Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Хирургические болезни - статьи

Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике

В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.

Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.

Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.

Венозные тромбозы и связанные с ними тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) являются жиз-неопасными состояниями у лиц, перенесших операционные вмешательства, и при иных состояниях, приводящих к неподвижности. На фоне общего снижения операционной летальности они становятся доминирующими послеоперационными осложнениями. На их долю приходится в среднем 35% таких осложнений, в исходе приводящих к потере трудоспособности и смерти . Согласно зарубежным данным, ежегодно фатальные венозные тромбозы регистрируются в 25 000 случаях в Великобритании , в 150 000-300 000 случаях в США . В странах Евросоюза среди госпитализированных пациентов венозные тромбоэмболии выступают причиной приблизительно 12% всех смертельных исходов . Особое значение они имеют в травматологии и ортопедии. При операциях артропластики на нижних конечностях без тромбопрофилактики глубокие венозные тромбозы при визуализирующих исследованиях выявляют в 42-57%, ТЭЛА - 0,9-28%. Риск венозных тромбоэмболий в этих случаях составляет примерно 85,0%, ТЭЛА - 1,5-10,0% . Примерно у трети пациентов, перенесших глубокий венозный тромбоз, формируется посттромботический синдром и легочная гипертензия . Причем наиболее часто встречается бессимптомное развитие тром-боэмболий, при котором клинические проявления могут быть диагностированы только после смерти пациента. Определено, что массивное эмболическое поражение легочных артерий прижизненно не диагностируется у 40-70% пациентов . В то же время, венозные тромбоэмболии рассматривают как предотвратимую причину госпитальной летальности пациентов. При проведении тромбопрофилак-тики показатели частоты тромбоэмболий многократно снижаются. В связи с этим, профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА и своевременное начало их лечения представляются актуальными задачами, направленными на снижение госпитальной смертности.

В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.

В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.

Среди всех НМГ для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий и ТЭЛА обращает на себя внимание бемипарин, на российском фармрынке представленный препаратом Цибор®. Это низкомолекулярный гепарин второго поколения, имеющий самую низкую молекулярную массу - 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон) - по сравнению с молекулами эноксапарина, надропарина, дальтепарина и самый продолжительный период полувыведения, составляющий более 5 часов. Действует как антифактор к факторам свертывания Xa и IIa в соотношении 8:1, что обеспечивает высокий анти-тромботический эффект и низкий риск геморрагий . Результаты нескольких мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных в странах Европы и США, продемонстрировали высокую эффективность и высокий профиль безопасности препарата, которые выражались снижением количества случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у хирургических, онкологических и ортопедических больных по сравнению с другими НМГ или нефракционированными гепа-ринами (НФГ). По данным метаанализа, включившего 21 исследование, в которые были вовлечены 4605 пациентов, при применении бемипарина ниже риск глубоких венозных тромбозов по сравнению с эноксапарином и нефракционированным гепарином. Причем только бемипарин достоверно снижает риск ТЭЛА . Было выявлено, что на фоне тром-бопрофилактики бемипарином в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно значительно ниже частота геморрагических осложнений в периоперационном периоде. Соответственно этому, бемипарин используют для профилактики тромбоэмболических осложнений у госпитальных пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. Особенность бемипарина в том, что на сегодняшний день он единственный НМГ, который может быть использован для тромбопрофилак-тики, начатой не в до-, а в послеоперационном периоде (с введением первой дозы через 6 часов после операции).

В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов . Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин.

При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.

Методология

Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) . При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ®), альтернативной используемой стратегией - терапию эноксапарином (препаратом Клексан).

Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента . В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.

Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С - общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef - эффективность терапии в группах.

Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.

Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.

Принимали, что затраты на бемипарин равны затратам на препарат Цибор ® (Берлин-Хеми/А. Ме-нарини), на эноксапарин - препарат Клексан (Авентис-фарма). При этом учитывали цену на Клексан, равную предельной отпускной цене производителя, зарегистрированной в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год» для московского региона по состоянию на 15 мая 2012 г. Цена препарата Ци-бор ® соответствовала предполагаемой предельной отпускной цене производителя для включения в перечень ЖНВЛП в тот же период времени. Значения цен приведены в табл. 2.

Анализ чувствительности результата выполняли в рамках проведения анализа влияния на бюджет, предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий Цибор ® , либо Клексан. При этом моделировали соотношение долей пациентов, получающих эти препараты НМГ: от 50% - Цибор ® и 50% - Клексан до 100% - Цибор ® и 0% Клексан.

Результаты

На основании разработанной модели были рассчитаны затраты на лекарства в двух группах по 100 пациентов в каждой, получающих эноксапарин (Клексан) и бемипарин (Цибор ®) для профилактики венозных тромбозов и эмболий при эндопротезиро-вании коленного сустава (табл. 3). Согласно расчетам, общие прямые затраты на сравниваемые препараты оказались ниже в группе, получавшей Цибор ® , по сравнению с группой, получавшей Клек-сан. Разница в затратах между группами составила 26183,6 руб.

Эффективность эноксапарина и бемипарина в модели, оцениваемая по частоте состоявшихся венозных тромбоэмболий, в группе бемипарина (Цибор ®) составила 32,1%, в группе эноксапарина (Клексан) -36,9%. Проксимальные венозные тромбоэмболии возникли в группах, получавших Цибор ® и Клексан в 1,8 и 4,2%, диастальные - в 30,3 и 32,1% случаев соответственно. При этом в группе препарата Цибор ® не было ни одного случае ТЭЛА, в то время как в группе препарата Клексан это осложнение возникло в 1,2% случаев. Частота кровотечений как осложнений терапии была равной в группах, причем не было различий по частоте малых и больших кровотечений. Случаев смерти в обеих группах не было .

На основании этих данных об эффективности антитромботической терапии были рассчитаны и сопоставлены показатели CER в рассматриваемых группах. Коэффициент «затраты-эффективность» для группы препарата Цибор ® составил 3 282,87 руб./ед., для группы препарата Клексан - 3 947,55 руб./ед. То есть бемипарин (Цибор ®) имеет как клинические, так и фармакоэкономические преимущества, что позволяет его считать доминирующей альтернативой при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, которым выполняют эндо-протезирование коленного сустава.

При моделировании применения низкомолекулярных гепаринов в рамках проведения анализа влияния на бюджет нами предполагалось, что препарат Цибор ® еще не применяется для профилактики венозных тромбозов и эмболий. Предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий либо Цибор ® , либо Клексан, изменяли частоту назначения препаратов. Оказалось, что применение препаратов Цибор ® и Клексан в пропорции 50%/50% в группе из 1000 пациентов позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения на 130 918 руб., а переход на 100% применение препарата Цибор ® - на 261 836 руб. Сохраненные средства позволят дополнительно пролечить за счет бюджетных средств 117 пациентов.

Заключение

Низкомолекулярные гепарины представляют собой эффективные средства для профилактики венозных тромбозов и эмболий у пациентов разных клинических групп с высоким риском данных осложнений. Среди них выделяют бемипарин -НМГ второго поколения, обладающий особыми свойствами, благодаря которым может быть использован не только на пред-, но и послеоперационном этапе (в первые 6 часов после хирургического вмешательства). Причем как показано в клинических исследованиях, он обладает более высокой профилактической способностью в отношении ТЭЛА по сравнению с эноксапарином и другими НМГ. В европейских исследованиях показано, что применение бемипарина ассоциировано с меньшими затратами по сравнению с варфарином, эноксапарином . Проведенные нами расчеты, выполненные на основе фармакоэкономического моделирования, также выявляют меньшие затраты на бемипарин (Цибор ®) по сравнению с эноксапарином (Клексан) при профилактике венозных тромбозов и эмболий у больных с эндопротезированием коленного сустава. При этом в данных расчетах учитывали только прямые затраты на указанные лекарства. Имея в виду данные других исследований, показывающих уменьшение продолжительности госпитализации при применении бемипарина , можно предполагать, что разница в затратах будет большей, чем определена в нашем исследовании за счет сокращения бюджетных средств на оплату дополнительных койко-дней и других связанных с этим расходов. Принимая во внимание работы, в которых показано недостаточное следование принятым рекомендациям по профилактике тромбоэмболий в хирургической, и в том числе ортопедической, практике , можно предполагать, что стратегия профилактики венозных тромбозов и эмболий с использованием бемипарина с учетом его клинических и фармакоэкономических характеристик способна улучшить ситуацию. При этом можно ожидать двойной эффект: снижение числа клинически значимых и фатальных тромбоэмболических осложнений и сохранение бюджетных средств, адресованных хирургическим, в том числе ортопедическим, отделениям больниц.

Литература

1. Кириенко А.И, Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
2. Ряженов В.В., Горохова С.Г., Бунятян Н.Д. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода. Фармация: Науч.-практ.журн. 2011; 1: 41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Thromboprophylaxis rates in US medical centers: success or failure? J Thromb Haemost. 2007 Aug; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Venous thromboembolism - management in general practice. Aust Fam Physician. 2009 Jan-Feb; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. и соавт. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007 Oct; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. и соавт Venous throm-boembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008 Feb 2; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weight heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002 Jun; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. и соавт. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133: 6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboem-bolism (VTE) events in the US. Blood. 2005; 106: 267A.
12. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2006; 21: 23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Pharmacoeconomic analysis of bemi-parin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004; 22 (13):885-94.
14. House of Commons Health Committee The prevention of venous thromboembolism in hospitalised patients. 2nd Report London: House of Commons, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. и соавт. Multicenter evaluation of the use of venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients in Canada. Thromb Res. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jul; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. и соавт. Principles of good practice for budget impact analysis: report of the ISPOR Task Force on good research practices--budget impact analysis ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003 Mar; 1 (3): 425-32.
19. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous throm-boembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

Антикоагулянты – это одна из групп лекарственных средств, оказывающих воздействие на свертывающую систему крови, препятствующих образованию в сосудах тромбов. В зависимости от механизма действия данные лекарственные средства принято делить на 2 подгруппы: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Ниже мы поговорим о первой группе антикоагулянтов – прямого действия.

Система свертывания крови: основы физиологии

Свертывание крови – это совокупность физиологических и биохимических процессов, направленных на остановку начавшегося ранее кровотечения. Это защитная реакция организма, предупреждающая массивную кровопотерю.

Свертывание крови протекает в 2 этапа:

• первичный гемостаз;
• ферментативное свертывание.

Первичный гемостаз

В этом сложном физиологическом процессе принимают участие 3 структуры: сосудистая стенка, центральная нервная система и тромбоциты. Когда повреждается стенка сосуда и начинается кровотечение, гладкие мышцы, расположенные в ней вокруг места перфорации, сжимаются, и сосуды спазмируются. Природа данного события рефлекторная, то есть оно происходит непроизвольно, после соответствующего сигнала нервной системы.

Следующим этапом является адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки и агрегация (склеивание) их между собой. Уже через 2-3 минуты кровотечение прекращается, поскольку место повреждения оказывается закупоренным тромбом. Однако этот тромб еще рыхлый, а плазма крови в месте повреждения все еще жидкая, поэтому при определенных условиях кровотечение может развиться с новой силой. Суть следующей фазы первичного гемостаза состоит в том, что тромбоциты претерпевают ряд метаморфоз, в результате которых из них высвобождаются 3 фактора свертывания крови: взаимодействие их приводит к появлению тромбина и запускает ряд химических реакций – ферментативное свертывание.

Ферментативное свертывание

Когда в области повреждения стенки сосуда появляются следы тромбина, запускается каскад реакций взаимодействия тканевых факторов свертывания с кровяными, появляется очередной фактор – тромбопластин, который взаимодействует с особым веществом протромбином с образованием активного тромбина. Эта реакция происходит также при участии солей кальция.Тромбин взаимодействует фибриногеном и образуется фибрин, который является нерастворимым веществом – нити его выпадают в осадок.

Следующий этап – сжатие, или ретракция, кровяного сгустка, которое достигается путем уплотнения, сжатия его, в результате чего отделяется прозрачная, жидкая сыворотка крови.
И последняя стадия – растворение, или лизис, сформировавшегося ранее тромба. В ходе этого процесса друг с другом взаимодействуют множество веществ, и результатом является появление в крови фермента фибринолизина, разрушающего нити фибрина и превращающего его в фибриноген.
Стоит отметить, что часть веществ, принимающих участие в процессах свертывания, образуется в печени при непосредственном участии витамина К: дефицит этого витамина приводит к нарушениям процессов свертывания.

Показания и противопоказания к применению антикоагулянтов прямого действия

Используют лекарственные средства данной группы в следующих ситуациях:

• для предотвращения образования тромбов или ограничения их локализации при всевозможных хирургических вмешательствах, в частности, на сердце и сосудах;
• в случае прогрессирующей и при остром ;
• при эмболиях и и периферических артерий, глаза, легочных артерий;
• при диссеминированном внутрисосудистом свертывании;
• с целью предупреждения свертывания крови при ряде лабораторных обследований;
• для поддержания сниженной свертываемости крови при проведении или в аппаратах искусственного кровообращения.

У каждого из антикоагулянтов прямого действия имеются свои противопоказания к применению, в основном это:

• геморрагический диатез;
• кровотечения любой локализации;
• повышенная проницаемость сосудов;
• подострый бактериальный ;
• онкологическая патология или ;
• анемии – гипо- и ;
• острая аневризма сердца;
• выраженные и почек;

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих препаратов очень истощенным пациентам, в период беременности, в первые 3-8 суток после родов или хирургических вмешательств, в случае высокого артериального давления.

Классификация антикоагулянтов прямого действия

В зависимости от особенностей структуры и механизма действия лекарственные средства данной группы делят на 3 подгруппы:

• препараты нефракционированного гепарина (Гепарин);
• препараты низкомолекулярного гепарина (Надропарин, Эноксапарин, Далтепарин и другие);
• гепариноиды (Сулодексид, Пентосан полисульфат);
• прямые ингибиторы тромбина – препараты гирудина.

Препараты нефракционированного гепарина

Основным представителем лекарственных средств этого класса является непосредственно Гепарин.
Антитромботический эффект данного препарата заключается в способности его цепей угнетать главный фермент свертывания крови, тромбин. Гепарин связывается с коферментом – антитромбином III , в результате чего последний активнее связывается с группой плазменных факторов свертывания крови, снижая их активность. При введении гепарина в большой дозировке, он к тому же угнетает процессы превращения фибриногена в фибрин.

Кроме указанных выше, данное вещество обладает рядом других эффектов:

• замедляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов;
• снижает степень проницаемости сосудов;
• улучшает кровообращение по смежным сосудам, коллатералям;
• уменьшает спазм сосудистой стенки.

Выпускается гепарин в форме раствора для инъекций (в 1 мл раствора содержится 5000 ЕД действующего вещества), а так же в виде гелей и мазей, для местного применения.

Вводят гепарин подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Действует препарат быстро, но, к сожалению, относительно кратковременно – при однократном внутривенном введении действовать он начинает практически сразу и продолжается эффект в течение 4-5 часов. При введении в мышцу эффект развивается через полчаса и продолжается до 6 часов, при подкожном же – через 45-60 минут и до 8 часов соответственно.

Часто назначают гепарин не самостоятельно, а в комбинации с фибринолитиками и антиагрегантами.
Дозировки индивидуальны и зависят от характера и степени тяжести заболевания, а также от его клинических проявлений и лабораторных показателей.

Действие гепарина необходимо контролировать путем определения АЧТВ – активированного частичного тромбопластинового времени – хотя бы 1 раз в 2 дня на протяжении первой недели терапии, а затем реже – 1 раз в 3 дня.

Поскольку на фоне введения данного лекарственного средства возможно развитие геморрагического синдрома, вводить его следует только в условиях стационара под постоянным контролем медицинского персонала.
Помимо геморрагий гепарин может спровоцировать развитие , тромбоцитопении, гиперальдостеронизма, гиперкалиемии и .

Препаратами гепарина для местного применения являются Лиотон, Линовен, Тромбофоб и другие. Используются они для профилактики, а также в комплексном лечении хронической венозной недостаточности: предупреждают образование в подкожных венах нижних конечностей тромбов, а также уменьшают , устраняют тяжесть в них и снижают выраженность болевого синдрома.

Препараты низкомолекулярного гепарина

Это лекарственные средства нового поколения, обладающие свойствами гепарина, но имеющие ряд выгодных особенностей. Путем инактивации фактора Ха они в большей степени снижают риск образования тромбов, при этом антикоагулянтная их активность выражена в меньшей степени, а значит, менее вероятно, что возникнут геморрагии. К тому же, всасываются низкомолекулярные гепарины лучше, а действуют дольше, то есть для достижения эффекта необходима меньшая доза препарата и меньшая кратность введений его. Кроме того, и тромбоцитопению они вызывают лишь в исключительных случаях, крайне редко.

Основными представителями низкомолекулярных гепаринов являются Дальтепарин, Эноксапарин, Надропарин, Бемипарин. Рассмотрим каждый из них подробнее.

Дальтепарин (Фрагмин)

Свертывание крови тормозит незначительно. Подавляет агрегацию, на адгезию практически не влияет. Кроме того, в определенной степени обладает иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Препарат вводят в вену или подкожно. Внутримышечно вводить запрещено. Дозируется по схеме, в зависимости от заболевания и тяжести состояния больного. При применении дальтепарина возможно снижение уровня тромбоцитов в крови, развитие геморрагий, а также местных и общих аллергических реакций.
Противопоказания аналогичны таковым других препаратов группы антикоагулянтов прямого действия (перечислены выше).

Эноксапарин (Клексан, Новопарин, Фленокс)

Быстро и полностью всасывается в кровь при подкожном введении. Максимальная концентрация отмечается через 3-5 часов. Период полувыведения равен более, чем 2-м суток. Выводится с мочой.

Выпускается в форме раствора для инъекций. Вводится, как правило, подкожно в область брюшной стенки. Вводимая доза зависит от заболевания.
Побочные эффекты стандартные.
Не следует применять этот препарат больным, склонным к бронхоспазму.

Надропарин (Фраксипарин)

Помимо прямого антикоагулянтного действия, обладает еще и иммуносупрессивными, а также противовоспалительными свойствами. Кроме того, снижает уровень β-липопротеидов и холестерина в крови.
При подкожном введении всасывается почти полностью, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 4-6 часов, период полувыведения составляет 3,5 часа при первичном и 8-10 часов при повторном введении надропарина.

Как правило, вводят в клетчатку живота: подкожно. Кратность введения составляет 1-2 раза в сутки. В ряде случаев применяется внутривенный путь введения, под контролем показателей свертывания крови.
Дозировки назначают в зависимости от патологии.
Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других препаратов данной группы.

Бемипарин (Цибор)

Оказывает выраженный антикоагулянтный и умеренный геморрагический эффект.

При подкожном введении препарат быстро и полностью всасывается в кровь, где максимальная его концентрация отмечается через 2-3 часа. Период полувыведения препарата равен 5-6 часам. Относительно способа выведения на сегодняшний день информации нет.

Форма выпуска – раствор для инъекций. Путь введения – подкожный.
Дозировки и длительность терапии зависят от степени тяжести заболевания.
Побочные эффекты и противопоказания перечислены выше.

Гепариноиды

Это группа мукополисахаридов полусинтетического происхождения, обладающих свойствами гепарина.
Препараты этого класса действует исключительно на фактор Ха, независимо от ангиотензина III. Оказывают антикоагулянтное, фибринолитическое и гиполипидемическое действие.

Применяются, как правило, для лечения пациентов с ангиопатиями, вызванными повышенным уровнем глюкозы в крови: при . Кроме того, применяются с целью профилактики тромбообразования во время гемодиализа и при проведении хирургических операций. Также их используют при острых, подострых и хронических заболеваниях атеросклеротической, тромботической и тромбоэмболической природы. Усиливают антиангинальный эффект терапии больных со стенокардией (то есть уменьшают выраженность болей). Основными представителями данной группы лекарственных средств являются сулодексин и пентосан полисульфат.

Сулодексин (Вессел Дуэ Ф)

Выпускается в форме капсул и раствора для инъекций. Рекомендовано вводить в течение 2-3 недель внутримышечно, затем принимать внутрь еще в течение 30-40 дней. Курс лечения – 2 раза в год и чаще.
На фоне приема препарата возможны , рвота, боли в области желудка, гематомы в месте инъекции, аллергические реакции.
Противопоказания – общие для препаратов гепарина.

Пентосан Полисульфат

Форма выпуска – таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для инъекций.
Путь введения и дозировки варьируются в зависимости от особенностей заболевания.
При приеме внутрь всасывается в малом количестве: биодоступность его составляет лишь 10%, в случае подкожного или внутримышечного введения биодоступность стремится к 100%. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1-2 часа после приема внутрь, период полувыведения равен суткам и более.
В остальном препарат сходен с другими препаратами группы антикоагулянтов.

Препараты гирудина

Вещество, секретируемое слюнными железами пиявки – гирудин – сходно с препаратами гепарина обладает антитромботическими свойствами. Механизм действия его заключается в связывании непосредственно с тромбином и необратимое ингибировании его. Оказывает частичное воздействие и на другие факторы свертывания крови.

Не так давно были разработаны препараты на основе гирудина – Пиявит, Реваск, Гиролог, Аргатробан, однако широкого применения они не получили, поэтому клинического опыта по их применению на сегодняшний день не накопилось.

Хотим отдельно сказать о двух относительно новых препаратах, обладающих антикоагулянтным действием – это фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Арикстра)

Данное лекарственное средство оказывает антитромботическое действие путем избирательного угнетения фактора Ха. Попадая в организм, фондапаринукс связывается с антитромбином III и в несколько сотен раз усиливает нейтрализацию им фактора Ха. В результате этого процесс коагуляции прерывается, тромбин не образуется, следовательно, тромбы формироваться не могут.

Быстро и полностью всасывается после подкожного введения. После однократного введения препарата максимальная концентрация его в крови отмечается через 2,5 часа. В крови связывается с антитромбином II, что и обусловливает его эффект.

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет от 17 до 21 часа, в зависимости от возраста пациента.

Выпускается в форме раствора для инъекций.

Путь введения – подкожный или внутривенный. Внутримышечно не применяется.

Дозировка препарата зависит от вида патологии.

Пациентам со сниженной функцией почек необходима коррекция дозы Арикстры в зависимости от клиренса креатинина.

Больным с выраженным снижением функции печени препарат применяют очень осторожно.
Не следует применять одновременно с препаратами, повышающими риск .

Ривароксабан (Ксарелто)

Это лекарственное средство, обладающее высокой избирательностью действия в отношении фактора Ха, угнетающее его активность. Характеризуется высокой биодоступностью (80-100%) при пероральном приеме (то есть хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь).

Максимальная концентрация ривароксабана в крови отмечается через 2-4 часа после однократного приема внутрь.

Выводится из организма наполовину с мочой, наполовину с каловыми массами. Период полувыведения составляет от 5-9 до 11-13 часов, в зависимости от возраста больного.

Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Как и у других антикоагулянтов прямого действия, дозировки препарата варьируются в зависимости от вида заболевания и степени его тяжести.

Не рекомендуется прием ривароксабана пациентам, получающим лечение некоторыми противогрибковыми препаратами или препаратами против , поскольку они могут повышать концентрацию Ксарелто в крови, что может стать причиной кровотечения.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ривароксабана.
Женщинам репродуктивного возраста следует надежно предохраняться от беременности в период лечения данным препаратом.

Как видим, современная фармакологическая промышленность предлагает значительный выбор препаратов-антикоагулянтов прямого действия. Ни в коем случае, конечно, нельзя заниматься самолечением, все лекарственные средства, их дозировку и длительность использования определяет только врач, исходя из тяжести недуга, возраста пациента и других значимых факторов.

Фраксипарин (Надропарин) - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный

Фармакологическое действие

Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.

При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полностью (около 88%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.

Выведение

После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев было установлено, что AUC и T1/2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 36-43 мл/мин) были повышены до 52% и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 63% от нормальных значений.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 3-6 мл/мин) и находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были повышены до 62% и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени при применении Фраксипарина с целью профилактики тромбоэмболии накопление надропарина не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, принимающих Фраксипарин в лечебных дозах. При применении Фраксипарина с целью профилактики снижения дозы у данной категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих Фраксипарин в профилактических дозах, необходимо снижение дозы на 25%.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для того, чтобы предотвратить свертывание крови в петле диализа. Фармакокинетические параметры принципиально не меняются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, обусловленному конечной фазой почечной недостаточности.

Показания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

• профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ;
• лечение тромбоэмболий;
• профилактика свертывания крови во время гемодиализа;
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Режим дозирования

При подкожном введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) подкожно. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят подкожно в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии - 10 дней.

Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Доза Фраксипарина при введении 1 раз в сутки:

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг в сутки.

Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции, последующие дозы вводят подкожно. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса - 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Доза при введении 2 раза в сутки, продолжительность 10 дней

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.

Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа

У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Побочное действие

Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, кожные реакции.

Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Противопоказания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

• тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе;
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические заболевания со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый септический эндокардит;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к надропарину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозы для курсового применения), при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.

Применение препарата ФРАКСИПАРИН при беременности и кормлении грудью

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение Фраксипарина при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим использование надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Особые указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение Фраксипарином следует прекратить.

Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и обычно отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но может возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) Фраксипарин может быть назначен при необходимости. Однако в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно использование другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение.

Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

У пациентов пожилого возраста перед началом терапии Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гиперкалиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии следует контролировать уровень калия в крови.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии.

У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать достаточный временной интервал между введением Фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: основным признаком передозировки является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Лекарственное взаимодействие

Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Инструкция к фраксипарину цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .

Информация о ценах на препараты анализируется по данным сайта

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови -- определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2.

Таблица 1

Сравнительная характеристика НФГ и НМГ

Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови.

Препараты НМГ различаются по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию, и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых оболочек свиньи различными методами. Например, дальтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты, эноксапарин -- методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы. Применяя различные способы деполимеризации, получают НМГ различной химической структуры с различным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови. В связи с тем что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответствующие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха.

Необходимо также отметить, что препараты НМГ обладают различной биодоступностью, поэтому режим дозирования, способ введения и показания к применению каждого из них несколько отличаются. Иными словами, препараты НМГ не являются взаимозаменяемыми, их необходимо применять в соответствии с утвержденными показаниями.

Рис.3.

Таблица 2

Фармакологические и клинические эффекты низкомолекулярных гепаринов

Наряду с опосредованными антитромбином эффектами НМГ оказывают несвязанное с антитромбином действие, в частности вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора фон Виллебранда (секретируется тромбоцитами и эндотелиальными клетками и вызывает агрегацию тромбоцитов), устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию и др.

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов используется около 10 наименований НМГ. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика зарегистрированных и применяемых в России препаратов данной группы .

Таблица 3

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

НМГ -- современные эффективные лекарственные средства для лечения и профилактики различных тромбоэмболических состояний. НМГ действуют на различные механизмы системы свертывания крови, а также оказывают положительное влияние на клетки крови и эндотелия, ослабляя их проагрегантные свойства. Несомненное преимущество препаратов данного фармакологического ряда -- отсутствие необходимости регулярного и частого взятия крови для определения времени свертывания крови и активированного частичного тромбопластинового времени.

По всей видимости, врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности

Часто подверженным тромбозу женщинам назначают ежедневные инъекции гепарина в живот, однако они оказались неэффективными. Примерно одна из 10 беременных женщин склонна к развитию тромбов в венах – тромбофилии. Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают уже в течение двух десятилетий для предотвращения связанных с беременностью осложнений. 24.07.2014 г. Исследование показало, что инъекции низкомолекулярного гепарина не имеют положительных преимуществ для матери или ребенка и даже могут нанести беременным женщинам незначительный вред.

Зачем назначают низкомолекулярный гепарин при беременности?

Низкомолекулярный гепарин врачи назначают беременным женщинам не только с тромбофилией, но и для предотвращения тромбов в плаценте, которые могут привести к потери беременности, а также преэклампсии (высокому давлению крови), отслойке плаценты (сильному кровотечению) и ограниченному росту внутри матки (низкий вес при рождении младенцев). Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают также для предотвращения тромбоза глубоких вен (тромбов в венах на ногах) и эмболии легочной артерии (закупорка легочной крови). При лечении низкомолекулярным гепарином женщина должна делать себе ежедневные инъекции в живот – это очень болезненный процесс.

Гепарин при беременности: больше вреда, чем пользы

Рандомизированное клиническое исследование приводит убедительные доказательства того, что часто назначение низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта не оказывает положительного влияния на организм матери или ребенка. Исследование показало, что лечение низкомолекулярным гепарином на самом деле может привести к незначительному вреду в период беременности (за счет увеличения кровотечения и снижения возможности анестезии во время родов), чем к пользе.

Результаты этого исследования означают, что многие женщины могут спасти себя от ненужной боли в период беременности. Кроме того, применение гепарина в период беременности является дорогостоящим. С 1990-х годов применение низкомолекулярного гепарина для лечения беременных женщин с тенденцией к развитию тромбов стало обычным явлением. Однако никогда не проводились мультицентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказывали бы эффективность низкомолекулярного гепарина.

Ученые заявили: «Хотелось бы, чтобы низкомолекулярный гепарин предотвращал осложнения в период беременности, однако исследование показало, что этот препарат не обладает такими возможностями. Однако хорошей новостью является то, что теперь беременные женщины могут быть избавлены от этих болезненных инъекций».

Отзывы женщин, применявших гепарин в период беременности

Г-же Макинтош был назначен низкомолекулярный гепарин в период ее третьей беременности. В течение 2 месяцев она ежедневно вводила инъекции низкомолекулярного гепарина в область живота только для того, чтобы узнать, что лечение не работает, когда у нее произошел выкидыш.

Сейчас она снова беременна но решила воздержаться от инъекции низкомолекулярного гепарина. Кроме того, она отмечает, что не удивлена, узнав, что низкомолекулярный гепарин был опровергнут как средство для предотвращения образования тромбов у женщин в период беременности.

Эми Миллс, с облегчением узнала о том, что инъекции низкомолекулярным гепарином признаны неэффективными. Она принимала участие в текущем исследовании после того, как выяснилось, что она склонна к развитию тромбов. По назначению своего врача, женщина ввела себе более 400 инъекций гепарина в течение своей беременности – часто даже две иглы в день. Этот процесс привел к сильной боли и образованию синяков. Она отмечает: «Большинство женщин с гордостью показывают свой живот в период беременности, а я не могла. Приходилось скрывать кровоподтеки после введения инъекций низкомолекулярного гепарина». Она также отметила, что для предотвращения развития тромбов в период ее следующей беременности, она ежедневно применяла детский аспирин.

12 лет исследований эффективности применения гепарина в период беременности

Данное клиническое исследование длилось 12 лет, в нем приняли участие 292 женщины в 36 центрах в пяти странах. Результаты исследования будут опубликованы в журнале The Lancet.

Доктор Роджер надеется, что врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности. Результаты этого исследования должны заставить врачей искать другие, потенциально эффективные методы лечения беременных женщин с тромбофилией или осложнений плаценты тромбами.

Существует еще один тип тромбофилии (антифосфолипидные антитела), для которого разжижение крови может быть эффективным для профилактики привычного невынашивания. Кроме того, некоторым женщинам рекомендуют принимать низкие дозы аспирина в период беременности, чтобы предотвратить возможные осложнения. Всем женщинам с тромбофилией необходимо разжижение крови для предотвращения образования тромбов после родов. Некоторые женщины с предыдущими тяжелыми осложнениями беременности все еще могут извлечь выгоду из разжижения крови, но это требует углубленного исследования. Тем не менее, женщинам при любом осложнении в период беременности следует проконсультироваться со своим врачом относительно правильного курса лечения.