Маркеры холестаза у детей. Основные симптомы холестаза и методы лечения патологии. Симптомы Синдрома холестаза

Холестаз – заболевание, характеризуемое уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку по причине нарушения ее экскреции, образования или выведения. Холестаз, симптомы которого проявляются, прежде всего, в кожном зуде, темной моче и светлом кале, в зависимости от особенностей этиологии может быть внепеченочным или внутрипеченочным, в зависимости от характера течения – острым либо хроническим, с желтухой либо без нее.

Общее описание

Холестаз также принято определять как «синдром холестаза». Морфологами названием данного заболевания определяется наличие в гепатоцитах и в гипертрофированных клетках Купера желчи (клеточный билирубиностаз), что в частности проявляется в виде небольших капель желчи, сосредоточенных в области расширенных каналикулов (каналикулярный билирубиностаз). В случае с внепеченочным холестазом расположение желчи сосредоточено в области междольковых расширенных желчных протоков (что определяет дуктулярный холестаз), а также в паренхиме печени, где желчь имеет вид так называемых «желчных озер».

Существующий на протяжении нескольких дней холестаз провоцирует возникновение потенциально обратимых ультраструктурных изменений. Развернутая фаза заболевания характеризуется рядом гистологических изменений в виде расширения желчных капилляров, образования желчных тромбов, исчезновения с каналикулярной мембраны ворсинок, и повреждения клеточных мембран, провоцирующего, в свою очередь, их проницаемость. Помимо этого среди изменений расширенной фазы выделяют нарушение целостности в плотных контактах и билирубиностаз, формирование печеночных розеток и перидуктальный отек, склероз и желчные инфаркты. При этом также формируются микроабсцессы, мезенхимальное и перипортальное воспаления и т.д.

При персистирующей форме холестаза с соответствующей формой воспаления и реакцией в соединительной ткани заболевание приобретает необратимый характер. По прошествии определенного времени (в некоторых случаях исчисляемого месяцами, в некоторых – годами) подобное течение заболевания приводит к развитию билиарной формы фиброза и к первичному/вторичному билиарному циррозу.

Следует заметить, что любая патология, связанная с печенью, может проходить в комплексе с холестазом. В некоторых случаях причины, провоцирующие поражение печени, определены (алкоголь, вирусы, лекарственные препараты), в некоторых – не определены (первичный биллиарный цирроз, склерозирующий первичный холангит). Ряд заболеваний (гистиоцитоз Х, склерозирующий холангит) приводит к поражению одновременно и внутрипеченочных протоков, и протоков внепеченочных.

Основные формы заболевания

Холестаз может проявляться в виде внутрипеченочной или внепеченочной формы. Внутрипеченочный холестаз, симптомы которого возникают в зависимости от собственных форм разделения, определяет следующие их разновидности:

• Функциональный холестаз. Для него характерно снижение уровня желчного канальцевого тока, а также снижение органических анионов (в виде желчных кислот и билирубина) и печеночной экскреции воды.
• Морфологический холестаз. Характеризуется накоплением в желчных протоках и гепатоцитах компонентов желчи.
• Клинический холестаз. Определяет задержку в составе крови компонентов, которые в норме экскретируются в желчь.

Что касается внепеченочного холестаза, то он развивается в ходе внепеченочной обструкции в желчных протоках.

Возвращаясь к внутрипеченочному холестазу, отметим, что возникает он в результате отсутствия в магистральных желчных протоках обструкции, при этом развитие его может производиться как на уровне желчных внутрипеченочных протоков, так и на уровне гепатоцитов. На основании этого выделяют холестаз, который обуславливается за счет поражения гепатоцитов, дуктул и каналикул, а также холестаз смешанный. Помимо этого определяется также острый холестаз и холестаз хронический, в желтушной или безжелтушной его форме.

Причины холестаза

Причины появления рассматриваемого нами заболевания крайне многообразны. Важная роль при рассмотрении развития холестаза определена для желчных кислот, для которых свойственны поверхностно-активные особенности в крайней степени выраженности их проявлений. Именно желчные кислоты провоцируют клеточные повреждения печени при одновременном усилении холестаза. Токсичность желчных кислот определяется исходя из степени их липофильности и гидрофобности.

В целом синдром холестаза может встречаться в самых различных состояниях, каждое из которых можно определить в одну из двух групп нарушений:

• Нарушения, связанные с образованием желчи:
• Алкогольное поражение печени;
• Вирусное поражение печени;
• Токсическое поражение печени;
• Медикаментозное поражение печени;
• Доброкачественная форма рецидивирующего холестаза;
• Нарушения в кишечной микроэкологии;
• Холестаз беременных;
• Бактериальные инфекции;
• Эндотоксемия.
• Нарушения, связанные с током желчи:
• Билиарный первичный цирроз;
• Болезнь Кароли;
• Склерозирующий первичный холангит;
• Билиарная атрезия;
• Дуктопения идиопатическая.

Каналикулярный и гепатоцеллюлярный холестаз могут быть спровоцированы алкогольным, медикаментозным, вирусным или токсическим поражением печени, а также нарушениями эндогенного масштаба (холестаз у беременных) и . Дуктулярный (или экстралобулярный) холестаз возникает в случае заболеваний типа цирроза печени.

Перечисленные каналикулярный и гепатоцеллюлярный холестаз приводят, в основном, к поражениям транспортных мембранных систем, экстралобулярный холестаз возникает при поражении эпителия желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз характеризуется поступлением в кровь, а соответственно, также и в ткани различного типа компонентов желчи (в преимущественной степени желчных кислот). Помимо этого отмечается их отсутствие либо дефицит в области просвета двенадцатиперстной кишки, а также в других кишечных отделах.

Холестаз: симптомы

Холестаз за счет избыточной концентрации желчных компонентов в печени, а также в тканях организма провоцирует возникновение печеночных и системных патологических процессов, которые, в свою очередь, обуславливают соответствующие лабораторные и клинические проявления этого заболевания.

Основа формирования клинической симптоматики базируется на следующих трех факторах:

• Избыточность поступления в кровь и в ткани желчи;
• Снижение объема желчи или ее полное отсутствие в кишечнике;
• Степень воздействия желчных компонентов, а также токсических метаболитов желчи непосредственно на канальцы и клетки печени.

Общая выраженность симптоматики, свойственная холестазу, определяется основным заболеванием, а также печеночно-клеточной недостаточностью и нарушением экскреторных функций гепацитов.

В числе ведущих проявлений заболевания, как нами уже отмечено выше, вне зависимости от формы холестаза (острой или хронической) определяется кожный зуд, а также нарушения в переваривании и всасывании. Для хронической формы холестаза свойственными проявлениями выступают поражения костей (в виде печеночной остеодистрофии), холестериновые отложения (в виде ксантом и ксантелазм), а также пигментация кожи, возникающая по причине накопления меланина.

Быстрая утомляемость и слабость не являются характерными для рассматриваемого заболевания симптомами, в отличие от их актуальности при гепатоцеллюлярном поражении. Печень в размерах увеличивается, ее край гладкий, отмечается ее уплотнение и безболезненность. При отсутствии портальной гипертензии и билиарного цирроза спленомегалия (увеличение селезенки), как сопутствующий патологическому процессу симптом, встречаются крайне редко.

Помимо этого в числе симптомов отмечается обесцвеченность кала. Стеаторея (избыточное выделение с каловыми массами жира из-за нарушения кишечного всасывания) обуславливается недостатком содержания в просвете кишечника солей желчных кислот, которые требуются для обеспечения всасывания жирорастворимых витаминов и жиров. Это, в свою очередь, соответствует выраженным проявлениям .

Стул приобретает зловонность, становится жидким и объемным. Цвет кала позволяет определить динамику в процессе обструкции желчных путей, которая может быть, соответственно, полной, интермиттирующей или разрешающейся.

Непродолжительный холестаз приводит к дефициту в организме витамина К. Длительное же течение этого заболевания провоцирует понижение уровня в организме витамина А, что проявляется в «куриной слепоте», то есть, в нарушении адаптации к темноте зрения. Помимо этого отмечается также дефицит витаминов Е и D. Последний, в свою очередь, выступает в качестве одного из основных звеньев в печеночной остеодистрофии (в виде или остеомаляции), проявляясь в достаточно тяжелом болевом синдроме, возникающем в области поясничного или грудного отдела. На этом фоне отмечается также спонтанность переломов, которые возникают даже при незначительных травмах.

Изменения на уровне костной ткани усложняются также и актуальным нарушением, образующимся в процессе всасывания кальция. Кроме дефицита витамина D возникновение остеопороза при холестазе определяют кальцитонин, гормон роста, паратгормон, половые гормоны, а также ряд факторов внешнего воздействия (неполноценное питание, обездвиженность, снижение уровня мышечной массы).

Таким образом, за счет характерного для заболевания дефицита желчи нарушается пищеварение, как, собственно, и абсорбция пищевых жиров. Диарея, являющаяся спутницей стеатореи, провоцирует потерю жидкости, жирорастворимых витаминов и электролитов. По этой причине развивается мальабсорбция, вслед за которой – снижение веса.

В качестве маркеров холестаза (в частности хронической его формы) выступают ксантомы (желтые опухолевидные пятна на коже, появляющиеся вследствие нарушений в липидном обмене организма). Преимущественно область сосредоточения этих пятен локализована в области вокруг глаз, на груди, спине, шее, а также в области ладонных складок и под молочными железами. Предшествует появлению ксантом гиперхолестеринемия, которая может длиться на протяжении трех и более месяцев. Примечательно, что ксантомы являются образованием, подверженным обратному своему развитию, что в частности происходит в случае снижения показателей уровня холестерина. Другой разновидностью ксантом являются такие образования как ксантелазмы (желтоватые бляшки, сосредоточенные в области вокруг глаз и непосредственно на веках).

Свойственным проявлением холестаза также является нарушение в обмене меди, которое способствует развитию процессов коллагеногенеза. Порядка 80% общего объема всасываемой меди в норме у здорового человека экскретизируется в кишечнике с желчью, после чего удаляется вместе с калом. В случае же с заболеванием холестазом накопление меди в организме происходит в значительных концентрациях (по аналогии с болезнью Вильсона-Коновалова). Ряд случаев указывает на обнаружение пигментного роговичного кольца.

Накопление меди в тканях печени происходит в холангиоцитах, гепатоцитах и в системных клетках мононуклеарных фагоцитов. Локализация избыточного содержания в клетках меди обуславливается этиологическими факторами.

Имеет место среди больных холестазом в хронической его форме и такое проявление, как дегидратация, изменениям подвергается деятельность сердечно-сосудистой системы. Нарушение сосудистых реакций происходит ввиду , помимо этого наблюдается нарушение в регенерации тканей, повышенная кровоточивость. Повышается риск развития .

Длительное течение холестаза нередко осложняется формированием в желчевыводящей системе пигментных конкрементов, которые, в свою очередь, осложняются бактериальным холангитом. Формирование билиарного цирроза определяет актуальность признаков печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Лихорадка, рвота и боль в животе могут являться симптомами заболевания, спровоцировавшего холестаз, однако симптомами самого холестаза они не являются.

Диагностирование холестаза

Определяется холестаз на основании данных анамнеза пациента и наличия характерной симптоматики наряду с пальпацией соответствующих областей. В качестве алгоритма диагностического исследования предусмотрено ультразвуковое исследование, с помощью которого становится возможным определение механической блокады, образовавшейся в желчных путях. При выявлении расширения в протоках применяется холангиография.

В случае подозрения на актуальность внутрипеченочного холестаза может быть произведена биопсия печени, для которой, однако, необходимо полностью исключить возможность наличия внепеченочной формы холестаза у пациента. В противном случае игнорирование этого фактора может привести к развитию желчного перитонита.

Локализация уровня поражения (внепеченочный или внутрипеченочный холестаз) может быть произведена с использованием холесцентиграфии, в которой применяется меченая технецием иминодиуксусная кислота.

Лечение холестаза

Внутрипеченочная форма заболевания указывает на эффективность этиотропной терапии. То есть, это подразумевает специфическое лечение, ориентированное на устранение тех причин, которые вызвали конкретно рассматриваемое заболевание. Это может подразумевать удаление камня, дегельминтизацию, резекцию опухоли и т.д. На основании ряда исследований определена высокая степень эффективности использования в лечении урсодезоксихолевой кислоты в случае с холестазом при актуальном биллиарном циррозе, а также склерозирующем первичном холангите, алкогольном заболевании печени и т.д.

Для лечения возникающего кожного зуда используется плазмаферез, колестипол, холестирамин, антагонисты опиоидов и т.д. Помимо этого рекомендуется диета с исключением употребления в пищу нейтрального жира при снижении его объема до показателей суточной нормы менее 40г. Дополнительно назначаются жирорастворимые витамины, направленные на восполнение их дефицита (К, А, Е, D), а также кальций. В случае возникновения механического препятствия в оттоке желчи производится эндоскопическое или хирургическое лечение.

При подозрении на холестаз с актуальной для него симптоматикой следует обратиться к гастроэнтерологу. Дополнительно может понадобиться консультация хирурга.

Лабораторные тесты

Клинические лабораторные тесты включают определение активности: АсАТ (аспартатаминотрансферазы); АлАТ (аланинаминотрансферазы); g-ГТП (гамма­глутамилтранспептидазы); ЛДГ (лактатдегидрогеназы); щелочной фосфатазы.

Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, по­этому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени.

Маркеры повреждения гепатоцитов

Ферменты АсАТ и АлАТ встречаются в клетках различных тканей, причем наибольшая активность АсАТ - в печени, в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. АлАТ находится в основном в цитоплазме клеток печени и, в меньшей сте­пени, в мышечных клетках. Следовательно, содержание этих ферментов в сыво­ротке может быть повышено не только при заболеваниях, ассоциированных с по­вреждением печени, но и при эндокардитах, инфаркте миокарда, мышечно-скелет­ных травмах. В случаях, когда причиной повышения содержания ферментов в кро­ви являются заболевания печени, степень этого повышения позволяет ограничить круг заболеваний для дифференциальной диагностики. Например, наибольшее по­вышение содержания ферментов наблюдается при токсическом, лекарственном, ви­русном и/или ишемическом гепатитах. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Увеличение уровня трансаминаз ред­ко превышает 10 000 ME в случаях острого некроза печени при отравлении ацета­минофеном или при ишемическом гепатите. Обычно уровень содержания фермен­тов колеблется от 500 до 3 000 ME, причем преобладание фермента АлАТ над фер­ментом АсАТ свидетельствует в пользу вирусного гепатита. Соотношение АсАТ/АлАТ меньше 1.0 типично для вирусного гепатита, как острого, так и хрони­ческого, а также для внепеченочной обструкции желчных путей. Напротив, увели­чение уровня ферментов до 300 ME и соотношение АсАТ/АлАТ больше 2.0 свиде­тельствуют об алкогольном гепатите.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится в сердечной и скелетной мышцах, в печени, в легких и в клетках крови. Несмотря на то, что определение содержания ЛДГ включено в диагностический минимум, этот показатель недостаточно специ­фичен. Небольшое повышение содержания ЛДГ более типично для гепатоцеллю­лярных заболеваний и менее - для холестатических. Изофермент ЛДГз содержит­ся в печени. Инфаркт миокарда, гемолиз являются примерами повышения ЛДГ внепеченочного происхождения.

Щелочная фосфатаза содержится в печени, костях, плаценте, кишечнике, лей­коцитах. Более 80 % щелочной фосфатазы сосредоточено в печени и костях. Ще­лочная фосфатаза печени связана с внешней поверхностью каналикулярной мемб­раны гепатоцитов. При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания щелочной фосфатазы, но степень ее увеличения значитель­но выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях.

Фракционное определение изоферментов щелочной фосфатазы позволяет ус­тановить источник повышения ее уровня. Другим способом оценки источника по­вышения содержания щелочной фосфатазы в случаях заболеваний печени служит определение g-глутамилтранспептидазы (g-ГТП), 5"-нуклеотидазы (5"НТ) и сыво­роточной лейцинаминопептидазы (ЛАП). Все эти ферменты локализованы на ка­наликулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. g-ГТП так­же определяется в почках, в поджелудочной железе, кишечнике и, в меньшей степе­ни, в сердечной мышце. Повышение уровня g-ГТП индуцируется приемом алкоголя и, следовательно, может служить маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме. Но иногда изолированное повышение уровня g-ГТП может наблюдать­ся после эпизодического приема алкоголя у пациентов, получающих противосудо­рожную терапию или варфарин. Иногда причину повышения уровня g-ГТП не уда­ется установить даже после морфологического исследования печени. Увеличение содержания всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гепатобилиар­ном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.

Холестатический синдром (холестаз) представляет собой заболевание, характеризующееся уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения её формирования, экскреции или выведения из-за определенных патологических процессов, локализирующихся на любом из участков синусоидальных мембран гепатоцитов до дуоденального соска.

Стоит отметить, что в большинстве случаев развития данного заболевания механическая блокада желчевыводящей системы отсутствует. Обозначим, что виды холестаза дифференцируются на внепеченочный и внутрипеченочный, о каждом из которых мы будем вести речь более подробно.

Разновидности холестаза, или какой бывает холестатический синдром?

Внутрипеченочный синдром тесно связан с нарушениями синтеза компонентов желчи и их поступлениями в желчные капилляры. Причинами внутрипеченочного холестаза являются сепсис, внутриутробная инфекция, эндокринные нарушения, семейные синдромы и хромосомные расстройства.

Внепеченочный холестаз, как правило, обусловлен нарушением желчетока по желчевыводящим путям в результате нарушения функций и структуры желчевыводящей системы. К таким нарушениям стоит отнести атрезию желчевыводящих путей, синдром сгущения желчи, холедохолитиаз, дискинезию желчевыводящих путей, кисту холедоха.

Холестатический синдром: симптомы

К основным симптомам холестаза следует отнести следующие:

Светлый кал;

Темная моча.

Если говорить про клинические признаки холестаза, то стоит Ваше внимание обратить на такие из них:

Увеличение уровня конъюгированного билирубина в крови;

Возрастание показателей меди в крови;

Увеличение уровня холестерина в крови;

Повышение значений уробилиногена в моче;

Увеличение активности 5-нуклеозидазы в крови;

Возрастание активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и гамма-глутамил-транспептидазы в крови.

В отдельности необходимо обозначить, что большинство показателей помимо холестаза могут оказывать другие факторы в организме, вот почему интерпретация какого-либо из них в отдельности может привести к ошибочной постановке диагноза. К тому же, обозначим, что обычные биохимические методы анализа крови позволят выявить признаки только лишь в 20% случаев.

Кроме того, выраженность признаков в целом, и отдельных симптомов в частности может существенно варьироваться при разных болезнях: от минимальной до достаточно высокой.

Вспомогательным симптомом холестаза выступает наличие густой желчи в просвете желчного пузыря. Стоит обозначить, что достоверно установить наличие или отсутствие холестатического синдрома можно только посредством гепатобилиарной сциниграфии по замедлению поступления в 12-перстную кишку радиофармпрепарата.

В целом, стоит обозначить, что при возникновении симптомов холестатического синдрома – необходимо обратиться к врачу гастроэнтерологу на прием.

В других наших статьях читайте более подробно о заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

Для цитирования: Кан В.К. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗА // РМЖ. 1998. №7. С. 8

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться холестазом. Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции желчных протоков. Если известна первичная причина холестаза, возможно этиологическое лечение. Показана коррекция диеты, при развитии гиповитаминозов проводят заместительную терапию; во многих случаях при необструктивном холестазе препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота. Особого внимания требует лечение кожного зуда, который значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток).

Any abnormal process in the liver may be accompanied by cholestasis. Extrahepatic cholestasis results from mechanical obstruction of the bile ducts. If the underlying cause of cholestasis is known, etiological treatment is possible. Diets should be corrected; substitution therapy is performed if hypovitaminosis occurs; ursodeoxycholic acid is the drug of choice in unobstructive cholestasis. Particular emphasis should be placed on the treatment of itch that greatly deteriorates the quality of patients" life (even resulting in suicidal attempts).

В.К. Кан - клиника терапии и профессиональных заболеваний Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

V.K.Kan - Clinic of occupational disease therapeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Синдром холестаза

Определение

Холестаз - уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.
При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Классификация

Холестаз разделяется на вне- или внутрипеченочный, острый или хронический, желтушный или безжелтушный.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.
Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев) может сопровождаться холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым). В одних случаях этиологические факторы холестатического поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других - нет (первичный билиарный цирроз - ПБЦ, первичный склерозирующий холангит - ПСХ).
При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз Х) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Патогенез

Образование желчи включает в себя ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи (желчных кислот, других органических и неорганических ионов), перенос их через синусоидальную мембрану, внутри клетки, далее через канальцевую мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в синусоидальную и канальцевую мембраны (в том числе Na + , K + -АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др.).
В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов. К клеточным механизмам холестаза относятся:
. нарушение синтеза Na + , K + -АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием ряда повреждающих факторов - желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов - фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и др.), эндотоксина, эстрогенов, лекарств и др.,
. изменения липидного состава/проницаемости мембран,
. нарушение целостности структур цитоскелета и канальцев (микрофиламентов, обусловливающих моторику канальцев).
При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 - 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).
Лекарственный холестаз

Таблица 1. Опорные пункты в диагностике внутрипеченочного холестаза

Некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь при холестазе, могут вызывать повреждения клеток печени и усиливать холестаз. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности (и соответственно гидрофобности). К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишке из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной концентрации кальция, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита.
Таблица 2. Лечение кожного зуда

С влиянием желчных кислот связывают также апоптоз гепатоцитов - "запрограммированную смерть клетки" (происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК), а также аберрантную, не наблюдаемую в норме, экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме.

Морфологическое исследование

При световой микроскопии ткани печени морфологические изменения, обусловленные непосредственно холестазом, включают билирубиностаз в гепатоцитах, купферовских клетках, канальцах, а также разнообразные неспецифические изменения: расширение, фиброз портальных трактов, пролиферацию протоков (вследствие митогенного влияния желчных кислот), баллонную ("перистую") дегенерацию гепатоцитов (из-за наличия желчьсодержащих везикул), лимфогистиоцитарную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов. При разрывах междольковых желчных протоков выявляются скопления желчи. Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Морфологические признаки холестаза:

депозиты билирубина в канальцах, гепатоцитах, макрофагах

Изменения:
- желчных протоков (пролиферация,
- десквамация эпителия, фиброз)
- портальных трактов (склероз)
- долек
"перистая дегенерация" гепатоцитов
фокальные и ступенчатые некрозы
лимфогистиоцитарные инфильтраты
депозиты меди
При внепеченочном холестазе пролиферация желчных протоков и изменения гепатоцитов развиваются уже через 36 ч после обструкции желчных протоков. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза.
Скопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в желчных протоках, а также в синусоидах могут свидетельствовать о восходящем бактериальном холангите.
Изменения в биоптате печени в ранних стадиях при некоторых формах внутрипеченочного необструктивного холестаза могут отсутствовать - "холестаз минимальных изменений". При разрешении холестаза морфологические изменения могут подвергаться обратному развитию. При длительном холестазе формируется билиарный цирроз (по структуре мелкоузловой).

Клинические проявления

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) - зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.

Клинические признаки холестаза:
. желтуха
. ахоличный стул
. зуд кожи
. нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А ("куриная слепота")
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы - дети)
К (геморрагический синдром)
. ксантомы
. гиперпигментация кожи
. холелитиаз
. билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)
Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (> 80%) и не всегда являются ранними признаками. Зуд значительно ухудшает качество жизни пациентов (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд (пруритогены) синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывается с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. В то же время не удается выявить прямую корреляцию между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке. Эндогенные опиатные пептиды могут вызывать зуд, воздействуя на центральные нейротрансмиттерные механизмы (косвенным подтверждением этого может служить уменьшение или исчезновение зуда при применении антагонистов опиатных рецепторов).
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся образования, мягкие, желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине), отражающие задержку липидов в организме. Туберозные ксантомы (в виде бугорков) обнаруживаются на разгибательных поверхностях в области крупных суставов, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия выше 450 мг/дл на протяжении 3 месяцев и более. Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина (устранение холестаза, печеночно-клеточная недостаточность).
Недостаточное содержание желчных кислот в просвете кишечника сопровождается нарушением всасывания жиров, развитием стеатореи, похудания, дефицита жирорастворимых витаминов (А, D, К, Е). Выраженность стеатореи, как правило, соответствует степени желтухи. Цвет стула является надежным индикатором обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (при хроническом холестазе). Поражение костей (остеопороз, реже остеомаляция) может проявляться тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах, особенно ребер, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В патогенезе остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени помимо витамина D участвуют многие факторы: кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина. Гиповитаминоз D усугубляется при неадекватном поступлении витамина D с пищей и недостаточном пребывании на солнце.
Отражением дефицита витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) служат геморрагический синдром и гипопротромбинемия, которые достаточно быстро купируются при парентеральном введении витамина К.
Клинические проявления дефицита витамина Е наблюдаются преимущественно у детей и включают мозжечковую атаксию, периферическую полинейропатию, дегенерацию сетчатки. У взрослых больных уровень витамина Е всегда снижен при уровне билирубина сыворотки более 100 мкмоль/л (6 мг/дл), однако специфические неврологические синдромы не развиваются. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации ("куриная слепота").
Длительный холестаз может осложниться образованием камней в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическую триаду составляют боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, желтуха).

При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Особенностями билиарного цирроза (в отличие от других видов цирроза) являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии, узелки на поверхности печени четко очерчены.
В ряде случаев при наличии выраженной инфильтрации и фиброза желчных протоков и портальных трактов (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) портальная гипертензия (спленомегалия, ультразвуковые признаки) может развиваться и в отсутствие цирроза печени (по пресинусоидальному механизму).
Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3 - 5 лет развивается печеночно-клеточная недостаточность.

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот (не рутинный тест). Уровень билирубина сыворотки (конъюгированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза уровень билирубина снижается постепенно, что связано с образованием в сыворотке билиальбумина (билирубина, ковалентно связанного с альбумином).
Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза - ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.
При хроническом холестазе повышается уровень липидов (непостоянно): холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов, в основном за счет фракции низкой плотности. Несмотря на высокое содержание липидов сыворотка не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно-активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворенном состоянии. В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.
Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может быть очень высокой - более 10 верхних пределов нормы (как при остром гепатите).
В ряде случаев при наличии клинических признаков холестаза активность ЩФ-сыворотки может быть в пределах нормы или даже понижена, что связано с отсутствием кофакторов данного фермента (цинка, магния, В12). В редких случаях (см. ниже) остается нормальным уровень ГГТ.

Диагностические подходы

При обследовании больного с холестазом необходимо разграничение внутри- и внепеченочного холестаза на основании тщательного сбора анамнеза и объективного обследования. Прежде всего обязательным является исключение "хирургического" внепеченочного холестаза, который может протекать под маской "терапевтического" внутрипеченочного холестаза. В то же время результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. В некоторых случаях внепеченочная обструкция ошибочно расценивается как внутрипеченочный холестаз и наоборот.
В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдается при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря. Лихорадка и ознобы могут являться симптомами холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации может отражать далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое).
Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм). При выявлении расширения протоков показано проведение холангиографии.
Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХГ возможно проведение эндоскопической сфинктеротомии (для удаления камней). Внутривенная холангиография в диагностике холестаза неинформативна.
В отсутствие ультразвуковых признаков расширения желчных протоков дальнейшее обследование определяется клиническими данными.
При подозрении на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит) выполняют ЭРХГ. При отсутствии изменений возможно проведение биопсии печени.
При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (НIDA). Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Причинами внепеченочного обструктивного холестаза являются камни общего желчного протока, поражение поджелудочной железы (рак или другой объемный процесс в головке железы: киста, абсцесс), поражение дуоденального сосочка (стеноз, опухоль), опухоли желчных протоков (холангиокарцинома, метастатические), в т.ч. в области бифуркации главных внутрипеченочных протоков, ПСХ (см. ниже), посттравматические стриктуры протоков (после операций, повторных желчных колик с отхождением камней - вторичный склерозирующий холангит), инфекции желчных протоков (описторхоз). Доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарцинома могут являться причиной обструкции протоков при ПСХ. Подозрение на холангиокарциному возникает при протяженности стриктур более 1 см, значительном надстенотическом расширении протоков с наличием полиповидных масс внутри, повышении уровня карциноэмбрионального антигена (CEA) и карбоангидратного антигена 19-9 (СА 19-9).

Поражение крупных желчных протоков при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков

В некоторых случаях поражение внепеченочных протоков не сопровождается расширением внутрипеченочных протоков, симулируя внутрипеченочный холестаз. Отсутствие расширения протоков при наличии механического холестаза может наблюдаться при недавней обструкции, интермиттирующей обструкции камнем общего желчного протока, выраженном склерозе стенок протоков (первичном и вторичном склерозирующем холангите) циррозе или фиброзе печени.
Внутрипеченочный холестаз (при отсутствии расширения внутрипеченочных протоков)
Причины внутрипеченочного холестаза не всегда очевидны. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается при воспалительных и невоспалительных поражениях печени. Выделяют холестатические варианты острого (чаще) и хронического гепатита различной этиологии: вирусного (особенно вызванного вирусами гепатита А, С, G, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр), алкогольного, лекарственного, аутоиммунного гепатита.
Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). Холестаз может быть острым или хроническим, развиваясь через несколько дней - недель приема. При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза печени (например, при нитрофурановом поражении). Необходимо контролировать лечение для своевременной отмены препарата.
Холестазом могут сопровождаться невоспалительные поражения печени (амилоидоз, нарушения кровообращения, в том числе при застойной печени, тромбозе печеночных вен, шоковой печени).
При вирусном гепатите холестаз является фактором неблагоприятного ответа на противовирусную терапию a-интерфероном. Токсичные желчные кислоты ингибируют сигнальные механизмы интерферона (индукцию антивирусных белков в клетке) путем прямого блокирования антивирусных белков в гепатоцитах и мононуклеарных клетках крови, угнетения транскрипции антивирусных белков.

Классическими примерами синдрома "исчезающих желчных протоков" являются ПБЦ, ПСХ - аутоиммунные деструктивные холангиты неизвестной этиологии, при которых основную массу воспалительных клеток вокруг протоков составляют цитотоксические Т-лимфоциты. При ПБЦ мишенью поражения являются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, 70% больных составляют женщины, средний возраст 50 лет. Начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Постоянным спутником ПБЦ является синдром Шегрена (75% случаев); у 20% больных выявляют поражение щитовидной железы. Серологическим маркером ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (анти-M2, аутоантиген E2-компонент пируватдегидрогеназы внутренней мембраны митохондрий). Морфологическими особенностями холангита при ПБЦ являются гранулемы, тесно связанные со стенкой желчных протоков. При ПСХ поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки. Болеют преимущественно мужчины молодого возраста (2/3 больных, средний возраст 40 лет), заболевание может поражать детей (в том числе первого года жизни) и стариков (80 лет и старше). У 50 - 70% больных наблюдается сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом, у 10 - 13% - с болезнью Крона, у 10 - 25% - изолированная форма ПСХ. Серологическая диагностика ПСХ не разработана. Основной метод диагностики - ЭРХГ; выявляют множественные стриктуры протоков, чередующиеся с нормальными или слегка расширенными протоками ("четкообразная картина"), а также неровность контуров протоков. Морфологической особенностью ПСХ является выраженный склероз стенок протоков и вокруг протоков со сдавлением просвета протоков вплоть до полного исчезновения (облитерирующий склероз). Специфичные для ПБЦ и ПСХ признаки при биопсии печени выявляются нечасто (10 - 30% случаев), что обусловлено неравномерностью поражения протоков. Тем не менее биопсия печени необходима для подтверждения диагноза (при выявлении специфичных признаков), для установления стадии поражения (наличие цирроза); в диагностике ПСХ с преимущественным поражением мелких внутрипеченочных протоков (которое невозможно выявить при холангиографии) биопсия печени является методом выбора. Течение ПБЦ, ПСХ неблагоприятно у большинства больных с формированием билиарного цирроза. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
В группу заболеваний, составляющих синдром "исчезающих желчных протоков", входят также:
. аутоиммунный холангит (соответствующий по морфологическим, клиническим проявлениям первичному билиарному циррозу, но отличающийся отсутствием антимитохондриальных антител),
. хроническая реакция отторжения трансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина",
. саркоидоз,
. холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе СПИДа),
. рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (болезни Кароли),
. формы холестаза, которые наблюдаются преимущественно у детей, однако в последнее время все чаще описываемые у подростков и взрослых, такие как атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей (внепеченочных, внутрипеченочных или в сочетании) и муковисцидоз. Атрезия/гипоплазия желчевыводящих путей рассматривается как деструктивный холангит с ранним началом в ответ на неустановленный этиологический фактор (возможно, внутриматочную или постнатальную вирусную инфекцию, лекарства). В основе муковисцидоза лежит обтурация желчных путей гипервязкой желчью в результате генетически обусловленного нарушения транспорта хлора.
В круг дифференциального диагноза синдрома "исчезающих протоков" входит так называемая идиопатическая дуктопения взрослых. Диагноз устанавливается при выявлении деструктивного холангита, дуктопении (при морфологическом исследовании печени должно быть изучено не менее 20 портальных трактов); необходимо исключение всех причин внутрипеченочного и внепеченочного холестаза, в том числе опухоли печени, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нозологическая самостоятельность идиопатической дуктопении взрослых окончательно не установлена (возможно, она представляет собой одну из ранее указанных форм деструктивного холангита).
Нарушения метаболизма желчных кислот на этапе синтеза в печени или на одном из этапов энтерогепатической циркуляции могут являться непосредственной причиной холестаза. К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь/синдром Байлера (патологический ген находится на хромосоме 18). Доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, или синдром Саммерскилла, характеризуется повторными эпизодами холестатических желтух, начиная с раннего возраста, и благоприятным течением (в исходе не развивается цирроз печени). Прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз , или болезнь/синдром Байлера, имеет фатальное течение с ранним формированием билиарного цирроза и детальным исходом.
Изменения канальцевых мембран и метаболические нарушения лежат в основе холестаза при длительном парентеральном питании, при приеме анаболических стероидов (тестостерона, метилтестостерона), холестаза беременных (чаще в последнем триместре) и холестаза при при

Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени

Желтуха

Желтухой называется окрашивание кожи и слизистых оболочек в желтый цвет, обусловленное повышением уровня сывороточного билирубина до 50 мкмоль/л (2,5 мг %) и выше. Окрашивание в желтый цвет склер (субиктеричность)

выявляется при уровне билирубина сыворотки крови более 36 мкмоль/л (1,8 мг %). В основе любой желтухи лежит нарушение обмена билирубина.

Патогенетическая классификация желтух. Предпеченочная желтуха:

гемолитическая;

вследствие нарушения связывания билирубина с альбумином. Печеночная желтуха:

A. Вследствие нарушения транспорта:

вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитами;

вследствие нарушения внутриклеточного транспорта. Б. Вследствие нарушения конъюгации:

врожденное;

послеродовое;

приобретенное.

B. Вследствие нарушения экскреции. Постпеченочная желтуха:

внутрипеченочная;

внепеченочная.

Предпеченочная (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным образованием билирубина, превышающим способность печени к его конъюгации, как правило, вследствие гемолиза. В крови повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, в моче и кале - стеркобилиногена. Эта форма желтухи обычно сопровождается анемией, ретикулоцитозом, при хроническом гемолизе - образованием желчных конкрементов.

Печеночная желтуха, вызванная нарушением захвата и/или конъюгации билирубина, проявляется изолированным повышением уровня непрямого билирубина, как, например, при синдроме Жильбера. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение в крови содержания его прямой (конъюгированной) фракции и появление ее в моче наряду с уробилиногеном. Эти нарушения могут быть вызваны изменением проницаемости гепатоцитов, деструкцией и закупоркой желчных канальцев, что ведет к регургитации компонентов желчи в синусоиды.

Постпеченочная (подпеченочная) желтуха развивается вследствие образования препятствия оттоку желчи, локализующегося во внепеченочных (конкремент, опухоль) или крупных внутрипеченочных (первичный склерозирующий холангит) протоках. В крови и моче значительно повышается уровень прямого билирубина, кал обесцвечивается в результате нарушения " поступления в кишку билирубина и образования стеркобилиногена.

Холестаз

Под холестазом понимают нарушение выделения желчи или отдельных ее компонентов.

Различные формы холестаза можно классифицировать следующим образом. По характеру течения:

• Хронический.

По наличию или отсутствию желтухи:

Безжелтушный;

Желтушный.

По наличию или отсутствию цитолиза:

Без цитолиза;

С цитолизом.

По механизму развития:

1. Функциональный

Внутрипеченочный

врожденный

приобретенный

2. Механический

Внутрипеченочный

Неполный

Внепеченочный (обструктивный)

неполный

Патогенез холестаза многообразен и включает нарушение образования желчных кислот из холестерина, повышение проницаемости желчных канальцев, усиленную анаболическую активность гепатоцитов, иммунное повреждение желчных протоков, обструкцию просвета или внешнее сдавливание крупных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз различных форм холестаза обусловливает необходимость применения комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе методов визуализации желчевыводящих путей.

Основные ферменты - маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) печени являются одним из изоферментов ТИФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Другими источниками ЩФ служат костная ткань, тонкая кишка, почки, плацента. Повышение содержания ЩФ отражает, вероятнее всего, ускоренный синтез фермента, а не увеличение проницаемости мембран клеток каналикулярного эпителия или неспособность удалить уже находящийся в циркуляции фермент. Изолированное повышение уровня ЩФ может свидетельствовать об инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема). Очень высокий уровень ЩФ обычно наблюдается при обструкции билиарного тракта, склерозирующем холангите, первичном билиарном циррозе. Умеренное повышение нередко наблюдается при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Печеночное происхождение ЩФ косвенно подтверждается одновременным обнаружением повышенных показателей других ферментов холестаза.

у-Глутамилтрансфераза (ГГТ; у-глютамилтранспетидаза) является чувствительным, но не специфическим индикатором гепатобилиарных заболеваний. Уровень ГГТ может повышаться при ряде других патологических состояний -почечной недостаточности, инфаркте миокарда, панкреатите, сахарном диабете. Выработку ГГТ индуцирует алкоголь. Для холестаза характерно одновременное повышение уровня ЩФ.

5"-Нуклеотидаза присутствует в печени и других органах; повышение уровня этого фермента в крови обусловлено выходом его из гепатобилиарных структур под влиянием детергентного действия желчных кислот на плазматические мембраны. Определение 5"-нуклеотидазы целесообразно в педиатрической практике, когда необходимо дифференцировать физиологическое повышение уровня ЩФ от такового при нарушениях функции печени.

Цитолитический синдром

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени и главным его фактором является нарушение целостности мембран гепатоцитов. Цитолитический синдром отражает повышение концентрации трансфераз (трансаминаз), а также билирубина в сыворотке крови.

Аспартатаминотрансфераза (АсАТ; глутаматоксалоататтрансаминаза) локализуется в цитозоле и митохондриях гепатоцитов, скелетных мышц, почек, сердца, мозга и поджелудочной железы, аланинаминотрансфераза (АлАТ; глутаматпируваттрансаминаза) - преимущественно в цитозоле гепатоцитов. В связи с этим АлАТ является более чувствительным и специфичным (и часто первым)

маркером повреждения клеток печени. Вместе с тем преобладающее увеличение концентрации АсАТ характерно для алкогольного поражения печени, особенно при сочетании со значительным повышением уровня ГГТ.

Степень повышения активности трансаминаз обычно связана с объемом или выраженностью поражения печени, однако не может служить фактором, определяющим прогноз заболевания. Увеличенная активность трансаминаз, регистрируемая на протяжении 6 мес. и более, служит признаком хронического гепатита.

Максимальные уровни трансаминаз наблюдается у пациентов с острым вирусным и лекарственным гепатитом и особенно при ишемической гепатопатии и фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности - в 100-150 раз превышающие норму. Значительный рост активности трансаминаз может отмечаться при остром холецистите. Снижение уровня ферментов цитолиза наблюдается на терминальной стадии заболевания печени.

Иммуновоспалительный синдром

Большинство острых и хронических болезней печени сопровождаются разнообразными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

Гуморальные иммунные реакции находят свое отражение в повышении концентрации сывороточных у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G, образовании противоорганных антител. Гипергаммаглобулинемия при хроническом гепатите имеет черты поликлональной, однако при этом преобладает выработка иммуноглобулинов того или иного класса в зависимости от патогенетических особенностей заболевания. Так, для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для алкогольного поражения - IgA.

В число противоорганных антител, имеющих значение для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, входят антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела (АМА), антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Большинство гепатологов считают возможным включение положительных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если их обнаруживают в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры, а также сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, отражающих функциональную активность клеток иммунной системы. Клиническое значение определения маркеров клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью методов исследования, а также лабильностью и низкой специфичностью соответствующих показателей.

Печеночная недостаточность

Нарушение синтетической функции печени отражают снижение сывороточных концентраций альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, холинэстеразы, холестерина. Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением концентрации сывороточного аммиака, ароматических аминокислот, фенолов, которые в определенной степени коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Гипоальбуминемия часто сочетается с асцитом и увеличением экстраваскулярного содержания альбумина наряду со снижением его концентрации в сыворотке крови. При циррозе выраженность гипоальбуминемии коррелирует с его тяжестью; при острых заболеваниях печени это состояние наблюдается значительно реже. Снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может сопровождать также болезни почек с нефротическим синдромом, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта.

Среди факторов свертывания крови, которые синтезируются в основном печенью, в клинической практике обычно определяют протромбиновый индекс и протромбиное время (фактор II). Вместе с тем первоначально происходит снижение уровня фактора VII вследствие его наиболее короткого периода полужизни, затем -факторов X и IX. Синтез фактора V не зависит от содержания витамина К, поэтому его определение позволяет дифференцировать дефицит витамина К от печеночной недостаточности при снижении протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени.