АПУД-система - диффузная эндокринная система, объединяющая клетки, имеющиеся практически во всех органах, и синтезирующая биогенные амины и многочисленные пептидные гормоны. Это активно функционирующая система, поддерживающая гомеостаз в организме.

Клетки АПУД-системы (апудоциты) - это гормонально-активные нейроэндокринные клетки, обладающие универсальным свойством поглощать предшественники аминов, декарбоксилировать их и синтезировать амины, необходимые для построения и функционирования регулярных пептидов (amine precursor uptake and decarboxydation cells).

Апудоциты имеют характерное строение, гистохимические, иммунологические особенности, отличающие их от других клеток. Они содержат в цитоплазме эндокринные гранулы и синтезируют соответствующие гормоны.

Многие типы апудоцитов находятся в желудочнокишечном тракте и поджелудочной железе и образуют гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему, которая является, таким образом, частью АПУД-системы.

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система состоит из следующих основных эндокринных клеток, секретирующих определенные гормоны.

Важнейшие апудоциты гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы и секретируемые ими гормоны

Из клеток АПУД-системы развиваются опухоли-апудомы, при этом они могут сохранить способность секретировать полипептидные гормоны, свойственные клеткам, из которых они возникли.

Опухоли, развивающиеся из апудоцитов желудочнокишечного тракта и поджелудочной железы, сейчас принято называть гастроэнтеропанкреатическими эндокринными опухолями. В настоящее время описано около 19 типов таких опухолей и более 40 продуктов их секреции. Большинство опухолей обладает способностью секретировать одновременно несколько гормонов, но клиническая картина определяется преобладанием секреции какого-либо одного гормона. Основными гастроэнтеропанкреатическими эндокринными опухолями, имеющими наибольшее клиническое значение, являются инсулинома, соматостатинома, глюкагонома, гастринома, ВИПома, карциноид. Эти опухоли, как правило, злокачественные, за исключением инсулином.

APUD-система (диффузная эндокринная система или диффузная нейроэндокринная система ) относится к системе нейроэндокринной регуляции организма и является отделом эндокринной системы, но сходна с нервной системой по происхождению своих клеток и по своим продуктам - пептидным гормонам. ( APUD-система) - это одна из управляющих систем организма, входящая в его общую систему саморегуляции вместе с нервной, эндокринной и иммунной системами.

Определение

APUD-система ( « АПУД-система», « Эй-Пи-Ю-Ди-система» ) - это система разбросанных по организму эндокринных секретирующих клеток (апудоцитов ), имеющих обще е нервное происхождение и обладающих способностью си н тезировать, накапливать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны .

APUD-система является отделом эндокринной системы. Её также называют «диффузная эндокринная система» или «диффузная нейроэндокринная система» , в противопоставление «гландулярной эндокринной системе» , т.е. эндокринной системе, состоящей из желёз внутренней секреции . Составляющие APUD-систему эндокринные клетки-апудоциты рассеяны в различных органах и тканях, они синтезируют и секретируют агландулярные (т.е. не происходящие из желёз внутренней секреции) пептидные гормоны на основе аминокислот (за исключением кальцитриола).
По существу, это диффузно расположенные клетки и группы клеток , выделяющие гормоны, которые оказ ы вают как местные (паракринные), так и дистанционные (эндокринные), влияния на различные структуры организма. Эти клетки рассеяны в эпителиальн ой ткан и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), воздухоносных путей, легких и других органов, а также в нервных центрах и эндокринных железах .

Ключевые признаки APUD-системы

1. Диффузное (разбросанное) расположение её клеток в отличие от секретирующих клеток эндокринных желёз.

2. Поглощение аминокислот-предшественниц.

4. Секреция биогенных аминов и/или пептидных гормонов.

Синонимы APUD-системы: «диффузная эндокринная система», «диффузная нейроэндокринная система», «паракринная система», «ПОДАП-система», «система светлых клеток», «хромафинная система», «гастроэнтеропанкреатическая система» и др.

Расшифровка названия «APUD»

Название «APUD» образован о из первых букв английских слов:
- А - amines - амины;
- P - precursor - предшественник;
- U - uptake - усвоение, поглощение;
- D - decarboxylation - декарбоксилирование.

Апудоциты (APUD-клетки) - это диффузно расположенные секретирующие клетки, способные поглощать аминокислоты-предшественницы и производить из них активные амины и/или низкомолекулярные пептиды с помощью реакции декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы у аминокислоты-предшественницы).

Слово « апудоциты » звучит похоже на название других клеток - «адипоциты». Но не следует их путать: адипоциты - это крупные жировые клетки, почти полностью заполненные каплей жира, из которых состоит жировая ткань.

Считается, что первичные клетки APUD-системы происходят из нервного гребешка (нейро-эндокринно-программированного эпибласта), т.е. имеют нервное происхождение. В ходе развития организма они распределяются между клетками различных органов. Апудоциты в органах и тканях могут располагаться диффузно или группами среди других клеток. Биологически активные соединения, образующиеся в клетками данной системы, выполняют эндокринную, нейрокринную, нейроэндокринную, а также паракринную функции. Целый ряд свойственных им соединений (вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и другие) высвобождаются не только из клеток APUD-системы, но также и из нервных окончаний. Поэтому трудно сказать совершенно определённо, куда именно следует относить APUD-систему: к нервной или к эндокринной системе.

Тем не менее, определённо можно сказать следующее:

APUD-система относится к нейроэндокринной системе регуляции и отвечает за поддержание гомеостаза в организме наряду с нервной и эндокринной системами .

Апудоцит ы - это эндокриноподобные клетки нервного происхождения. В настоящее время их известно около 60 различных типов.

Свойства апудоцитов

1. Высокая концентрация биогенных аминов - катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонина ( 5-гидрокситриптамин).
2. Способность к поглощению предшественников биогенных аминов - определённых аминокислот (тирозин, гистидин и др.).

3. Декарбоксилирование поглощённых аминокислот (удаление у них карбоксильной группы и превращение таким способом аминокислот в амины ).
4. Значительное содержание специальных ферментов - глицерофосфатдегидрогеназы, неспецифических эстераз, холинэстеразы.
5. Аргирофилия (прокрашиваются солями серебра). Это свойство всех нервных клеток.
6. Специфическая иммунофлюоресценция (связывание с определёнными белками-маркёрами).
7. Присутствие особого фермента - нейронспецифической енолазы.

Наиболее изучена АПУД-система желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, объединяемая в гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему , на долю которой приходится около половины всех апудоцитов.

Клетки АПУД-системы способны перерождаться в опухоли (доброкачественные и злокачественные), которые носят название "апудомы" . Их клинические проявления определяются избыточным производством тех гормонов, которые синтезируются клетками этих опухолей. Гормоны апудом могут соответствовать нормальным продуктам соответствующих апудоцитов - ортоэндокринные (энтопические) гормоны , но могут и отличаться от них - параэндокринные (эктопические) гормоны .

1. APUD -СИСТЕМА И ЕЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Предположение о наличии в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта кле­ток, выполняющих эндокринную функцию, было высказано еще в 1914 году П. Массо-ном. Большую роль в развитии учения о данной функции пищеварительного тракта сыграли работы А. Пирса (1968-1976). Согласно его мнению существуют своеобразные клетки, характеризующиеся эмбриологической общностью, определенными морфоло­гическими и биохимическими свойствами, составляющие своеобразную систему APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxylation).

Эти клетки характеризуются высоким содержанием аминов (Amine). способностью к усвоению предшественников аминов (Precursor Uptake) и наличием фермента декар-боксилазы (Decarboxylation).

APUD-клетки локализованы в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, мозго­вом слое надпочечников, пищеварительном тракте. Как отмечает К. Welbourn с соавт. (1974) "пищеварительный тракт является самой большой эндокринной фабрикой орга­низма".

К APUD-клеткам относится 36 разновидностей клеток, 28 из которых являются произ­водными эктодермы (A.Pearse et all., 1976), источник остальных 18 разновидностей по­ка не выяснен.

Количество клеток с неидентифицированными функциями по окраске и данным электронной микроскопии, относящихся к системе APUD, а также гормонов неясного происхождения, как отмечают М. Grossman с соавт., (1974) и A. Pearse (1974), еще дос­таточно значительно.

Всю систему APUD-клеток подразделяют на 3 группы (A. Pearse, I. Polak. 1978): 1. Нейроэндокринные клетки, происходящие из нервного гребешка (их 7 типов, например, С-клетки, продуцирующие калыщтонин).

2. Клетки, происходящие из нейтральной эктодермы (их 20 типов). Они в подав­ляющем большинстве локализованы в мозговой ткани, продуцирующие, например, люлиберин, тиреолиберин и др.

3. Клетки желудочно-кишечно-панкреатической системы (GEP-celes). Они имеют эктобластическое происхождение. Это самая большая группа клеток APUD-системы.

Гормоны желудочно-кишечного тракта и места их образования

Эндокринные клетки ЖКТ характеризуются следующими особенностями, отличаю­щими их от кишечных клеток (энтероцитов):

1. Низким уровнем гранулярного эндоплазматического ретикулюма.

2. Высоким содержанием свободных рибосом.

3. Высоким уровнем гладкого ретикулюма в форме везикул.

4. Электронноплотными и лабильными при фиксации митохондриями.

5. Связанными с мембраной секреторными пузырьками с оксинофяльным содержи-
мыым.

Согласно выработанной единой терминологии, получившей название Висбаден-ской (1970), с новыми поправками, сделанными на встрече пяти исследовательских групп (в том числе участников Висбаденского соглашения и группы японских уче­ных) в Болонье (1973), в ЖКТ классифицируют следующие типы эндокринных клеток:

В желудке - ЕС, G, ECL, AL, D, D,.

В кишке - ЕС, S, EG, G, I, D, D,.

В поджелудочной железе - А, В, D, Di.

G -клетки. Методами иммуноморфологического, иммунофлюоресцентного анализа, с использованием антигастриновои сыворотки доказана связь данного типа клеток с про­дукцией гормона гастрина. Указанные клетки локализованы в слизистой пилорической области желудка, его кардиальной и антральной частях, в двенадцатиперстной кишке, особенно в ее луковице, тощей кишке (в меньшем количестве). На апикальной мембра­не G-клеток имеются микроворсинки.

ЕС-клетки. Клетки данного типа (аргентоффинные, энтерохромаффинные, клетки Кульчицкого) встречаются вдоль всего ЖКТ, локализуясь преимущественно у осно­вания пилорических желез желудка или в криптальнои области ворсинок тонкой киш­ки, Апикальная поверхность данных клеток снабжена небольшими микроворсинками. ЕС-клетки являются продуцентами 5-гидрокситриптамина. Однако результаты иссле­дований, полученные в последние годы, позволяют полагать, что кроме указанного вещества ЕС-клетками продуцируется полипептидный продукт, являющийся мотили-ном.

В фундальной части желудка встречаются энтерохромаффинаподобные клетки ECL, отличающиеся от ЕС-клеток по некоторым деталям ультраструктуры.

EG -клетки (энтероглюкагоновые). Локализованы в слизистой оболочке на всем про­тяжении тонкого и толстого кишечника. Клетки данного типа являются продуцентами энтероглюкагона.

1-клетки. Встречаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишок. Их гранулы схожи с гранулами EG- и S-клеток по электронной плотности, но по раз­мерам занимают промежуточное место (это определило название клеток - intermediate). I-клетки являются продуцентами холецистокинина-панкреозимина.

S -клетки. Располагаются в криптах двенадцатиперстной кишки и в проксимальных отделах тощей. У человека их количество сравнительно невелико. S-клетки являются продуцентами секретина.

D -клетки. Располагаются в слизистой оболочке фундальной и пилорической частей желудка и тощей кишки. Клетки данного типа синтезируют соматостатин.

ГЛАВА 23. ПОНЯТИЕ ОБ APUD-СИСТЕМЕ И «АПУДОМАХ». КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

Термин APUD (аббревиатура английских слов: Amine - амин, Precursor - предшественник, Uptake - поглощение, утилизация, Decarboxylation - декарбоксилирование) был предложен H.G.E. Pearse в 1966 г. для обозначения общих свойств разнообразных нейроэндокринных клеток. Совокупность этих клеток была названа системой APUD (АПУД). Все клетки системы АПУД способны накапливать триптофан, гистидин и тирозин и превращать их путем декарбоксилирования в медиаторы - серотонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любая клетка системы АПУД потенциально способна синтезировать многие пептидные гормоны.

В области головы и шеи развивается ряд опухолей, существенным образом влияющих на гормональный статус человека. К таким опухолям относят опухоли системы параганглиев и щитовидной железы. Функционально и по стуктуре эти опухоли близки к клеткам мозгового слоя надпочечников. Медуллярный рак щитовидной железы секретирует кальцитонин и простагландины. Повышение уровня кальцитонина клинически не проявляется, а повышение уровня простагландинов часто вызывает понос. Медуллярный рак щито- видной железы нередко является компонентом МЭН типов IIa и IIb (см. глава «Наследственные опухоли»).

Феохромоцитома может быть компонентом МЭН типов IIa и IIb. Обычно это доброкачественная, высокодифференцированная опу- холь, не дающая метастазов.

Большая часть клеток системы АПУД происходит из нервного гребня. Многие энтодермальные и мезенхимные клетки могут при- обретать свойства клеток системы АПУД под влиянием внешних стимулов. Локализация органов АПУД-системы, клеток, которые могут трансформироваться в подобные апудомным (следовательно, возможные источники апудом) очень разнообразна. Сюда относятся центральные и периферические нейроэндокринные органы (гипоталамус, гипофиз, мозговое вещество надпочечников, параганглии), глиальные клетки и нейробласты центральной и периферической

нервной системы. C-клетки щитовидной железы, паращитовидные железы, островки поджелудочной железы, одиночные эндокринные клетки в стенках протоков поджелудочной железы, энтерохромаффинные клетки слизистой желудка и нейроэндокринные клетки легких, а также меланоциты кожи и слизистых.

Клетки исходных тканей и опухолей содержат гранулы миноаминов, что особенно хорошо определяется на электронно-микроскопических фотографиях. В настоящее время установлено, что отклонения в химизме крови являются стимулом для активации секреторной деятельности параганглиев и выделение в кровь моноаминов, а возможно, и других медиаторов, регулирующих гомеостаз. Содержимое гранул - катехоламины, серотонин, допамин. Медиаторы и гормоны, секретируемые клетками АПУД-системы, регулируют обмен углеводов, кальция и электролитов, сосудистый и мышечный тонус, секрецию и всасывание в ЖКТ и легких дифференцировку и пролиферацию разных типов клеток. Медиаторы и гормоны секретируются не постоянно, а в ответ на внешние стимулы. При опухолевой трансформации клеток секреция становится нерегулируемой, а также характер производимых веществ может существенно меняться. Более того, первичная опухоль и ее метастазы могут секретировать разные медиаторы и гормоны.

Опухоли АПУД-системы, обычно медленно развивающиеся, преимущественно проявляющиеся гормоноподобным влиянием на раз- ные органы и системы, независимо от локализации во внутренних органах носят название карциноидов. Карциноиды развиваются в любом месте ЖКТ, включая пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, аппендикс, толстую кишку, прямую кишку, желчные протоки, поджелудочную железу и печень. Кроме того, карциноиды могут возникать в дивертикуле Меккеля, гортани, тимусе, легких, молочных железах, яичках, яичниках и мочеиспускательном канале. У больных с этими опухолями развивается карциноидный синдром. Карциноиды секретируют в основном серотонин. В меньших количествах секретируются брадикинин, 5-гидрокситрипто- фан, простагландины и гистамин.

Классическая триада признаков карциноидного синдрома:

а) приливы и гиперемия, обусловленные периодическими выбросами больших количеств брадикинина и простагландинов.

б) понос вызван прежде всего избытком серотонина, в меньшей степени - избытком простагландинов и брадикинина;

в) при поражении клапанов сердца чаще всего наблюдается трикуспидальная недостаточность (створки постоянно приоткрыты), реже стеноз трехстворчатого клапана; поражения клапанов обуслов- лены их фиброзом (прямое действие серотонина).

Гормонально-неактивный карциноид. Проявления карциноидного синдрома отсутствуют. Симптомы обусловлены прямым воздействием опухоли на ЖКТ и включают боль в животе, болезненность при пальпации, тошноту, недомогание, потерю веса, кишечную непроходимость, обструкцию желчных путей, желудочно-кишечное кровотечение. Диагноз устанавливают путем эндоскопии, рентгенологического исследования или КТ, а также с помощью биопсии и гистологического исследования.

Гормонально-активный карциноид. У больных с карциноидным синдромом измеряют суточную экскрецию метаболита серотонина.

Лечение. Радикальное лечение - удаление первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени и пораженных лимфоузлов. Такой подход целесообразен, поскольку карциноиды и их метастазы растут медленно. Если метастазы удалить невозможно, можно назначить паллиативное лечение соматостатином.

В 1968 г. английским гистохимиком Пирсом была выдвинута концепция о существовании в организме особой высокоорганизованной диффузной системы эндокринных клеток, специфической функцией которых является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов (Amine Precursore Uptane and Decarbohylation), - так называемой АПУД - системы. Это позволило значительно расширить и в определенном плане пересмотреть сложившееся взгляды о гормональной регуляции процессов жизнедеятельности. Поскольку спектр биогенных аминов и пептидных гормонов довольно широк и включает в себя многие жизненно важные вещества (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины, гормоны гипофиза, гастрин, инсулин, глюкагон и т.п.), то значительная роль этой системы в поддержании гомеостаза становится очевидной, а изучение ее приобретает все большую и большую актуальность. Помнению многих исследователь открытие АПУД система является одним из самых волнующих достижений современной биологии.

Сначала АПУД-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что АПУД-клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, и т.д.. Позже авторы и сторонники АПУД-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы. В настоящее время доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток.

В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидной нейроэндокринной регуляции в ЦНС, АПУД-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров, сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее АПУД-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.

Дальнейшее развитие АПУД-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов. хемокинов. интегринов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах. С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают АПУД-характеристиками.. В результате возникла современная версия АПУД-теории. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 1). Физиологическая роль ДНИЭС - это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях -- от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.

На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология, которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса.

Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейродегенеративные болезни и синдромы, остеопороз, онкопатология в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения|. Еe клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудоцитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфолотические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 2.

В своих первых статях Пирс объединил в АПУД - систему 14 типов клеток продуцирующих 12 гормонов и располагающихся в гипофизе, желудке, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках и параганглиях. Позднее этот перечень расширился, и в настоящее время известно более 40 типов апудоцитов (таблица).

В последние годы обнаружено присутствие пептидных гормонов в клетках центральной и периферической нервной системы. Такие нервные клетки обозначаются термином « пептидергические нейроны».