Синдром Мартина Белла представляет собой наследственное генетическое расстройство, связанное с Х хромосомой, которое приводит к задержкам развития и умственным нарушениям, поведенческим проблемам. Он также называется синдромом ломкой х хромосомы или синдромом маркера X.
Симптомы синдрома ломкой х хромосомы происходят из-за мутации в гене FMR1.
Мартин-Белл – наиболее распространенная унаследованная причина умственной отсталости, затрагивающая примерно 1 из 4000-6000 мужчин, 1 из 8000-10 000 женщин. Синдром связан с аномалиями гена FMR1.
Это изменение происходит от увеличения количества повторений цитозин-гуанин-гуанинового тринуклеотида. Поскольку мутация X-связана, мужчины более серьезно страдают, чем женщины, преимущественно проявляют умственную отсталость, с характерными физическими особенностями и поведенческими изменениями.
Преобладающими клиническими проявлениями являются удлиненное и узкое лицо с большим лбом, выдающимся подбородком, большими, антевертированными ушами, гипотероризмом, косоглазием, гипоплазией средней трети лица, нижнечелюстным выступом.
Возможно сосуществование с , совместная гиперлаксичность (с повышенной подвижностью), односторонние или двухсторонние крупные семенники (макрокорчизм).
Наиболее частыми интраоральными аномалиями являются:
- острое, расщепленное небо,
- наличие мезиоденов,
- гипоминерализация зубов,
- абразия окклюзионных поверхностей и режущих кромок,
- увеличение размеров зубных коронок мезиодистальной, цервикоокклюзионной ориентации, вызывающее тяжелые костно-зубные расхождения.
Каждая клетка тела имеет две половые хромосомы. Хотя у женщины есть две Х- в каждой клетке, у мужчин одна Х и одна Y-хромосома.
Синдром ломкой х хромосомы происходит из-за мутации в гене FMR1, который расположен на Х-хромосоме. Из-за этого дефекта организм не может продуцировать белок, который необходим для функционирования нервов. В некоторых случаях производит меньшее количество одного и того же белка.
Хотя состояние очень редко, мужчины чаще страдают от последствий этой мутации. Женщины страдают от менее тяжелых форм заболевания.
Клинические особенности зависят от степени мутации. Лица с синдромом Мартина Белла, испытывают умственную отсталость, аутичноподобное поведение, гиперактивность.
Они имеют отличительные физические особенности, такие как:
- большая окружность головы,
- длинное лицо с выраженным лбом и челюстью,
- выступающие уши,
- слабые суставы,
- плоские ноги,
- увеличенные яички, особенно во время полового созревания.
Узнать больше Диагностические признаки синдрома Бругада на ЭКГ
Может присутствовать дефект сердечного клапана, называемый пролапсом митрального клапана.
Характерные симптомы помогают диагностировать состояние, которое подтверждается генетическими тестами. Лечение является симптоматическим и включает поддерживающий уход, поведенческие и профессиональные методы лечения.
Причины
Потеря или дефицит белка FMR1 нарушает работу нервной системы и вызывает симптомы синдрома Мартина Белла.
Это наследственное расстройство, возникающее в результате мутации гена FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), расположенным на Х-хромосоме. Ген FMR1 необходим для создания белка, называемого FMRP , который важен для нервной функции.
Некоторые люди имеют полную мутацию и показывают характерные особенности этого состояния. Другие, имеют некоторые изменения в гене, которые не дают видимых признаков. Такие люди могут передать состояние своему потомству, не страдая от него.
У мужчин есть только одна Х-хромосома, которую они передают дочери. Таким образом, если у мужчины есть сын, он не наследует этот недостаток от отца. Однако, поскольку отец передает Х-хромосому дочери (другая Х-хромосома придет от матери), она сможет быть носителем гена, но не будет страдать от этого состояния. Однако есть хороший шанс, что ее ребенок унаследует и будет страдать от синдрома Мартина Белла.
Симптомы
Синдром ломкой х хромосомы характеризуется умственной отсталостью, аутистическим поведением, интеллектуальным дефицитом, трудностями обучения, эмоциональными проблемами, социальной тревожностью наряду с выраженным физическим внешним видом.
Признаки и симптомы зависят от степени аномалии в генах и варьируются от пациента к пациенту. Мужчины обычно страдают от более тяжелой формы заболевания. Чаще всего характерные черты появляются в подростковом возрасте.
Это особенно верно для умственных нарушений, характерных физических особенностей у мужчин, которые становятся очевидными в период полового созревания.
Признаки синдрома Мартина Белла :
- В младенчестве и детстве дети проявляют нарушения двигательных навыков, задержки развития речи. Ребенок может также испытывать плохой мышечный тонус, желудочный рефлюкс, рвоту, неспособность набирать вес. Приучение к туалету отложено.
- Пациенты обычно имеют более низкий, чем обычно, IQ.
- Проявляют аутичноподобные функции, такие как плохой контакт глазами. Они страдают от синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) , депрессии, застенчивости, социальной тревожности, эмоциональных проблем, случайных приступов, самоповреждающего поведения. Также могут проявляться такие особенности, как обсессивно-компульсивные расстройства, синдром сенсорной интеграции или оба.
- Многие особенно чувствительны к определенным сенсорным раздражителям, таким как громкий шум, яркий свет, ощущение определенной одежды, что может привести к появлению поведенческих проблем.
- У пациентов с синдромом Мартина Белла есть определенные аномалии в костях, мышцах, суставах, таких как плоские ноги, вогнутая, запавшая грудь, слабые суставы, изогнутый позвоночник, суставная дислокация. Лицевые особенности: длинное, тонкое лицо с выдающимся лбом и челюстью, выступающими ушами, увеличенными яичками у мужчин. Эти особенности более заметны у подростков и взрослых.
- Пролапс митрального клапана, дефект сердечного клапана часто наблюдается.
Узнать больше Факты о синдроме Жильбера: профилактика и лечение
Тремор, атаксия
Оба, мужчины и женщины, являющиеся носителями, рискуют развить тремор, атаксию. Характерные особенности включают дрожание рук , ног, потеря координации, проблемы с балансом, слабоумие, снижение ощущений, онемение, покалывание, беспокойство, депрессия, раздражительность.
Симптомы первичной овариальной недостаточности (POI)
Женщины переносчики могут развивать первичную овариальную недостаточность (POI). При этом расстройстве яичники перестают нормально функционировать в возрасте 40 лет или раньше.
Диагностика
Дефектный ген в синдроме Мартина Белла обнаруживается при помощи генетического тестирования.
Увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 является причиной развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл), Х-сцепленного наследственного заболевания.
Синонимы русские
Ломкая Х-хромосома (с. Мартина - Белл), ген FMR1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.
Синонимы английские
FMR1-Related Disorders, fragile X syndrome, gene FMR1, expansion of CGG (cytosine- guanine -guanine) triplet repeats.
Название гена
Локализация гена на хромосоме
Локус Xq27.3.
Метод исследования
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - Фрагментный анализ гена FMR1.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл - СМБ) представляет собой наиболее частую моногенную причину нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части FMR1-гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая аберрация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1-гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.
В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG-триплетов обычно превышает 200. Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, у женщин – 1:4000.
Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска его наследования от больной матери. Для СМБ нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.
БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG-повторов ингибирует транскрипцию FMR1-гена и нарушает синтез белка БХЛХ.
Клинические проявления:
СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.
- Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
- Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
- Черепно-лицевой дисморфизм - вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.
- Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
- Макроорхидизм.
- Гипотония мышц.
- Pectus excavatum - деформация грудной клетки.
- Судорожный синдром.
Для чего используется исследование?
В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на синдром ломкой Х-хромосомы проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.
Когда назначается исследование?
- Дифференциальный диагноз отставания развития;
- при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы;
- при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
- при раннем выявлении заболевания у родственников;
- при планировании семьи.
Что означают результаты?
Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CGG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FMR1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CGG-повторов в гене FMR1 представлена в таблице:
|
Количество CGG-повторов |
Диагноз и прогноз |
|
5-44 - нормальные аллели |
Диагноз "СМБ" исключен (> 99%). Риск развития СМБ у следующих поколений крайне низок |
|
45-59 - умеренное увеличение |
Диагноз "СМБ" исключен (> 99%). Имеется вероятность развития СМБ через поколение или у дальних родственников |
|
60-199 - предэкспансия |
Возможен легкий фенотип СМБ. Повышенный риск развития ПЯН и СТА, ассоциированных с СЛХХ. Имеется вероятность развития СМБ у следующего поколения (зависит от размера экспансии - 3% для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100% для аллели 90 CGG и более) |
|
≥ 200 - выраженная экспансия |
Диагноз "СМБ" подтвержден. 50% вероятности передачи СМБ следующему поколению матерью |
Что может влиять на результат?
Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.
Важные замечания
- Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.
Кто назначает исследование?
Невролог, психиатр, врач-генетик.
Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом) по лимфоцитам периферической крови (1 человек)
Литература
- Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
- D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
- Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241–52.
Встречается у 1 из приблизительно 4000 мужчин (мальчиков) и у 1 из 6000 - 8000 девочек вне зависимости от расового и этнического происхождения. От поколения к поколению происходит накопление генетических мутаций и это, очевидно, становиться проблемой человечества.
Признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.
Дети и взрослые с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют ряд умственных и физических признаков и симптомов от легкой степени выраженности до тяжелой. У мужского пола изменения выражены в большей степени. Общие психические симптомы включают в себя:
Некоторую степень интеллектуальных нарушений или проблемы в образовательном обучении (школа), в частности с математикой; нарушение внимания; задержка речи; беспокойство, депрессия, застенчивость; ограниченные социальные навыки. Поведенческие проблемы, такие как трудности с концентрацией внимания и частые истерики; Аутистическое поведение, например, повторяющиеся движения, действия или слова; Задержки в поведенческом обучении – долго не научится сидеть, ходить и говорить; Проблемы с речью; Тревожность и неустойчивость настроения; Чувствительность к свету, звукам, прикосновениям и обстановке; В тяжелых случаях клиника шизофрении.
У пациентов с ломкой Х-хромосомой могут иметь место физические признаки нарушения развития, которые с возрастом становятся очевиднее: Большая голова; Длинное, узкое лицо; Большие уши; Выпуклый лоб и подбородок; Чрезмерно гибкие суставы (особенно пальцы); У мальчиков увеличенные яички, которые ещё больше увеличиваются после полового созревания. У девочек физические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы меньше выражены. Интеллектуальные способности у них страдают в 1/3-1/2 случаев наличия данной патологии.
Другие проблемы со здоровьем обусловленные синдромом Мартина - Белл.
Большинство детей с синдромом ломкой Х-хромосомы не имеют серьезных медицинских проблем и, как правило, проживают обычную по продолжительности жизнь. Приблизительно у 15 процентов мальчиков и около 5 процентов девочек с синдромом ломкой X- хромосомы бывают судороги, которые достаточно легко купируются противосудорожными препаратами. У детей с синдромом ломкой X-хромосомы часто бывают хронические инфекционные заболевания внутреннего уха. Так же возможно выявление шумов в сердце, которые зачастую вызваны пролапсом митрального клапана. Этот порок сердца не опасен для жизни и, в большинстве случаев, не требует лечения.
Причины генетической патологии - синдрома ломкой Х-хромосомы.
Синдром ломкой Х связан с аномалией в одном гене - сайт Xq27.3. В 1991 году обнаружено, что ген под названием FMR-1 расположен в Х-хромосоме. Каждый человек имеет 23 пары хромосом, или 46 отдельных хромосом. Пара половых хромосом (X и Y) определяют пол человека, женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому. Именно из-за того, что у женщин 2 аналогичные хромосомы выраженность заболевания у них меньше, недостающую функцию одной замещает вторая. Исключение может составить вариант наличия 2х дефектных Х хромосом, но такая вероятность стремиться к нулю. У мужчин единственная Х-хромосома с мутировавшим геном и вызывает синдром хрупкой Х. Подобные мутации называются генетическим "заиканием". Это означает, что небольшой участок генетического материала (а именно последовательность 3 нуклеиновых кислот ЦГГ) повторяется слишком много раз. У здоровых людей этот участок повторяется от 5 до 40 раз, у пациентов с синдромом Ма́ртина - Белл до 200 и более повторений. Более 200 повторов называется полной мутацией. Полные мутации полностью отключают ген и белок, за синтез которого отвечает данный локус, перестает синтезироваться. Белок, контролируемый данным геном, встречается во многих типах клеток, но главным образом в нервных клетках. Ученые считают, что белок помогает развитию мозга и отвечает за связь нервных клеток между собой. Название синдром получил от внешнего вида хромосомы. Локус содержащий мутированный ген выглядит истонченным и концевой фрагмент как бы болтается на волоске.
Диагностика синдрома фрагментированной Х хромосомы и вероятность передачи по наследству.
Синдром ломкой Х диагностируется забором крови на анализ. Образец крови отправляют в генетическую лабораторию, тест достаточно доступен. Анализ можно производить сразу после рождения ребенка. Наиболее часто, при наличии соответствующей клиники, у мальчиков генетическое подтверждение диагноза наблюдается к 3м годам, у девочек к 4-5 годам. Диагностику у ребенка следует проводить если имеются отклонения в умственном развитии, задержка развития или аутизм, физические или поведенческие признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы, семейная история синдрома ломкой Х-хромосомы или другими умственными нарушениями неизвестной причины. Женщинам при планировании беременности следует провести тест на носительство, если есть следующие факторы: семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы или расстройств, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы; семейная история умственных нарушений неизвестной причины; личный или семейный анамнез задержки развития или аутизма; личный анамнез репродуктивных нарушений и раннего климакса. Выявленные генетические нарушения следует обсудить с врачом-генетиком.
Диагностика генетических нарушений у ребенка возможна во время беременности, до его рождения. Пренатальные (амниотический и хорионический) генетические тесты помогут установить вероятность наследования мутации или премутации.
Наследование происходит сложно, наблюдается накопление количества повторов мутировавшего гена. При нормальном количестве повторов локуса у родителей (5-40) число повторов у ребенка не меняется и вероятность возникновения патологии у новорожденного практически отсутствует. При промежуточном количестве повторов (41-58) у родителей детям передается аналогичное или несколько большее количество, вероятность возникновения заболевания у ребенка также не велика, но накопление может прогрессировать от поколения к поколению (парадокс Шермана), количество повторов может достигать 4000.
Премутацией считается количество повторов гена от 59 до 200, примерно у 1 из 250 женщин и у 1 в 800 мужчин в геноме имеется предмутация. Из них только у женщин возможно рождение ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Вероятность перехода аномального гена к ребенку при каждой беременности составляет 50%. У части детей, унаследовавших аномальный ген, если количество повторов не увеличится более 200, то симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы не возникает. Если же происходит увеличение количества повторов и предмутация переходит в полную мутацию (более 200 повторов) тогда дети страдают синдромом фрагментированной Х хромосомы. Отец с премутацией передает её только всем своим дочерям. Мальчикам от отца передается Y. Дочери таких отцов обычно не имеют симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы, но являются носителями премутации.
Полная мутация: Женщина с полной мутацией приблизительно с 50-процентной вероятностью передадут её своему ребенку в каждой беременности. Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.
Риски и проблемы со здоровьем у лиц с премутацией
У таких детей ярких проявлений синдрома ломкой X хромосомы, как правило, не наблюдается, но определенные проблемы все-таки присутствуют.
Учебные и поведенческие проблемы: интеллект нормальный, но имеются слабо выраженные поведенческие и образовательные нарушения;
Неврологические расстройства: тремор рук и атаксия (несогласованность движений) приблизительно у 30 % мужчин возникают в возрасте старше 50 лет. У женщин так же возможны нарушения у 4-8 %, но в более старшем возрасте и менее выражены;
Нарушение фертильности – постепенное угасание функций яичников и как следствие снижение возможности забеременеть наблюдается у 20% женщин с премутацией. Ранний климакс у них наблюдается к 40 годам.
Лечение синдрома ломкой (фрагментированной, хрупкой) Х хромосомы
Специфического лечения не существует. Лечение осуществляется по индивидуальному плану, начиная с дошкольного возраста. Лечение осуществляется специалистами здравоохранения и педагогами. Последовательная и своевременна коррекция нарушений и стимуляция отстающий функций позволяет реализовать детям свой потенциал. Акцентировать внимание следует на развитии речи, социальной адаптации и профессиональной ориентации, развитии физического здоровья. Лекарственные препараты применяются симптоматически и улучшают прогноз. Назначают антидепрессанты, противосудорожные вещества, стимуляторы и нейролептики. Исследователи разрабатывают препараты заместители недостающего белка и препараты улучшающие межклеточные связи.
В 40-х годах двадцатого века учеными Джеймсом Мартином из Ирландии и англичанкой Джулией Белл впервые описана клиническая картина заболевания. Генетики на протяжении определенного времени наблюдали семью, где у абсолютно нормальной женщины рождались умственно отсталые мальчики. Отследив фамильную историю, выявили прецеденты у мужчин в предыдущих поколениях. Ученые установили причину генетической аномалии, заключавшуюся в ломкости дистального плеча X-хромосомы. Визуально отмечалось сужение концов за счет вторичной перетяжки на истонченном участке в локусе Xq27-28 (фото).
В 90-х годах путем цитогенетического обследования был выявлен мутированный ген, послуживший причиной синдрома фрагильной хромосомы. В название патологии вошли имена первых ученых, обративших внимание на изменение этого типа в геноме. Заболевание, передающееся по наследству, сцеплено с полом. У мальчиков симптоматика явно выражена, у девочек встречается значительно реже, протекает в легкой форме умственной отсталости. Относится к распространенной аномалии (1:4000), по частоте возникновения занимает ведущее место среди наследственных патологий.
Причины возникновения
Генотип человека составляют 46 хромосом, две из них определяют пол – X, Y. У женщин набор 46 XX, у мужчин – 46 XY. Этим объясняется редкое проявление болезни у девочек, когда происходит компенсация со стороны второй хромосомы кариотипа. Цепочка генетической памяти состоит из повторяющихся комбинаций цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), увеличение копий (экспансия) истончает участки ДНК, вызывая Синдром Мартина-Белла (СМБ). Аномалия возникает на фоне мутации FMR1, гена, отвечающего за кодировку белка, основного участника формирования нервной системы.
Отрезки X хромосомы характеризуются четырьмя категориями
| Состояние | Показатель чередования тринуклеотидов | Развитие болезни |
|---|---|---|
| нормальное | 29–30 | отсутствие СМБ |
| промежуточное (серая зона) | 44–55 | риск развития |
| премутация | 60–200 | синдром не развивается, человек является носителем сломанного гена, болезнь проявится в следующих поколениях |
| полное нарушение цепочки | 250–4000 | появление аномалии |
Мутация гена угнетает функциональность белка, участвующего в развитии ребенка, влияющего на его способность к обучению и запоминанию нового материала. Недостаточность фермента сказывается на формировании аксонов, синапсов, принимающих непосредственное участие в нервных связях, на этом фоне развиваются неврологические отклонения и умственная отсталость.
Наследуется генетическая патология по женской линии. У мужчины, имеющего одну X-хромосому, после передачи сломанного гена от матери дебют синдрома приходится на двенадцатый месяц жизни с последующей прогрессией. Передать аномалию он может только дочери. У девочки дефицит пополняется за счет второй хромосомы. Патология не проявляется, в худшем случае сопровождается легкой симптоматикой. Женщина передает синдром ломкой Х-хромосомы потомству обоих полов, круг замыкается. Поэтому в пределах одного родового клана у мужчин отмечается нарушение умственного развития, при этом женская половина совершенно здорова или с незначительными отклонениями.
Характерные признаки патологии
Генетическое заболевание сопровождается разнообразием признаков, каждый случай индивидуален набором собственной симптоматики. СМБ отличает от других неврологических патологий ряд особенностей: расстройство психоэмоционального восприятия, прогрессирующая умственная отсталость, отклонение в физическом развитии. Синдром Мартина-Белла у детей характеризуется симптомами, позволяющими без труда определить форму генетической мутации. Новорожденный мальчик отличается большим весом и увеличенным размером яичек (макроорхизм), без гормональных отклонений.
Отмечается снижение сосательного и хватательного рефлекса, мышечного тонуса, он плохо реагирует на внешние раздражители. Ребенок отстает от сверстников в физическом и интеллектуальном развитии. В большинстве случаев появляется на свет с врожденными заболеваниями: пороками сердца, деформацией суставов. Поэтому дети с СМБ поздно начинают ходить, практически не ползают, речевая функция носит заторможенный характер, словарный запас скудный, дикция невнятная, в тяжелых случаях проявляется полное отсутствие коммуникативных способностей, ребенок молчит.
По мере прогрессии синдрома Мартина-Белла признаки дополняются, имеют более выраженный характер. При задержке психомоторного развития движения приобретают гиперкинетические особенности:
- бессистемное размахивание руками, хлопки в ладоши, встряхивание фалангами;
- прыжки на месте;
- круговые движения туловищем, повороты вокруг своей оси;
- дискоординация, бессмысленность и помпезность поз.
Психологические отклонения:
- эмоциональная лабильность (реакция на раздражитель не соответствует возрасту);
- бесконтрольное проявление гнева, агрессии;
- необоснованное упрямство, плаксивость, дефицит внимания;
- боязнь физического контакта, скопления малознакомых людей, громких звуков;
- симптомы аутизма.
Неврологические аномалии, свойственные синдрому:
- эпилептические приступы на фоне мышечных судорог, временной потери сознания;
- нервный тик, локализованный в нижней части лица и веках, вызывающий искривление мимики и частое моргание;
- тремор верхних конечностей;
- гиперподвижность, больной неспособен находиться на одном месте длительное время:
- глазодвигательные, пирамидные расстройства.
Синдром фрагильной хромосомы формирует физические отклонения в развитии, больные мальчики визуально отличаются от здоровых сверстников:
- голова большого размера с выпуклым высоким лбом, от этого лицо приобретает форму овала;
- небный свод глубокий, нижняя челюсть тяжелая;
- уши круглые, оттопыренные, с низкой посадкой на черепе;
- нос заостренный, в виде крючка;
- глаза широко поставлены, косят.
Фенотип дополняется эластичностью кожи, плоскостопием, кривизной ног, широкими ступнями и кистями.
У всех носителей сломанного FMR1 неизменной симптоматикой является дисфункция щитовидной железы, надпочечников. Эндокринные нарушения вызывают недостаточность метаболизма (ожирение), раннее половое созревание. Уровень умственной отсталости колеблется от легкой формы до тяжелого клинического течения. Основной процент пациентов находится на стадии олигофрении.
Женщины отличаются высоким либидо, но у них наступает ранний период менопаузы. Происходит перерождение яичников в кистозные новообразования. У мужчин отмечается явный макроорхизм.
Диагностические исследования
Определение синдрома Мартина-Белла предусматривает применение специфических тестов для анализа состояния Х-хромосомы на Xq27-28 участке. Проводится врачом генетиком по следующему алгоритму:
- Осмотр пациента с учетом специфических изменений внешности и гипотонуса мышечной массы.
- Основной методикой в диагностике патологии, дающей 100% результат на раннем этапе клинического развития, является цитогенетический способ. Берутся клетки больного, обрабатываются фолиевой кислотой, которая запускает процесс изменения хромосомы. Если аномалия отметилась на Xq27-28 лакмусе, наличие синдрома не вызывает сомнений.
- На более поздних сроках применяется исследование пары хромосом, отвечающих за пол (кариотипирование). Мутация подтверждает СМБ.
- При помощи полицепной реакции анализируется состав и структуру тринуклеотидов.
- Молекулярно-генетическое изучение определяет частоту повторов ЦГГ.
- При синдроме ломкой X-хромосомы у всех пациентов одинаковая биоэлектрическая активность головного мозга, что позволяет при помощи электроэнцефалографии подтвердить диагноз.
Болезнь можно выявить на ранних стадиях беременности. Перинатальное обследование основывается на УЗИ, анализе сыворотки крови женщины, биопсии хориона. Если подтвердилась генетическая аномалия у плода, предлагается прерывание беременности, но в любом случае выбор остается за будущей матерью.
Эффективное лечение
Как и от любого генетического заболевания, передающегося по наследству, от синдрома Мартина-Белла избавиться невозможно. Терапия медикаментами проводится комплексно с физиопроцедурами, в крайних случаях прибегают к оперативному вмешательству. Мероприятия направлены на уменьшение симптоматики и призваны улучшить качество жизни, предотвратить прогрессирование умственной отсталости и неврологических отклонений.
Консервативные методы
Лечение генетической аномалии предусматривает применение таких препаратов:
- разжижающих кровь – «Клексан», «Плавикс»;
- предупреждающих эпилептические приступы – «Мазепин»;
- ноотропного действия – «Пирацетам»;
- для улучшения состояния сосудов и мозгового кровообращения – «Церебролизин», Винпоцетин»;
- седативного (успокаивающего) эффекта – «Седуксен», «Диазепам»;
- антидепрессантов – «Сертралин», «Флуоксетин», «Кломипрамин»;
- соматического действия (психостимуляторы) – «Солкосерил», «Кавинтон», «Лидаза»;
- нейролептиков – «Хлорпромазин», «Галоперидол», «Перициазин».
В комплексной терапии применяют препараты на основе лития вместе с набором витаминов, которые нормализуют когнитивную функцию. Стремление лечить синдром фолиевой кислотой оказалось неэффективным. Терапия на время улучшала поведенческие и коммуникативные возможности, но не тормозила процесс умственной деградации.
Физиотерапия
В помощь консервативному воздействию на проявления синдрома назначается ряд физиотерапевтических мероприятий:
- лечебная физкультура;
- упражнения в бассейне;
- душ Шарко;
- грязевые ванны с радоном;
- акупунктура (иглоукалывание);
- гирудотерапия (пиявки для разжижения крови);
- мышечная релаксация.
Показаны занятия с логопедом, тренинги с психотерапевтом.
Оперативное лечение
Хирургическое вмешательство целесообразно, если осложнение синдрома Мартина-Белла затронуло жизненно важные органы. Делается операция при врожденных пороках сердца, кистозном перерождении яичников с риском перехода в злокачественное образование.
Применяется пластическая коррекция, цель которой – устранение физических дефектов, свойственных болезни. Хирургическим методом приводятся в норму конечности, меняется форма ушей, устраняется внешняя аномалия половых органов.
Прогноз и профилактика
Генетическая ломкость X-хромосомы не создает больших проблем со здоровьем, если не осложнена патологиями внутриутробного развития. Продолжительность жизни не отличается от здоровых людей. Прогноз на выздоровление неблагоприятный. При адекватном симптоматическом лечении, психологической коррекции, помощи человеку с адаптацией в социуме качество жизни значительно улучшится, но в итоге синдром приведет к инвалидности.
Профилактикой заболевания является перинатальное обследование плода на ранних сроках. Скрининг биологического материала поможет выявить мутацию на Xq27-28 участке. В этом случае рекомендуется прерывание беременности. Мужчине или женщине, в роду которых были прецеденты мутации FMR1, перед планированием ребенка необходимо пройти тест. Если аномалия у одного из родителей подтверждается, на молекулярном уровне существуют способы исправить дефект X-хромосомы и провести экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО даст возможность рождения младенца со здоровым генетическим кодом.
Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственная генетическая патология, вторая по частоте причина задержки умственного развития после синдрома Дауна. Является результатом повреждения половой Х-хромосомы.
Синдром ломкой Х-хромосомы встречается в среднем у одного из 1250 мальчиков и у одной из 2500 девочек, хотя последние исследования указывают, что эти цифры, вероятно, завышены. Синдром получил свое название благодаря локализации генетической патологии в Х-хромосоме (одна из двух половых хромосом). Заболевание проявляется различной степени задержкой умственного развития. Больные мальчики обычно имеют коэффициент интеллекта (IQ) около 35-50, по мере взросления он падает до 20-40, в то время как у нормального взрослого это значение в среднем 100.
Клинические проявления
Типичные внешние проявления - уд линенное лицо, оттопыренные уши и выступающая нижняя челюсть - довольно редко видны у детей, однако становятся явными с возрастом. Больные люди обычно отличаются невысоким ростом, а приблизительно 20% из них страдают эпилептическими припадками.У мужчин отмечается увеличение яичек (макроорхизм), а у женщин - увеличение яичников с их кистозным перерождением. У больных обоих полов наблюдается высокое дугообразное небо, а также различные аномалии суставов.
Специфическая диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы достаточно сложна, поскольку многие клинические признаки встречаются и при других расстройствах. Однако при возникновении проблем в поведении ребенка, например, гиперактивности или дефицита внимания наряду с симптомами задержки умственного развития именно этот синдром следует заподозрить в первую очередь.
При подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы вся семья направляется на генетические анализы и консультирование.
Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы
Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1), расположенного в женской половой хромосоме. Генетический дефект в Х-хромосоме, ответственной за развитие этого синдрома, был впервые обнаружен в 1969 году при хромосомном анализе крови, взятой от больных людей. При цитогенетическом исследовании было обнаружено, что длинное плечо Х-хромосомы на конце сужается и хромосома выглядит так, как будто она в любой момент может переломиться. Отсюда и название.Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается от характерной модели наследования состояний, связанных с патологией Х-хромосомы. Эти заболевания обычно наследуются по определенной схеме. Женщины с одной нормальной и одной мутантной Х-хромосомой не болеют, т.к. «здоровая» хромосома может компенсировать функцию «больной». Тем не менее, они являются носителями заболевания с 50%-ой вероятностью передачи мутантного гена потомству. Сыновья, получившие от матери-носителя мутантную хромосому, будут болеть, а дочери будут носителями.
Механизм наследования синдрома ломкой Х-хромосомы другой. Появление сыновей с умственной отсталостью у здоровой матери-носителя редко соответствует 50%-ой вероятности, которая предполагается у заболеваний,связанных с патологией Х-хромосомы. Кроме того, различной степени задержка умственного развития может наблюдаться и у женщин - носителей мутантного гена.
Также встречаются и мужчины-носители. Хотя у них самих заболевание не развивается, они передают дефектный ген своим дочерям, что в итоге может привести к болезни его внуков. Такой необычный механизм наследования и проявления болезни был впервые описан американским врачом Шерманом и поэтому получил название «парадокс Шермана».
Ген ломкой Х-хромосомы
Ген задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1) отвечает за продукцию FMR1-белка, который в наибольшем количестве обнаруживается в ткани мозга и в яичках. Функция этого белка неизвестна.Ломкий участок на X-хромосоме может быть обнаружен только у больных мужчин и у женщин-носителей с клиническими проявлениями болезни. Очевидное отсутствие таких участков хромосом у мужчин-носителей и здоровых женщин, а также парадоксальный механизм наследования синдрома получили объяснение после идентификации гена FMR1 в 1991 году.
Ген FMR1 - это последовательность ДНК, которая кодирует производство клеткой белка FMR1 (его количество у больных резко снижено), однако его функция до сих пор неизвестна. Ген также содержит важный участок, который определяет, когда и в каких тканях начинается синтез белка FMR1. Эта регуляторная зона включает в себя короткие последовательности ДНК, которые могут изменяться в размере при передаче из поколения в поколение.
Последовательность состоит из трех одинаковых повторяющихся нуклеотидов (участки молекулы ДНК). Ген FMR1 вместе с регуляторной зоной подвергается репликации (размножению), когда клетка создает копию своей ДНК в процессе деления. Чем длиннее повторяющаяся последовательность нуклеотидов, тем больше вероятность ошибок при репликации.
Формы гена FMR1
Известны три формы гена в зависимости от длины последовательности.- Нормальный ген содержит 2-55 повторений.
- Премутантный ген состоит из 55-200 повторений.
- Мутантный ген имеет более 200 повторений.
Наличие трех форм гена обусловливает специфический механизм наследования данного синдрома. Нормальный ген переходит от родителей к потомству в стабильном виде и редко превышает 55 повторений. Премутантная форма гена относительно стабильна в клетках организма-носителя, однако при его передаче потомству ошибки репликации могут вызвать удлинение последовательности. Если число повторений последовательности превышает границу 200, то в этом случае унаследованный ген приведет к развитию у потомства синдрома ломкой Х-хромосомы.
Парадокс Шермана
Если мужчина является носителем премутантного гена синдрома ломкой Х-хромосомы, то и его дочь получит этот ген. Считается, что благодаря некоему механизму отбора сперматозоиды, несущие мутантный генетический материал, менее способны к оплодотворению яйцеклетки, и поэтому мутантные гены никогда не передаются дочерям. Другие исследователи объясняют парадокс Шермана присутствием как премутантных, так и мутантных генов одновременно и особенностями наследования у мужчин и женщин.У женщин - носителей премутантного гена наблюдается тенденция к передаче именно удлиненного мутировавшего гена потомству. Сыновья в таком случае будут больными, а у дочерей будут проявляться различной степени выраженности клинические симптомы в зависимости от количества мозговых клеток с нормальной активной Х-хромосомой.
Мужчины - носители премутантного гена передадут видоизмененный ген дочерям, которые будут здоровы, но его передача следующему поколению приведет к появлению больных внуков, как изображено на картинке вверху.
Тело человека. Снаружи и внутри. №27 2009
