Патогенез эндотелиальной дисфункции. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Дисфункция эндотелия лечение

Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

…"здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Эндотелий – однослойный пласт специализированных клеток мезенхимного происхождения, выстилающих кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца .

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении, а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.

Эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему - от сердца до мельчайших капилляров - и управляют переходом веществ из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Гистология . Эндотелий в морфологическом отношении напоминает однослойный плоский эпителий и в спокойном состоянии представляется пластом, состоящим из отдельных клеток. По своей форме эндотелиальные клетки имеют вид очень тонких пластинок неправильной формы и различной длины. Наряду с клетками вытянутыми, веретенообразными часто можно видеть клетки с закругленными концами. В центральной части эндотелиальной клетки расположено ядро овальной формы. Обычно большинство клеток имеет одно ядро. Кроме того, встречаются клетки, у которых ядра нет. Оно распадается в протоплазме подобно тому, как это имеет место у эритроцитов. Эти безъядерные клетки, несомненно, представляют клетки отмирающие, закончившие свой жизненный цикл. В протоплазме эндотелиальных клеток можно видеть все типичные включения (аппарат Гольджи, хондриосомы, мелкие зерна липоидов, иногда зернышки пигмента и т. д.). В момент сокращения в протоплазме клеток очень часто появляются тончайшие фибриллы, образующиеся в экзоплазматическом слое и весьма напоминающие миофибриллы гладких мышечных клеток. Соединение эндотелиальных клеток друг с другом и образование ими пласта послужили основанием для сопоставления эндотелия сосудов с настоящим эпителием, что, однако, неправильно. Эпителиоидное расположение клеток эндотелия сохраняется только в нормальных условиях; при различных же раздражениях клетки резко изменяют свой характер и приобретают вид клеток, почти совершенно не отличимых от фибробластов. В эпителиоидном своем состоянии тела эндотелиальных клеток синцитиально связаны при помощи коротких отростков, которые часто бывают заметны в базальной части клеток. На свободной поверхности у них, вероятно, имеется тонкий слой экзоплазмы, образующей покровные пластинки. Многие исследования допускают, что между клетками эндотелия выделяется особое цементирующее вещество, которое и склеивает клетки. За последние годы получены интересные данные, позволяющие допустить, что легкая проницаемость эндотелиальной стенки мелких сосудов как раз зависит от свойств этого вещества. Подобные указания весьма ценны, но они нуждаются в дальнейшем подтверждении. Изучая судьбу и превращения возбужденного эндотелия, можно прийти к выводу, что в различных сосудах клетки эндотелия находятся на различных этапах диференцировки. Так, эндотелий синусных капилляров кроветворных органов непосредственно связан с окружающей его ретикулярной тканью и по своим способностям к дальнейшим превращениям не отличается заметно от клеток этой последней,- другими словами, описываемый эндотелий мало диференцирован и обладает некоторыми потенциями. Эндотелий крупных сосудов состоит, по всей вероятности, уже из клеток более высокоспециализированных, утративших способность к каким-либо превращениям, и поэтому его вполне можно сравнивать с фиброцитами соединительной ткани.

Эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Основные функции сосудистого эндотелия :
высвобождение вазоактивных агентов : оксид азота (NO), эндотелин, ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе - тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда; также препятствует коагуляции образование простациклина, NO (естественных дезагрегантов) и образование t-PA (тканевого активатора плазминогена); не мене важна экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны
иммунные функции - представление антигенов иммунокомпетентным клеткам; секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)
ферментативная активность - экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII)
участие в регуляции роста гладкомышечных клеток посредством секреции эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста
защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Секреторную активность эндотелия стимулирует :
изменение скорости кровотока , например повышение артериального давления
выделение нейрогормонов - катехоламинов, вазопрессина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, гистамина и др.
факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации – серотонин, АДФ, тромбин

Наличие чувствительности эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающееся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета артерий, обнаружено у всех изученных магистральных артерий млекопитающих, включая человека. Выделяемый эндотелием фактор расслабления в ответ на механический стимул – высоколабильное вещество, принципиально не отличающееся по своим свойствам от медиатора эндотелий-зависимых дилататорных реакций, вызываемых фармакологическими веществами. Последнее положение утверждает «химическую» природу передачи сигнала от эндотелиальных клеток к гладкомышечным образованиям сосудов при дилататорной реакции артерий в ответ на увеличение кровотока. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока; при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. В указанных ситуациях механизм эндотелиальной вазодилатации может компенсировать чрезмерное возрастание сопротивления кровотоку, ведущее к уменьшению кровоснабжения тканей, увеличению нагрузки на сердце и уменьшению минутного объема кровообращения. Высказывается мнение, что повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием , действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его биологически активных веществ в крови.

Вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы :
факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов :
- констрикторы - эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататоры - оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации
факторы гемостаза :
- антитромбогенные - оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин
- протромбогенные - тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1
факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток :
- стимуляторы - эндотелин-1, ангиотензин II
- ингибиторы - простациклин
факторы, влияющие на воспаление - фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы

В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота.

!!! основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождени является NO

Механизм действия NO . NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. цГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К-Са-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование К-Са-каналов, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект. Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды. Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния. Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности, оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов, может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий :
первая стадия – повышенная синтетическая активность клеток эндотелия
вторая стадия – нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия; на этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
третья стадия – истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Пока эндотелий цел, не поврежден , он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких). Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз). Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыре основные категории :
замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции - стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA
ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов
цитопротективные вещества : свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов
гиполипидемические препараты

В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции . Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 месяцев существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии . При этом также была выявлена прямая линейная корреляция - зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал.

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.

Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Симвастатин -

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Эналаприл -

Веро-эналаприл (торговое название)

(Верофарм ЗАО)

Эндотелий - это слой клеток, который изнутри покрывает все кровеносные и лимфатические сосуды тела человека. Эндотелий обладает множеством важнейших функций, в том числе:

Фильтрация жидкости
Поддержание тонуса сосудов
Транспорт гормонов
Поддержание нормальной свертываемости крови
Восстановление органов и тканей путем формирования новых кровеносных сосудов
Регуляция расширения и сужения просвета сосудов.

Эндотелиальная дисфункция - это нарушение и потеря функции эндотелия. К сожалению, при эндотелиальной дисфункции всегда происходит одновременное нарушение всех его много численных функций, каждая из которых очень важна для нормального функционирования организма.

Более того, эндотелиальная дисфункция является первой (и обратимой) стадией атеросклероза - процесса, приводящего к образованию холестериновых бляшек в сосудах и являющегося основной причиной смерти во всем мире.

Какие обстоятельства приводят к эндотелиальной дисфункции?

Самыми распространенными и важными факторами развития эндотелиальной дисфункции являются:

Курение
Питание с повышенным содержанием жиров
Повышенное артериальное давление
Низкая физическая активность
Повышенный уровень сахара в крови

Как проявляется эндотелиальная дисфункция?

Проявлениями эндотелиальной дисфункции является образование тромбов в сосудах, нарушение кровоснабжения органов и тканей.

Какую роль играет эндотелиальная дисфункция при нарушениях эрекции?

Эрекция полового члена - это феномен, связанный с расширением просвета пещеристых тел полового члена и повышением притока крови к ним. Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению выработки сосудорасширяющих веществ (оксида азота - NO) и, тем самым, расстройству эрекции. Так как пещеристые тела являются местом скопления большого количества эндотелия, то они становятся наиболее уязвимыми при эндотелиальной дисфункции. У мужчин проблемы с эрекцией - это, чаще всего, первый признак проблем с сосудами. Поэтому мужчинам старше 40 лет и имеющих жалобы на ухудшение эрекции должны обязательно пройти обследование у кардиолога.

Как можно выявить эндотелиальную дисфункцию?

В настоящее время существуют абсолютно безопасные и безболезненные методики, основанные на анализе амплитуды и формы пульсовой волны, которые позволяют с высокой точностью изучить состояние эндотелия в крупных и мелких сосудах и сделать заключение о наличии или отсутствии эндотелиальной дисфункции.

Кому необходимо пройти обследование на выявление эндотелиальной дисфункции?

Вы курите, независимо от вашего возраста и стажа курения
Страдаете от избыточного веса
Имеете повышенное артериальное давление
Вам поставили диагноз ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, тромбоз
У вас высокий уровень сахара в крови
У вас имеются любые гормональные нарушения
У вас есть проблемы с эрекцией
Вы озабочены состоянием своих сосудов

Что делать если у меня обнаружили эндотелиальную дисфункцию?

Прежде всего необходимо избавиться от вредных привычек, таких как курение, злоупотребление алкоголем, избыточное потребление жиров и простых сахаров.

Помимо этого, необходимо завести ряд полезных привычек, а именно, увеличить уровень физической нагрузки, регулярно и правильно питаться, больше времени проводить на свежем воздухе.

Если изменение образа жизни не приводить к улучшению состояния эндотелия, то врач может порекомендовать ряд препаратов, оказывающих благотворное влияние на эндотелий сосудов.