Ренин ангиотензиновая система. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Эффекты ренин ангиотензин альдостероновой системы

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции артериального давления. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ II) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ II на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов. В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.

РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.

Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.

Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.

Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).

Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.

В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов.

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими ферментами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.

АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.

Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

В организме.

Энциклопедичный YouTube

1 / 3

✪ Общий обзор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Клетки и гормоны

✪ Ренин - ангиотензин - альдостероновая система

✪ ЮГА и РААС (почки 5)

Субтитры

Артериальное давление контролируется очень и очень сложным механизмом. Поговорим о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. В этом видеоролике мы подробно рассмотрим клетки и гормоны, образующие эту самую систему. Сразу оговорим следующее. Эта система состоит из различных клеток, которые я рисую в виде вот таких домиков. А выделяемые ими различные гормоны я рисую в виде маленьких оранжевых человечков. Человечек - гормон, домик - клетка. Ключевую роль в этой системе играют юкстагломерулярные клетки. Юкстагломерулярные клетки. Вот они. Они расположены в почках, но не диффузно, а в сосудах. При ближайшем рассмотрении это очень сильно измененные гладкомышечные клетки. Это на самом деле гладкомышечные клетки. Я напишу это, чтобы вы не забыли. Разумеется, это в почках. Может, не очень похоже, но так я обозначил почку. Эти клетки выделяют гормон под названием ренин. Зачем? Ренин повышает артериальное давление. Если юкстагломерулярные клетки выявляют снижение давления, они начинают выделять ренин. Это первая причина выделения, низкое давление... низкое давление. А всего таких причин три. Я их напишу. Итак, вторая причина - симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Итак, вторая причина - симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Симпатическая нервная система бывает активна в стрессовые моменты, например, при попытке уйти от погони или, например, в драке. Или при кровотечении после автокатастрофы. В общем, это происходит при любых сильных стрессах. В ответ на такой стресс выделяется ренин. Вторая причина - симпатическая стимуляция. Аксоны симпатических нейронов подходят к юкстагломерулярным клеткам. Кроме того, отдельно от юкстагломерулярного комплекса, в почках есть плотное пятно. Плотное пятно. Оно также является одной из частей почки. Плотное пятно располагается в дистальном извитом канальце нефрона. Дистальный извитой каналец нефрона. Клетки плотного пятна чувствительны к уровню натрия. При низком артериальном давлении через клубочек проходит мало крови. Мало крови проходит через нефрон. Реабсорбируется много соли. Когда моча поступает в дистальный извитой каналец, клетки плотного пятна обнаруживают в ней недостаток соли. А так как причина в низком артериальном давлении, они стимулируют юкстагломерулярные клетки, чтобы те подняли давление. Сигнал передают простагландины, являющиеся медиаторами. Простагландины. В отличие от ренина, простагландины обладают местным действием. Простагландины используют многие клетки организма. Итак, третьей причиной выделения ренина является низкая концентрация соли в моче, определяемая в нефроне, а именно - в дистальном извитом канальце. Вот эти три главные причины. Все это происходит в почках. Всё это именно там. В регуляции давления участвуют и другие органы. Следующей в списке идет печень. Клетки печени, естественно, также выделяют свой гормон. Итак, клетки печени тоже выделяют свой гормон. И гормон этот называется ангиотензиноген. Ангиотензиноген сам по себе неактивен и бесполезен. Нарисуем лицо человека покрупнее, пусть он будет спящим. Итак, гормон циркулирует в кровотоке, но неактивен - это важно. Для его активации нужен другой гормон, взаимодействующий с ним. Нужен ренин. В результате ангиотензин превращается в ангиотензин I. Ренин - это фермент, отщепляющий большую часть молекулы ангиотензиногена. В результате получается активный ангиотензин I. Ангиотензин I. И вот человек просыпается. В кровеносных сосудах, само собой, тоже есть клетки, выстилающие их изнутри. Вот они. Это эндотелий, внутренняя выстилка кровеносного сосуда. Раньше считалось, что это происходит в легких. Но все больше данных о том, что в этом участвуют и другие сосуды также. Эндотелий в сосудах по всему телу преобразует этот гормон, ангиотензин I, с получением ангиотензина II. Ангиотензин II. Это тоже гормон. Я нарисую его полностью проснувшимся, нашего человечка потому, что ангиотензин II полностью активен. Это очень и очень активный гормон. Вот что он делает. У этого гормона несколько мишеней. Я нарисую их стрелками: 1, 2, 3, 4. Этот гормон, ангиотензин II действует на 4 типа клеток. Но в первую очередь он поднимает артериальное давление. Вот 4 типа клеток-мишеней, изображённые вот здесь. Первый из них - гладкая мускулатура сосудов. Гладкая мускулатура сосудов. По всему телу, не только в почках. Гормон заставляет эту мускулатуру сокращаться, повышая сопротивление. Сужение просвета сосудов увеличивает сопротивление кровотоку. Это первый эффект. Также ангиотензин действует на клетки почек, вот здесь, заставляя их реабсорбировать больше воды с увеличением объема. Увеличивается объем циркулирующей крови. При этом увеличивается систолический объем. Сопротивление растет, выброс увеличивается. Вот уже два эффекта ангиотензина II. Еще он действует на железы. Я нарисую гипофиз, он расположен в основании мозга. Это железа, поэтому она также выделяет различные гормоны. Вот еще один гормон, он находится здесь. Вот это всё гормоны. Это АДГ, антидиуретический гормон. В целом, АДГ повторяет эффекты ангиотензина II. Он повышает сосудистое сопротивление и усиливает реабсорбцию воды с увеличением объема крови. Последняя мишень - надпочечники. Вот надпочечник. Он так называется, потому что находится на почке сверху. Это железа, соответственно она выделяет гормоны. Вот один из гормонов. Альдостерон. Альдостерон. Альдостерон в чем-то похож на антидиуретический гормон. Он тоже его чем-то напоминает. Он заимствует органы-мишени у ангиотензина II. Альдостерон действует на почки, увеличивая объем крови. АДГ, как говорилось ранее, действует на почки и гладкие мышцы. Вернемся наверх, там есть кое-что важное и интересное. Как вы помните, все началось с почек. В них и плотное пятно, и юкстагломерулярный аппарат, и нервные окончания. Почки также один из главных органов-мишеней. С почек началось, почками и заканчивается. А что насчет гладкой мускулатуры? Гладкая мускулатура по всему телу также является мишенью. Я просто хотел подчеркнуть роль почек. Есть еще кое-что. Говоря о системе РААС, имеют в виду конкретные механизмы. Говорят, к примеру, вот об этом гормоне. Об ангиотензиногене и ангиотензине I. И также об ангиотензине II и его мишенях: гладкой мускулатуре, железах (гипофизе и надпочечниках) и о почках. Это все - одна система. Запомните, что в ней участвуют минимум 4 типа клеток-мишеней. А альдостерон обладает значительным влиянием на почки. Вот что я хотел показать: в процесс вовлечено много различных гормонов со своими мишенями. А почки играют главную роль в регуляции давления. Subtitles by the Amara.org community

Компоненты системы

• Проренин

Компоненты ренин-ангиотензиновой системы

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препрорениновой из рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз . Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток . Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза , но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин , образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением , Ang 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме. Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

1. Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
2. Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl - клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
3. Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
4. Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки. Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина - определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена - печень . Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови , который происходит во время беременности , при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами , может вызвать гипертензию , хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина . Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) , который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками . Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путём отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов , например, в мозге и почках. Ang 3 , гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу , вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор . Причём этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды , получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом АПФ, названным АПФ2) конкретно на Ang2. В отличие от АПФ, АПФ2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определённые рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. АПФ2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями., сосудистая и сердечная

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Влияние на прочие секреции

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника. Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объёма жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия - наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.

Который образуется в особых клетках юкстагломерулярного аппарата почки (ЮГА). Секрецию ренина стимулируют уменьшение объёма циркулирующей крови, снижение кровяного давления, b 2 -агонисты, простагландины Е 2 , I 2 , ионы калия. Повышение активности ренина в крови вызывает образование ангиотензина I - это пептид из 10 аминокислот, который отщепляется от ангиотензиногена. Ангиотензин I при действии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и в плазме крови переходит в ангиотензи II.

Он вызывает синтез в клубочковой зоне коры надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон поступает в кровь, переносится к почке и действует через свои рецепторы на дистальные канальцы мозгового вещества почки. Суммарный биологический эффект альдостерона - задержка NaCl, воды. В результате восстанавливается объём жидкости, циркулирующей в кровеносной системе, в том числе увеличивается почечный кровоток. Это замыкает отрицательную обратную связь и синтез ренина прекращается. Помимо этого, альдостерон вызывает потерю с мочой Mg 2+ , K + , H + .В норме эта система поддерживает артериальное давление (рис.25).

Рис. 25. Ренин-ангиотензин-альдостеровая система

Избыток альдостерона - альдостеронизм , бывает первичным и вторичным. Первичный альдостеронизм может быть вызван гипертрофией клубочковой зоны надпочечников, эндокринной эпатологией, опухолью (альдостеронома). Вторичный альдостеронизм наблюдается при заболеваниях печени, (альдостерон не обезвреживается и не выводится), или при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в результате которых ухудшается кровоснабжение почки.

Результат одинаковый - гипертензия, а при хроническом процессе альдостерон вызывает пролиферацию, гипертрофию и фиброз сосудов и миокарда (ремоделирование), что ведет к хронической сердечной недостаточности. Если она связана с избытком альдостерона, назначают блокаторы рецепторов альдостерона. Например, спиронолактон, эплеренон это калийсберегающие диуретики, они способствуют выведению натрия и воды.

Гипоальдостеронизм - недостаток альдостерона, возникает при некоторых заболеваниях. Причинами первичного гипоальдостеронизма могут быть туберкулез , аутоиммунное воспаление надпочечников, метастазы опухолей, резкая отмена стероидов. Как правило, это недостаточность всей коры надпочечников. Острая недостаточность может быть вызвана некрозом клубочковой зоны, кровоизлиянием или острой инфекцией. У детей может наблюдаться молниеносная форма при многих инфекционных заболеваниях (грипп, менингит), когда ребёнок может умереть за одни сутки.

При недостаточности клубочковой зоны снижается реабсорбция натрия, воды, падает объём циркулирующей плазмы; увеличивается реабсорбция К + , Н + . В результате резко снижается АД, нарушается электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие, состояние опасно для жизни. Лечение: внутривенное введение солевых растворов и агонисты альдостерона (флудрокортизон).

Ключевое звено в РААС - это ангиотензин II, который:

Действует на клубочковую зону и увеличивает секрецию альдостерона;

Действует на почку и вызывает задержку Na + , Cl - и воды;

Действует на симпатические нейроны и вызывает освобождение норадреналина, мощного вазоконстриктора;

Вызывает вазоконстрикцию - суживает сосуды (в десятки раз активнее норадреналина);

Стимулирует солевой аппетит и жажду.

Таким образом, эта система приводит АД к норме при его снижении. Избыток ангиотензина II влияет на сердце, так же как и избыток КА и тромбоксанов, вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, способствует гипертонии и хронической сердечной недостаточности.

При повышении АД начинают работать в основном три гормона: НУП (натрийуретические пептиды), дофамин, адреномедуллин. Их эффекты противоположны эффектам альдостерона и АТ II. НУП вызывают экскрецию Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов и снижают образование ренина.

Адреномедуллин действует так же, как НУП: это экскреция Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатация. Дофамин синтезируется проксимальными канальцами почек, действует как паракринный гормон. Его эффекты: экскреция Na + и Н 2 О. Дофамин снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина II и альдостерона, вызывает вазодилатацию и увеличение почечного кровотока. В совокупности эти эффекты приводят к снижению АД.

Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это контролируется нервной и гуморальной системой. Гипертоническая болезнь в процессе хронизации и стабилизации связана с поздними (ядерными) эффектами гормонов. При этом возникают ремоделирование сосудов, их гипертрофия и пролиферация, фиброз сосудов и миокарда.

В настоящее время эффективными гипотензивными лекарствами являются ингибиторы вазопептидаз АПФ и нейтральной эндопептидазы. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении брадикинина, НУП, адреномедуллина. Все три пептида являются вазодилататорами, снижают АД. Например, ингибиторы АПФ (периндо-, эналоприл) снижают АД, уменьшая образование АТ II и задерживая распад брадикинина.

Открыты ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат), являющиеся одновременно ингибиторами АПФ и нейтральной эндопептидазы. Они не только снижают образование АТ II, но и предотвращают распад гормонов, снижающих АД - адреномедуллина, НУП, брадикинина. Ингибиторы АПФ не полностью выключают РААС. Более полного выключения этой системы можно достигнуть блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, эпросартан).

Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.

Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.

Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.

Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).

Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.

Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.

Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.

РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-

низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.

Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.

Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности

ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.

Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).

Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.

В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).

Таблица 6.2

Разные фракции РААС и их эффекты

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими фермен-

тами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.

АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.

Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях,

устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.

Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6.3):

1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);

2) лекарственная активность (drug или prodrug);

3) влияние на тканевые РААС;

4) фармакокинетические свойства (липофильность).

Таблица 6.3

Характеристика ингибиторов АПФ

Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.

ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии «первой дозы».

Таблица 6.4

Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ

Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6.5).

Таблица 6.5

Отношение T/p ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.

Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.

Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения

Таблица 6.6

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ

катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению

доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.

Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).

Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ 1 -рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.

Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.

Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие

на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.

Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6.8).

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.

Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является

Таблица 6.8

Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ

Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.

выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.

Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы ран-

нее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т 1/2 a); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т 1/2 b); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.

Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:

преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.

Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.

Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.

Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых

Таблица 6.9

Показания к назначению ингибиторов АПФ

осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.

Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии

(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.

Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.

Таблица 6.10

Дозирование ингибиторов АПФ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфичес-

ким ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые - гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2) менее частые - ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).

Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до 10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное титрование доз препаратов.

Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.

Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.

Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.

Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).

Таблица 6.11

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.

Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.

Таблица 6.12

Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.

Синтез

Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой . В конечном итоге образуется альдостерон.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют :

• ангиотензин II , выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы,
• повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы).

Активация ренин-ангиотензиновой системы

1. Для активации этой системы существует два пусковых момента:

• снижение давления в приносящих артериолах почек, которое определяется барорецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Причиной этого может быть любое нарушение почечного кровотока – атеросклероз почечных артерий, повышенная вязкость крови, обезвоживание, кровопотери и т.п.
• снижение концентрации ионов Na + в первичной моче в дистальных канальцах почек, которое определяется осморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Возникает в результате бессолевой диеты, при длительном использовании диуретиков.

Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой.

1. При выполнении одного или обоих пунктов клетки юкстагломерулярного аппарата активируются и из них в плазму крови секретируется фермент ренин .
2. Для ренина в плазме имеется субстрат – белок α2-глобулиновой фракции ангиотензиноген . В результате протеолиза от белка отщепляется декапептид под названием ангиотензин I . Далее ангиотензин I при участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II .
3. Главными мишенями ангиотензина II служат гладкие миоциты кровеносных сосудов и клубочковая зона коры надпочечников:

• стимуляция кровеносных сосудов вызывает их спазм и восстановление артериального давления .
• из надпочечников после стимуляции секретируется альдостерон , действующий на дистальные канальцы почек.

При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na + , вслед за натрием движется вода . В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:

• увеличивает количество Na + ,K + -АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток,
• стимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нарабатываемой в клетке энергии для работы Na + ,K + -АТФазы,
• стимулирует образование Na-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.

Патология

Гиперфункция

Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков.