффективност ь ритуксимаба в стандартной дозе при АИГА с тепловыми антителами: общий ответ 83-87%, полный ответ 54-60, безрецидивная выживаемость у 72% в течение 1 года и 56%- в течение 2 лет .
Время наступления ответа варьирует от 1 месяца у 87,5% до 3 месяцев- 12,5 % . При повторном курсе эффективность ритуксимаба может быть более высокой по сравнению с первым курсом. Ответ на терапию наблюдается в монорежиме или в комбинации с ГКС, иммуносупресантами иинтерфероном -α и не зависит от первичной терапии .

Токсичность терапии : Препарат имеет хороший профиль безопасности. Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции (эпизоды инфекции приблизительно у 7%), и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаях прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Ритуксимаб в низкой дозе (100 мг/неделю в течение 4 недель) в качестве первой или второй линии терапии дает общий ответ в 89% (полный ответ в 67%) и безрецидивный период в течение 36 месяцев у 68%. Приблизительно 70% пациентов, получавших ГКС и ритуксимаб имели ремиссию 36 месяцев по сравнению с 45% пациентов, которые получали монотерапию стероидами .

Иммуносупрессивные препараты.
Основным фактором выбора иммуносупрессивного препарата должна быть безопасность пациента, потому что ожидаемая эффективность всех препаратов низкая и лечение может быть более опасным для пациента, чем лечение заболевания (таблица 2). При длительном лечении поддерживающая терапия может проводиться на амбулаторном этапе под контролем специалиста.

Таблица 2 - Иммуносупрессивная терапия АИГА

Препарат	Дозировка	Эффективность	Примечание
Азатиоприн	100-150 мг/день или 1—2,5 мг/сут на длительный период (4—6 мес). Поддерживающая терапия (25 мг через день) в последующем может продолжаться от 4 месяцев до 5—6 лет		Трудности дозировки из-за узкого терапевтического окна, гиперчувствительности из-за генетических особенностей или взаимодействия с другими препаратами. Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит.
Циклофосфамид	100 мг/день	Ответ меньше, чем у 1/3 пациентов	При длительном лечении имеет существенный мутагенный потенциал
Циклоспорин А		Имеются ограниченные сведения об эффективности у ¾ пациентов с АИГА с тепловыми антителами и жизнеугрожающим, рефрактерным гемолизом 48 Комбинация циклоспорина, преднизолона и даназола дала полный ответ у 89% по сравнению с 58% пациентов, находящихся на терапии преднизолоном и даназолом.	увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор
Микофенолата мофетил	Начальная доза 500 мг/сут с увеличением до 1000 мг/сут от 2 до 13 мес	Ограниченные данные по применению у пациентов с рефрактерной АИГА с тепловыми антителами. Был успешно применен в сочетании с ритуксимабом в случае рефрактерной АИГА после ТГСК	головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота

Алгоритм действий при неотложных ситуациях:
· при подозрении на наличие гемолитического криза (лихорадка, бледность, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, спленомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность, анемический шок, анемическая кома) - вызов бригады СМП для экстренной транспортировки пациента в гематологическое отделение или отделение интенсивной терапии в зависимости от тяжести состояния;
· мониторинг жизненно-важных функций: частота и характер дыхания, частота и ритмичность пульса, показатели систолического и диастолического АД, количество и цвет мочи;
· при наличии признаков нарушения витальных функций (острая сердечная недостаточность, признаки шока, почечной недостаточности) - неотложная помощь: обеспечение венозного доступа, инфузия коллоидных препаратов, при подозрении на внутрисосудистый гемолиз - профилактика почечной недостаточности (фуросемид), оксигенация кислородом.

· консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· консультация гепатолога - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· консультация гинеколога - при беременности, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· консультация дерматовенеролога - при кожном синдроме;
· консультация инфекциониста - при подозрении на вирусные инфекции;
· консультация кардиолога - при неконтролируемом АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· консультация невропатолога - при остром нарушении мозгового кровообращения, менингите, энцефалите, нейролейкозе;
· консультация нейрохирурга - при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· консультация нефролога (эфферентолог) - при почечной недостаточности;
· консультация онколога - при подозрении на солидные опухоли;
· консультация оториноларинголога - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· консультация офтальмолога - при нарушении зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· консультация проктолога - при анальной трещине, парапроктите;
· консультация психиатра - при психозах;
· консультация психолога - при депрессиях, анорексии и т.п.;
· консультация реаниматолога - при лечении тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· консультация ревматолога - при СКВ;
· консультация торакального хирурга -при экссудативном плеврите, пневмотораксе, зигомикозе легких;
· консультация трансфузиолога - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, остром массивном гемолизе;
· консультация уролога - при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы;
· консультация фтизиатра - при подозрении на туберкулез;
· консультация хирурга -при хирургических осложнениях (инфекционные, геморрагические);
· консультация челюстно-лицевого хирурга - при инфекционно-воспалительных заболеваниях зубо-челюстной системы.

Профилактические мероприятия:
· при вторичной АИГА- адекватное лечение основного заболевания;
· при АИГА с холодовыми антителами - избегать переохлаждений.

Мониторинг состояния пациента :
Для мониторинга эффективности лечения в амбулаторной карте отмечается: общее состояние пациента, показатели общего анализа крови, включая ретикулоциты и тромбоциты, биохимические показатели - уровень билирубина, ЛДГ, иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов, прямую пробу Кумбса.

Индивидуальная карта наблюдения пациента

Категория пациентов	Общий анализ крови, включая ретикулоциты	Биохимический анализ (билирубин с фракциями, ЛДГ)	Прямая проба Кумбса	Иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов	Консультация гематолога
Консервативное лечение	После достижения ремиссии -1 раз в месяц;	В процессе лечения-не реже 1 раз в 10 дней; После достижения ремиссии -1 раз в 2 месяца;	1 раз в 3-6 месяцев	1 раз в 2 месяца	Д учёт и наблюдение у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения :
Критерии ответа
· Критерии ремиссии : полное восстановление показателей гемограммы (гемоглобин > 120 г/л, ретикулоциты < 20%), уровня непрямого билирубина и активности ЛДГ продолжительностью не менее 2 месяцев.
· Критерии частичной ремиссии : гемоглобин > 100 г/л, ретикулоциты менее двух норм, уровень непрямого билирубина 25 мкмоль/л и ниже продолжительностью не менее 2 месяцев.
· Отсутствие ответа на терапию констатируют при незначительной положительной динамике или ответе продолжительностью менее 1 месяца.

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения (УД-В) : пациенты госпитализируются в гематологическое отделение, при нарушении витальных функций - в отделение реанимации.

Немедикаментозное лечение : диета с учетом коморбидности, режим - II.

Медикаментозное лечение :

1 линия терапии.

Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Кортикостероиды, обычно преднизолон, назначают в стартовой дозе — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут) в течение 1-3 недель до увеличения уровня гематокрита более чем 30% или уровня гемоглобина более 100 г/л. В случае, если указанная цель не достигнута в течение 3 недель, должна быть начата вторая линия терапии, так как терапия ГКС считается неэффективной. Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут (90—160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений. В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии .
Альтернативой продолжительного использования кортокостероидов (до 3-4 месяцев) являются короткие курсы (до 3- недель) курса с последующим переходом на вторую линию терапии .

Все пациенты, находящиеся на терапии стероидами должны получать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии.
Пациентам с особенно быстрым гемолизом и очень тяжелой анемией или сложными случаями (синдром Эванса) проводится введение метилпреднизолона в дозе 100-200 мг/день в течение 10-14 дней или 250-1000 мг/день в течение 1-3 дней. Терапия высокими дозами ГКС в литературе представлена преимущественно в виде описания клинических случаев. 19,20

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70-85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии
При выборе терапии второй линии имеется несколько опций, и при выборе каждой из них необходимо взвесить пользу/риск в каждом случае (рис.2).

Спленэктомия.
Спленэктомия, по общему мнению, является наиболее эффективным и подходящим методом терапии 2 линии для АИГА с тепловыми антителами.

Показания к спленэктомии:
· Рефрактерность или непереносимость кортикостероидов;
· Необходимость проведения постоянной поддерживающей терапии преднизолоном в дозе более 10 мг/сутки;
· Частые рецидивы.
Преимуществами спленэктомии является достаточно высокая эффективность с достижением частичной или полной ремиссии у 2/3 пациентов (38-82% с учетом вторичных форм АИГА, при которых ответ меньше, чем при идиопатической АИГА), значительное количество пациентов остаются в ремиссии, не требуя медикаментозного вмешательства в течение 2 лет и более; возможность выздоровления приблизительно у 20%.
После спленэктомии пациентам с персистирующим или рецидивирующим гемолизом часто требуются меньшие дозы ГКС, чем до спленэктомии.

Недостатки спленэктомии :
· Отсутствие надежных предикторов результата спленэктомии;
· Риск хирургических осложнений (ТЭЛА, внутрибрюшное кровотечение, абсцесс брюшной полости, гематома) - 0,5-1,6% при лапаросопической спленэктомии и 6% при обычной спленэкомии) ;
· Риск развития инфекции- 3,3-5% (наиболее опасна пневмококковая септицемия) со смертностью до 50% .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной.

После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

Рисунок 2. Алгоритм лечения стероид-рефрактерной WAIHA .

Ритуксимаб.
Показания для назначения ритуксимаба:
· резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии;
· противопоказания к спленэктомии (массивное ожирение, технические проблемы), высокий риск венозных тромбоэмболий.

Противопоказания к назначению ритуксимаба:
· непереносимость препарата;
· активный гепатит В и С;
· острая вирусная или бактериальная инфекция.

Лечение “ Last option ” (терапия отчаяния)
Высокие дозы циклофосфамида (50 мг/кг/день в течение 4 дней) в сопровождении колонистимулирующего факторв были эффективны у 5 из 8 пациентов с крайне рефрактрной АИГА с тепловыми антителами.
Алемтузумаб показал эффективность при лечении небольших групп пациентов с рефрактерной АИГА, однако, в связи с высокой токсичностью, считается как «крайняя мера» (last resort) в лечении тяжелой идиопатической АИГА, рефрактерной ко всем предыдущим вариантам терапии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Информация об использовании ТГСК при АИГА с тепловыми антителами ограничена единичными случаями или небольшими группами, в основном при синдроме Эванса с достижением полной ремиссии приблизительно 60% при аллогенной и 50%- при аутологичной ТКМ.

Поддерживающая терапия.
Пациентам с АИГА могут часто требоваться трансфузии эритроцитарной массы с целью поддержания клинически приемлемого уровня гемоглобина, по крайней мере до того как появится эффективность специфической терапии. Решение о проведении трансфузии зависит не только от уровня гемоглобина, но в большей степени от клинического статуса пациента и коморбидности (особенно ИБС, тяжелых заболеваний легких), их обострения, скорости развития анемии, наличия гемоглобинурии или гемоглобинеми и других проявлений тяжелого гемолиза.1 Пациенту в критической клинической ситуации не должно быть отказано в трансфузии эритроцитарной массы, даже в случаях, когда обнаружено отсутствие индивидуальной совместимости, поскольку тепловые аутоантитела часто являются панреактивными. Эритроцитсодержащие компоненты первой группы крови Rh- совместимые могут быть безопасно назначены в экстренных случаях, если аллоантитела (встречаются у 12-40% пациентов с АИГА) обоснованно исключены на основе предыдущего трансфузионного анамнеза и/или акушерского анамнеза (женщины, не имеющие беременностей и/или предыдущих трансфузий и мужчины без трансфузий в анамнезе). У других пациентов проводится расширенное фенотипирование с определением Rh подгрупп (C,c,E,e), Kell, Kidd, и S/s с применением моноклональных IgM антител и подбором совместимой эритроцитарной массы для трансфузии. В исключительных случаях для определения аллоантител используются методы тепловой аутоадсорбции или аллогенной адсорбции. В любом случае должна быть проведена биологическая проба.

Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами представлен на рисунке 3.
Рисунок 3. Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами у взрослых




Лечение вторичной АИГА.
АИГА с тепловыми антителами при СКВ.
Предпочтительной терапией 1 линии являются стероиды, порядок назначения аналогичен первичной АИГА (таблица 3).

Таблица 3 - Лечение вторичной АИГА

Заболевание или состояние	1 линия	2 линия	После 2 линии	Last resort Крайняя мера или терапия отчаяния
Первичная АИГА	Стероиды	Спленэктомия, ритуксимаб	Азатиоприн, мофетила микофенолат, циклоспорин, циклофосфамид	Высокие дозы Циклофосфамида, алемтузумаб
В- и Т-клеточные неходжкинские лимфомы	Стероиды	Химиотерапия Ритуксимаб (спленэктомия при лимфоме из клеток маргинальной зоны селезенки)
Лимфома ХОджкина	Стероиды	Химиотерапия
Солидные опухоли	Стероиды, хирургическое лечение
Дермоидная киста яичников	Овариэктомия
СКВ	Стероиды	Азатиоприн	Мофетила Микофенолат	Ритуксимаб, аутологичная трансплантация костного мозга
Неспефический язвенный колит	Стероиды	Азатиоприн		Тотальная колэктомия
Общий вариабельный иммунодефицит	Стероиды, иммуноглобулин G	Спленэктомия
Аутоиммунные лимфопролиферативные заболевания	Стероиды	Мофетила микофенолат	Сиролимус
Аллогенная ТКМ	Стероиды	Ритуксимаб	Спленэктомия, инфузия Т-лимфоцитов
Трансплантация органов (поджелудочная железа)*	Отмена иммуносупрессивной терапии, стероиды	Спленэктомия
Интерферон альфа	Отмена интерферона	Стероиды
Первичная холодовая агглютининовая болезнь	Защита от переохлаждения	Ритуксимаб, хлорамбуцил		Экулизумаб, бортезомиб
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия	Поддерживающая терапия	Ритуксимаб

Медикаментозно-индуцированная АИГА с тепловыми антителами. В настоящее время, наиболее значимыми медикаментозно индуцированными АИГА являются те, которые индуцированы препаратами для лечения ХЛЛ, в особености флударабин. АИГА может развиваться во время или после приема препаратов. АИГА, индуцированная флударабином может быть жизнеугрожающей. АИГА отвечает на стероиды, но только ½ пациентов имеют ремиссию . Другие существенные случаи АИГА с тепловыми антителами связаны с терапией интерфероном-α, в особенности при лечении гепатита С. Эти пациенты обычно излечиваются после отмены интерферона.

Ведение беременности при АИГА. Сочетание беременности и аутоиммунной гемолитической анемии встречается нечасто. Нередко наблюдается угроза прерывания беременности. Искусственное прерывание беременности большинству женщин не показано. Заболевание во время беременности у многих женщин протекает с тяжелыми гемолитическими кризами и прогрессирующей анемией. Имеются наблюдения повторяющейся аутоиммунной гемолитической анемии при каждой новой беременности. В подобных случаях рекомендуется прерывание беременности и контрацепция. Предпочтительна консервативная тактика ведения родов. Основным средством лечения аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикоиды. При обострении болезни требуется большая доза преднизолона - 1-2 мг/кг в сутки. Максимальная доза у беременных неприемлема, даже 70-80 мг/сут следует давать кратковременно, учитывая интересы плода. Об эффекте лечения и возможности сокращения дозы судят по прекращению падения гемоглобина, снижению температуры, уменьшению слабости. Дозу преднизолона снижают постепенно, медленно. Вне криза доза может быть значительно меньшей: 20-30 мг/cут. Поддерживающая доза во время беременности может быть уменьшена до 10-15 мг/сут, но принимать ее нужно в течение всей беременности.
При тяжелых обострениях болезни нередко требуется трансфузионная терапия. Однако гемотрансфузии следует назначать только по жизненным показаниям (сильная одышка, шок, быстрое падение гемоглобина до 30-40 г/л). Эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса. Трансфузии эритроцитов не являются методом лечения аутоиммунной гемолитической анемии, это вынужденная мера.

При недостаточно эффективном медикаментозном лечении аутоим-мунной гемолитической анемии применяют спленэктомию с целью удаления главного источника продукции антител. Спленэктомия в этом случае менее эффективна, чем при врожденной гемолитической анемии

При вторичной АИГА тактика ведения беременности и прогноз во многом зависят от основного заболевания.

Перечень основных лекарственных средств:

Глюкокортикостероиды (первая линия терапии АИГА с тепловыми антителами):
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· метилпреднизолон, раствор для инъекций, 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл;
· преднизолон, таблетка, 5 мг;

Моноклональные антитела (вторая линия терапии):
· ритуксимаб;

Антисекреторные препараты (сопроводительная терапия при лечении глюкокортикостероидами):
· Омепразол;
· Рабепразол;

Иммуносупрессоры (вторая линия терапии):
· Азатиоприн;
· Циклофосфамид;
· Микофенолата мофетил;
· Циклоспорин.

Перечень дополнительных лекарственных средств

Моноклональные антитела (третья линия терапии, терапия «спасения»):
· алемтузумаб;

Вакцины:
· Вакцина поливалентная пневмококковая.

Нестероидные противовоспалительные средства:
· парацетамол;
· Кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл.

Антигистаминные средства:
· Хлорапирамин.

Антибактериальные и антигрибковые препараты :
· Цефалоспорины 4 поколения;
· Амикацин;
· Ципрофлоксацин;
· Левофлоксацин;
· Меропенем;
· Имипенем;
· Флуконазол.

Противовирусные препараты:
· ацикловир, крем для наружного применения;
· ацикловир, таблетка, 400 мг;
· ацикловир, порошок для приготовления раствора для инфузий;
· валацикловир;
· альганцикловир;
· ганцикловир;
· фамцикловир.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· декстроза,раствор для инфузий 5% 500мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл.

Гипотензивные препараты:
· амлодипин;
· лизиноприл;
· небиволол;
· каптоприл.

Спазмолитики:
· Дротаверин.

Вазопрессоры:
· Допамин.

Антианемические препараты:
· Фолиевая кислота.

Компоненты крови:
· Эритроцитарная лейкофильтрованная масса.

Таблица сравнения препаратов:
Перечень лекарственных средств на амбулаторном и стационарном уровне

№	Препарат	Дозирование	Длительность применения	Уровень доказательности
Глюкокортикостероиды
1	Преднизолон	назначают в стартовой дозе — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут) в течение 1-3 недель до увеличения уровня гематокрита более чем 30% или уровня гемоглобина более 100 г/л. В случае, если указанная цель не достигнута в течение 3 недель, должна быть начата вторая линия терапии, так как терапия ГКС считается неэффективной. Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут (90—160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений. В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата.	Вариабельно. До 3-4 месяцев и более в низких дозах	D
2	Метилпреднизолон	Аналогично преднизолону. Также может быть использован для проведения пульс терапии в дозах 150-1000 мг 1-3 дня внутривенно	Аналогично преднизолону	D
Моноклональные антитела
3	Ритуксимаб	375 мг/м2 в/в	в 1, 8, 15 и 22й дни	D
4	Алемтузумаб	Внутривенно в течение не менее 2х часов 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг в день 3 раза/нед. через день.	Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель.	D
Иммуносупрессоры
5	Азатиоприн	100-150 мг/день или 1—2,5 мг/сут на длительный период	4—6 мес. Поддерживающая терапия (25 мг через день) в последующем может продолжаться от 4 месяцев до 5—6 лет	D
6	Циклофосфамид	100 мг/день	Длительно под контролем ОАК, ОАМ до суммарной дозы 3-4 г	D
7	Циклоспорин А	5 мг/кг/сут 6 дней, затем до 3 мг/кг/сут (уровень циклоспорина в крови в пределах 200-400пг/мл)	Длиельно под контролем концентрации препарата	D
8	Микофенолата мофетил	Начальная доза 500 мг/сут с увеличением до 1000 мг/сут	от 2 до 13 мес	D

Другие виды лечения: спленэктомия (вторая линия терапии).

Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· признаки органной дисфункции;
· нарушение витальных функций, являющихся непосредственной угрозой жизни пациента.

Индикаторы эффективности лечения: см. амбулаторный уровень.

Дальнейшее ведение - выписка из стационара с рекомендациями дальнейшего лечения по месту жительства под наблюдением гематолога и других специалистов (при наличии вторичной АИГА, сопутствующих заболеваний).

Госпитализация

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
   1. 1) Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитических анемий/под ред. В.Г. Савченко, 2014.-26 с. 2) Hill Q., Stamps R., Massey E. et al. Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune, haemolytic anaemia, 2012. 3) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 4) Dussadee K, Taka O, Thedsawad A, Wanachiwanawin W. Incidence and risk factors of relapses in idiopathic autoimmune hemolytic anemia. J Med Assoc Thai. 2010;93(Suppl 1):S165–S170. 5) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 6) Dierickx D, Verhoef G, Van Hoof A, Mineur P, Roest A, Triffet A, et al. Rituximab in autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenic purpura: a Belgian retrospective multicentric study. J Intern Med. 2009;266:484–91. 7) Maung SW, Leahy M, O’Leary HM, Khan I, Cahill MR, Gilligan O, et al. A multi-center retrospective study of rituximab use in the treatment of relapsed or resistant warm hemolytic anemia. Br J Haematol. 2013;163:118–22. 8) Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2005;90:1273–4. 9) Zanella A. Et al. Treatment Of Autoimmune Hemolytic Anemias, Haematologica October 2014 99: 1547-1554. 10) Peñalver FJ, Alvarez-Larrán A, Díez-Martin JL, Gallur L, Jarque I, Caballero D, et al. Rituximab is an effective and safe therapeutic alternative in adults with refractory and severe autoimmune hemolytic anemia. Ann Hematol. 2010;89:1073–80. 11) O’Connell N, Goodyer M, Gleeson M, Storey L, Williams M, Cotter M, et al. Successful treatment with rituximab and mycophenolate mofetil of refractory autoimmune hemolytic anemia post-hematopoietic stem cell transplant for dyskeratosis congenita due to TINF2 mutation. Pediatr Transplant. 2014;18(1):E22–24. 12) Dussadee K, Taka O, Thedsawad A, Wanachiwanawin W. . Incidence and risk factors of relapses in idiopathic autoimmune hemolytic anemia. J Med Assoc Thai. 2010;93(Suppl 1):S165–S170. 13) Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16:1831–8. 14) Murphy S, LoBuglio AF. Drug therapy of autoim-mune hemolytic anemia. Semin Hematol. 1976; 15) Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2002;69(4):258-271. 16) Akpek G, McAneny D, 3. Weintraub L. Akpek G, McAneny D, Weintraub LComparative response to splenectomy in Coombs-positive auto-immune hemolytic anemia with or without associated disease. Am J Hematol. 1999;61:98–102. 17) Casaccia M, Torelli P, Squarcia S, Sormani MP, Savelli A, Troilo BM, et al. Laparoscopic splenectomy for hematologic diseases: a preliminary analysis performed on the Italian Registry of Laparoscopic Surgery of the Spleen (IRLSS). Surg Endosc. 2006;20:1214–20. 18) Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect. 2001;43:182–6. 19) Davidson RN, Wall RA. Prevention and management of infections in patients without a spleen. Clin Microbiol Infect. 2001;7:657–60. 20) Borthakur G, O’Brien S, Wierda WG, et al. Im-mune anaemias in patients with chronic lympho-cytic leukaemia treated with fludarabine, cyclo-phosphamide and rituximab–incidence and predictors. Br J Haematol. 2007;136(6):800-805. 21) Chiao EY, Engels EA, Kramer JR, et al. Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoim-mune hemolytic anemia among 120 908 US vet-erans with hepatitis C virus infection. Arch Intern.Med. 2009;169(4):357-363.

Информация

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОТОКОЛЕ:

АД -	артериальное давление
АИГА -	аутоиммунная гемолитическая анемия
АЛТ -	аланинаминотрансфераза
АСТ -	аланинаминотрансфераза
ВИЧ -	вирус иммунодефицита человека
ГГТП -	гаммаглютамилтранспептидаза
ИФА -	иммуноферментный анализ
КТ -	компьютерная томография
ЛДГ -	Лактатдегидрогеназа
МНО -	международное нормализованное отношение
МРТ -	магнитно-резонансная томография
НХЛ -	неходжкинские димфомы
ОАК -	общий анализ крови
ОАМ -	общий анализ мочи
ОАР -	операционно-анестезиологический риск
ПНГ -	пароксизмальная ночная гемоглобинурия
ПТИ -	протромбиновый индекс
СЛР -	сердечно-легочная реанимация
СМП -	скорая медицинская помощь
ТКМ -	трансплантация костного мозга
ТТГ -	тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
УВЧ -	токи ультравысокой частоты
УЗДГ -	ультразвуковая доплерография
УЗИ -	ультразвуковое исследование
ЧД -	частота дыхания
ЧСС -	частота сердечных сокращений
ЦНС -	центральная нервная система
ХЛЛ -	хронический лимфолейкоз
ФГДС -	фиброгастродуоденоскопия
ЭКГ -	электрокардиография
ЯМРТ -	ядерно-магнитная резонансная томография
CAIHA -	Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами
CD -	сluster of differentiation
DAT -	Прямая проба Кумбса
Hb -	гемоглобин
Нt -	гематокрит
WAIHA -	Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Тургунова Людмила Геннадиевна - доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», заведующая кафедрой терапевтических дисциплин факультета непрерывного профессионального развития, врач-гематолог.
2) Пивоварова Ирина Алексеевна - МD MBA, Председатель РОО «Казахстанское общество врачей гематологов», аудитор ТОО «Центр гематологии».
3) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, врач-гематолог ТОО «Центр гематологии».
4) Хан Олег Рамуальдович - ассистент кафедры терапии постдипломного образования, врач-гематолог (РГП на ПХВ НИИ кардиологии и внутренних болезней).
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ "Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова", заведующая кафедрой фармакологии.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:
1) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Приложение 1

Список препаратов, которые могут вызывать аутоиммунный гемолиз или приводить к выявлению антиэритроциатрных антител

№ п/п	Международное непатентнованное название
1.	Ацетаминофен
2.	Ацикловир
3.	Амоксициллин
4.	Амфотерицин В
5.	Ампициллин
6.	Ацетилсалициловая кислота
7.	Карбимазол
8.	Карбоплатин
9.	Цефазолин
10.	Цефиксим
11.	Цефотаксим
12.	Цефотетан
13.	Цефокситин
14.	Цефпиром
15.	Цефтазидим
16.	Цефуроксим
17.	Хлорамфеникол
18.	Хлорпромазин
19.	Ципрофлоксацин
20.	Цисплатин
21.	Диклофенак
22.	Этодолак
23.	Этамбутол
24.	Фенопрофен
25.	Флуконазол
26.	Гидралазин
27.	Ибупрофен
28.	Иматиниб
29.	Инсулин
30.	Изониазид
31.	Офлоксацин
32.	Мелфалан
33.	Меркаптопурин
34.	Метотрексат
35.	Напроксен
36.	Норфлоксацин
37.	Оксалиплатин
38.	Пиперациллин
39.	Ранитидин
40.	Стрептокиназа
41.	Стрептомицин
42.	Сульфасалазин
43.	Сулиндак
44.	Тетрациклин
45.	Тикарциллин
46.	Тиопентал натрий
47.	Ко-тримоксазол
48.	Ванкомицин
49.	Флударабин
50.	Кладрибин

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Когда в организме начинается большая выработка антител, происходит разрушение эритроцитов в крови. Своими словами говоря – собственный организм разрушает собственные клетки. Это проявляется вследствие снижения уровня гемоглобина. Опасность заключается в том, что в результате этих антител, эритроциты перестают функционировать, а склеиваясь между собой, образуют закупорку сосудов всей кровеносной системы.

Существует два вида аутоиммунной гемолитической анемии:

1) Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия. Эта анемия развивается самостоятельно и не зависит ни от каких факторов и поэтому причину возникновения болезни установить невозможно;
2) Симптоматическая аутоиммунная анемия. Причиной второй анемии может быть перенесённые заболевания, такие как лимфолейкоз, лимфогранулематоз, лейкоз, красная волчанка, хронический гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит;
Симптомы анемии

Существует две формы гемолитической анемии это;

1) Острая форма. При этой форме происходит резкое ухудшение организма, появляется отдышка, сильная слабость, учащается сердцебиение, происходит повышение температуры и на теле появляется лимонного оттенка желтуха, возможна даже лихорадка;
2) Хроническая форма. При этой форме может происходить увеличение селезёнки, иногда даже печени (эти признаки можно обнарусть при посещении врача), кожа становится бледной. Болезнь проявляется постепенно и может быть длительный период;
Можете понаблюдать за больным. Поскольку при этой болезни во время переохлаждения, может возникать крапивница, зуд, гемоглобинурия, болезнь Рейно. Если в это время у Вас ещё и инфекция, что в результате болезнь буде обостряться.
Характерным свойством этой болезни является волнообразная симптоматика, они могут появляться, затем затихать.

Причины развития

На самом деле, установить причины возникновения аутоиммунной гемолитической анемии очень сложно, особенно если это идиопатическая форма анемии.
Но точно известно, что происходит в результате сбоя работы иммунной системы. То есть причиной может стать мутация генов или повреждение цепочки ДНК. А поскольку ДНК несёт в себе информацию, которая нужна для развития человека, болезнь может передаваться по наследству.
В первую очереди разрушение происходит в костном мозгу, печени, селезенке.
Врачи выделили пять форм аутоиммунной гемолитической анемии:
1) анемии с тепловыми гемолизинами;
2) анемии с неполными тепловыми агглютининами;
3) анемии с двухфазными гемолизинами;
4) анемии с полными холодовыми агглютининами;
5) анемии с агглютининами против нормобластов костного мезга.

Как диагностировать болезнь

Определить можно с помощью лабораторного анализа крови, проводится ан-тиглобулиновый тест, который определит наличие внесосудного гемолиза. Второй вариант – взятие пункции красного косного мозга, он покажет процессы роста.
Болезнь иногда определяется случайно, когда берут общий анализ крови и в результатах обнаруживается низкий уровень эритроцитов. Результат может быть и другим, например, при острой форме анемии, наоборот увеличивается число эритроцитов в два раза, но понижается СОЭ.
Также, проведённый анализ крови на биохимию покажет увеличенное содержание билирубина, который образуется вследствие распада гемоглобина.
Когда возникает подозрение на гемолитическую анемию, назначает дополнительно анализ кала биохимический. С его помощью можно определить уровень стеркобилина, который возникает при распаде билирубина.
А уже непосредственно при подозрении на аутоиммунную гемолитическую анемию, назначается специальная иммунологическая проба Кумбса.

Как предотвратить болезнь

К сожалению, обезопасить себя от этой болезни невозможно. Поскольку она может возникать на генетическом уровне. Но её можно диагностировать на ранней стадии, что в дальнейшем гораздо проще будет лечить.
Как лечить болезнь
Для прекращения или уменьшения гемолиза, используют гормоны глюкокордикоидные. Очень важно соблюдать дозировку и длительность приёма препарата. Преднизол назначается при острых формах в максимальной дозе, которая составляет 60-80 мг в одни сутки, рассчитывается она 1мг на один килограмм веса тела человека.
Когда наступает период ослабления, доза постепенно уменьшается до 5-10 мг в сутки. Очень важно, чтобы лечение продолжалось около 2-3 месяца. И если повторный анализ пробы Кумбса произведёт отрицательный результат, и исчезнут полные признаки, тогда только можно прекратить лечение.
В отдельных случаях больным назначают иммунодепрессанты и противомалярийные препараты, это помогает при анемиях, связанных с холодовыми агглютининами.
Если результат не меняется или происходит рецидив, больному применяется спленэктомия (операция по удалению селезёнки). При этом донором должен быть человек, у которого даётся отрицательный результат теста Кумбса.

Под названием гемолитические анемии объединяется группа приобретенных и наследственных заболеваний, характеризующихся повышением внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов.

Аутоиммунные гемолитические анемии включают формы заболевания, связанные с образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.

В общей группе гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии. Частота их составляет 1 случай на 75 000-80 000 населения.

Что провоцирует / Причины Аутоиммунной гемолитической анемии:

Иммунные гемолитические анемии могут возникать под влиянием антиэритроцитарных изо- и аутоантител и, соответственно, подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.

К изоиммунным относятся гемолитические анемии новорожденных, обусловленные несовместимостью по системам АВО и резус между матерью и плодом, посттрансфузионные гемолитические анемии.

При аутоиммунных гемолитических анемиях происходит срыв иммунологической толерантности к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, иногда - к антигенам, имеющим сходные с эритроцитами детерминанты. Антитела к подобным антигенам способны вступать во взаимодействие и с неизмененными антигенами собственных эритроцитов. Неполные тепловые агглютинины являются наиболее частой разновидностью антител, способных вызывать развитие аутоиммунных гемолитических анемий. Эти антитела относятся к IgG, редко - к IgM, IgA.

Иммунные гемолитические анемии подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные. Серологический принцип дифференциации аутоиммунных гемолитических анемий позволяет выделить формы, обусловленные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, холодовыми агглютининами, двухфазными холодовыми гемолизинами (типа Доната - Ландштейнера) и эритроопсонинами. Некоторые авторы выделяют форму гемолитической анемии с антителами против антигена нормобластов костного мозга.

По клиническому течению выделяют острые и хронические варианты.

Различают симптоматические и идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии. Симптоматические аутоиммунные анемии возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе. Наиболее часто они встречаются при хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, остром лейкозе, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хронических гепатитах и циррозах печени. В тех случаях, когда появление аутоантител не удается связать с каким-либо патологическим процессом, говорят об идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, которая составляет около 50 % всех аутоиммунных анемий.

Образование аутоантител происходит в результате нарушения в системе иммунокомпетентных клеток, которые воспринимают эритроцитарный антиген как чужеродный и начинают вырабатывать к нему антитела. После фиксации аутоантител на эритроцитах последние захватываются клетками ретикулогистиоцитарной системы, где подвергаются агглютинации и распаду. Гемолиз эритроциов происходит главным образом в селезенке, печени, костном мозге. Аутоантитела к эритроцитам принадлежат к различным типам.

По серологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делятся на несколько форм:
- анемии с неполными тепловыми агглютининами
- анемии с тепловыми гемолизинами
- анемии с полными холодовыми агглютининами
- анемии с двухфазными гемолизинами
- анемии с агглютининами против нормобластов костного мозга

Каждая из этих форм имеет некоторые особенности в клинической картине, течении и серологической диагностике. Наиболее часто встречаются анемии с неполными тепловыми агглютининами, составляющие 70 - 80 % всех аутоиммунных гемолитических анемий.

Патогенез (что происходит?) во время Аутоиммунной гемолитической анемии:

Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирующей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезирующей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кровеносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.

Симптомы Аутоиммунной гемолитической анемии:

При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются быстро нарастающая слабость, одышка и сердцебиение, боли в области сердца, иногда в пояснице, повышение температуры тела и рвота, интенсивная желтуха. При хроническом течении процесса отмечают относительно удовлетворительное самочувствие больных даже при глубокой анемии, нередко выраженную желтуху, в большинстве случаев увеличение селезенки, иногда и печени, чередование периодов обострения и ремиссии.

Анемия носит нормохромный, иногда гиперхромный характер, при гемолитических кризах обычно отмечается выраженный или умеренный ретикулоцитоз. В периферической крови обнаруживается макроцитоз и микросфероцитоз эритроцитов, возможно появление нормобластов. СОЭ в большинстве случаев увеличена. Содержание лейкоцитов при хронической форме бывает нормальным, при острой - встречается лейкоцитоз, достигающий иногда высоких цифр со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Количество тромбоцитов обычно нормальное.
При синдроме Фишера - Ивенса аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с аутоиммунной тромбоцитопенией. В костном мозге эритропозз усилен, редко выявляются мегалобласты. У большинства больных снижена осмотическая резистентность эритроцитов, что обусловлено значительным числом микросфероцитов в периферической крови. Содержание билирубина увеличено за счет свободной фракции, повышено и содержание стеркобилина в кале.

Неполные тепловые агглютинины обнаруживаются с помощью прямой пробы Кумбса с поливалентной антиглобулиновой сывороткой. При положительном тесте с помощью антисывороток к IgG, IgM и т. д. уточняется, к какому классу иммуноглобулинов относятся выявляемые антитела. Если на поверхности эритроцитов менее 500 фиксированных молекул IgG, проба Кумбса отрицательна. Подобное явление наблюдается обычно у больных с хронической формой аутоиммунной гемолитической анемии или перенесших острый гемолиз. Кумбс-негативными оказываются и случаи, когда на эритроцитах фиксированы антитела, принадлежащие к IgA или IgM (в отношении которых поливалентная антиглобулиновая сыворотка менее активна).
Примерно в 50% случаев идиопатических аутоиммунных гемолитических анемий одновременно с появлением иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов, выявляются антитела к собственным лимфоцитам.

Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми гемолизинами , встречается редко. Для нее характерны гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета» чередование периодов острого гемолитического криза и ремиссий. Гемолитический криз сопровождается развитием анемии, ретикулоцитоза (в отдельных случаях тромбоцитоза) и увеличением селезенки. Отмечаются повышение уровня свободной фракции билирубина, гемосидеринурия. При обработке донорских эритроцитов папаином удается обнаружить у больных монофазные гемолизины. У некоторых пациентов оказывается положительной проба Кумбса.

Гемолитическая анемия, обусловленная Холодовыми агглютининами (холодовая гемагглютининовая болезнь) имеет хроническое течение. Она развивается при резком повышении титра Холодовых гемагглютининов. Различают идиопатические и симптоматические формы заболевания. Ведущим симптомом болезни является чрезмерно повышенная чувствительность к холоду, которая проявляется в виде посинения и побеления пальцев рук и ног, ушей, кончика носа. Расстройства периферического кровообращения приводят к развитию синдрома Рейно, тромбофлебитов, тромбозов и трофических изменений вплоть до акрогангрены, иногда холодовой крапивницы. Возникновение вазомоторных нарушений связано с образованием при охлаждении крупных внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов с последующим спазмом сосудистой стенки. Эти изменения сочетаются с усиленным преимущественно внутриклеточным гемолизом. У части больных встречается увеличение печени и селезенки. Наблюдаются умеренно выраженная нормохромная или гиперхромная анемия, ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, увеличение СОЭ, незначительное повышение уровня свободной фракции билирубина, высокий титр полных Холодовых агглютининов (выявляемый методом агглютинации в солевой среде), иногда признаки гемоглобинурии. Характерной является агглютинация эритроцитов in vitro, возникающая при комнатной температуре и исчезающая при подогревании. При невозможности выполнения иммунологических тестов диагностическое значение приобретает провокационная проба с охлаждением (в сыворотке крови, полученной от перетянутого жгутом пальца после опускания его в ледяную воду, определяется повышенное содержание свободного гемоглобина).

При холодовой гемагглютининовой болезни в отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии гемолитический криз и вазомоторные нарушения возникают только от переохлаждения тела и гемоглобинурия, начавшаяся в условиях холода, прекращается с переходом больного в теплое помещение.

Симптомокомплекс, свойственный холодовой гемагтлютининовой болезни, может возникнуть на фоне различных острых инфекций и некоторых форм гемобластозов. При идиопатических формах заболевания полного выздоровления не наблюдается, при симптоматических прогноз зависит главным образом от тяжести основного процесса.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитических анемий. Ею заболевают люди обоего пола, чаще дети.

У больных с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией после пребывания на холоде могут появиться общее недомогание, головная боль, ломота в теле и другие неприятные ощущения. Вслед за этим начинается озноб, повышается температура, отмечается тошнота и рвота. Моча приобретает черную окраску. Одновременно иногда выявляются желтушность, увеличение селезенки и вазомоторные нарушения. На фоне гемолитического криза у больных обнаруживают умеренную анемию, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, гемосидеринурию и протеинурию.

Окончательный диагноз пароксизмальной холодовой гемоглобинурии устанавливают на основании обнаруженных двухфазных гемолизинов по методу Доната - Ландштейнера. Для нее не характерна аутоагглютинация эритроцитов, постоянно наблюдающаяся при холодовой гемагтлютинацией ной болезни.

Гемолитическая анемия, обусловленная эритроопсонинами. Существование аутоопсонинов к клеткам крови является общепризнанным. При приобретенной идиопатической гемолитической анемии, циррозе печени, гипопластической анемии с гемолитическим компонентом и лейкозах обнаружен феномен аутоэритрофагоцитоза.

Приобретенная идиопатическая гемолитическая анемия, сопровождающаяся положительным феноменом аутоэритрофагоцитоза, имеет хроническое течение. Периоды ремиссии, длящиеся иногда значительное время, сменяются гемолитическим кризом, характеризующимся иктеричностью видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, анемией, ретикулоцитозом и повышением непрямой фракции билирубина, иногда увеличением селезенки и печени.

При идиопатических и симптоматических гемолитических анемиях выявление аутоэритрофагоцитоза при отсутствии данных, указывающих на наличие других форм аутоиммунных гемолитических анемий, дает основание отнести их к гемолитической анемии, обусловленной эритроопсонинами. Диагностическая проба аутоэритрофагоцитоза проводится в прямом и непрямом вариантах.

Иммуногемолитические анемии , обусловленные применением лекарств. Различные лечебные препараты (хинин, допегит, сульфаниламиды, тетрациклин, цепорин и др.), способные вызывать гемолиз, образуют комплексы со специфическими гетероантителами, затем оседают на эритроциты и присоединяют к себе комплемент, что приводит к нарушению мембраны эритроцитов. Такой механизм медикаментозно обусловленных гемолитических анемий подтверждается обнаружением на эритроцитах больных комплемента при отсутствии на них иммуноглобулинов. Анемии характеризуются острым началом с признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинурия, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, усиление эритропоэза). На фоне гемолитического криза иногда развивается острая почечная недостаточность.

Несколько по-иному протекают гемолитические анемии, развивающиеся при назначении пенициллина и метилдофа. Введение за сутки 15 000 и более ЕД пенициллина может привести к развитию гемолитической анемии, характеризующейся внутриклеточным гипергемолизом. Наряду с общими клинико-лабораторными признаками гемолитического синдрома обнаруживается также положительная прямая проба Кумбса (выявляемые антитела относятся к IgG). Пенициллин, связываясь с антигеном мембраны эритроцитов, образует комплекс, против которого в организме вырабатываются антитела.

При длительном применении метилдофа у части больных возникает гемолитический синдром, имеющий черты идиопатической формы аутоиммунных гемолитических анемий. Выявляемые антитела идентичны с тепловыми агглютининами и относятся к IgG.

Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами , связана с разрушением эритроцитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активированы, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются распространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные клапаны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.

(болезнь Мошковича, синдром Гассера) может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий. Заболевание аутоиммунной природы характеризуется гемолитической анемией, тромбоцитопенией, поражением почек. Отмечаются диссеминированное поражение сосудов и капилляров с вовлечением практически всех органов и систем, выраженные изменения со стороны коагулограммы, характерные для ДВС-синдрома.

Диагностика Аутоиммунной гемолитической анемии:

Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии ставят на основании наличия клинико-гематологических признаков гемолиза и выявления на поверхности эритроцитов аутоантител с помощью пробы Кумбса (положительная почти в 60% аутоиммунного гемолиза). Дифференцируют заболевание от наследственного микросфероцитоза, гемолитических анемий, связанных с дефицитом ферментов.

В крови - нормохромная или умеренно гиперхромная анемия различной выраженности, ретикулоцитоз, нормобласты. В ряде случаев в мазках крови обнаруживаются микросфероциты. Количество лейкоцитов может повышаться при гемолитическом кризе. Число тромбоцитов, как правило, в пределах нормы, но может встречаться тромбоцитопения. СОЭ значительно увеличена. В костном мозге наблюдается выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Содержание билирубина в крови, как правило, повышено за счет непрямого.

Лечение Аутоиммунной гемолитической анемии:

При острых формах приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях назначают преднизолон в суточной дозе 60-80 мг. При неэффективности она может быть увеличена до 150 мг и больше. Суточная доза препарата делится на 3 части в соотношении 3:2:1. По мере стихания гемолитического криза доза преднизолона постепенно снижается (по 2,5-5 мг в день) до половины исходной. Дальнейшее снижение дозы препарата во избежание рецидивирования гемолитического криза осуществляют по 2,5 мг в течение 4-5 дней, затем еще в меньших дозах и с большими интервалами до полной отмены препарата. При хронической аутоиммунной гемолитической анемии достаточно назначить 20-25 мг преднизолона, а по мере улучшения общего состояния больного и показателей эритропоэза переводить на поддерживающую дозу (5-10 мг). При холодовой гемагглютининовой болезни показана аналогичная терапия преднизолоном.

Спленэктомия при аутоиммунной гемолитической анемии, связанных с тепловыми агглютининами и аутоэритроопсонинами, может быть рекомендована лишь больным, у которых кортикостероидная терапия сопровождается непродолжительными ремиссиями (до 6-7 мес.) или имеется резистентность к ней. У больных гемолитической анемией, обусловленной гемолизинами, спленэктомия не предотвращает гемолитические кризы. Однако они наблюдаются реже, чем до операции, и легче купируются с помощью кортикостероидных гормонов.

При рефрактерных аутоиммунных гемолитических анемиях в сочетании с преднизолоном могут быть использованы иммунодепрессаты (6-меркаптопурин, имуран, хлорбутин, метотрексат, циклофосфамид и др.).

В стадии глубокого гемолитического криза применяют переливания эритроцитной массы, подобранной с помощью непрямой пробы Кумбса; для снижения выраженной эндогенной интоксикации назначают гемодез, полидез и другие дезинтоксикационные средства.

Лечение гемолитико-уремического синдрома, который может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий, включает кортикостероидные гормоны, свежезамороженную плазму, плазмаферез, гемодиализ, трансфузии отмытых или криоконсервированных эритроцитов. Несмотря на использование комплекса современных терапевтических средств, прогноз часто неблагоприятный.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Аутоиммунная гемолитическая анемия:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Аутоиммунной гемолитической анемии, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:

B12-дефицитная анемия

Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов

Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина

Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов

Анемия Фанкони

Анемия, связанная со свинцовым отравлением

Апластическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Болезни тяжелых цепей

болезнь Верльгофа

Болезнь Виллебранда

болезнь Ди Гулъелъмо

болезнь Кристмаса

Болезнь Маркиафавы-Микели

Болезнь Рандю - Ослера

Болезнь тяжелых альфа-цепей

Болезнь тяжелых гамма-цепей

Болезнь Шенлейн - Геноха

Внекостномозговые поражения

Волосатоклеточный лейкоз

Гемобластозы

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов

Геморрагическая болезнь новорожденных

Гистиоцитоз злокачественный

Гистологическая классификация лимфогранулематоза

ДВС-синдром

Дефицит К-витаминзависимых факторов

Дефицит фактора I

Дефицит фактора II

Дефицит фактора V

Дефицит фактора VII

Дефицит фактора XI

Дефицит фактора XII

Дефицит фактора XIII

Железодефицитная анемия

Закономерности опухолевой прогрессии

Иммунные гемолитические анемии

Клоповое происхождение гемобластозов

Лейкопении и агранулоцитозы

Лимфосаркомы

Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари)

Лимфоцитома лимфатического узла

Лимфоцитома селезенки

Лучевая болезнь

Маршевая гемоглобинурия

Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз)

Мегакариобластный лейкоз

Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах

Механическая желтуха

Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)

Миеломная болезнь

Миелофиброз

Нарушения коагуляционного гемостаза

Наследственная a-fi-липопротеинемия

Наследственная копропорфирия

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш - Найана

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов

Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы