Что такое РТПХ? Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) – патологический процесс в организме реципиента после трансплантации иммунокомпетентных тканей, обусловленный иммунологической реакцией донорской ткани против тканей реципиента

Немного истории 1956 год – Barnes et al. описали у животных РТПО при алло-ТГСК. Несмотря на снижение частоты рецидивов, такие реципиенты умирали от «синдрома истощения» («wasting syndrom») Сегодня этот синдром известен, как РТПХ 1957 год – первая ТГСК у человека была выполнена E. D. Thomas В последующие 10 лет было заявлено о 200 случаях ТГСК: 5 успешных трансплантаций Почти в 100% случаев летальность в раннем посттрансплантационном периоде (100 дн.) была обусловлена именно РТПХ 1970 -е – систематическое HLA-типирование и использование иммуносупрессивных препаратов уменьшили частоту острой РТПХ после родственных ТГСК до 10% (летальность в позднем периоде составляет более 70% На сегодняшний день летальность, связанная с РТПХ, составляет 15 -40%

Основные условия возникновения РТПХ (R. E. Billingham, 1967) 1. Попадание иммунокомпетентных клеток донора (зрелых Т-клеток) в организм хозяина (подобная ситуация возможна также при трансплантации солидных органов) 2. Иммуно-скопрометированный статус реципиента 3. Антигенное несоответствие тканей донора и реципиента (не возникает при аутологичной и сингенной трансплантации)

Классификация РТПХ Острая РТПХ (о. РТПХ) развивается в первые 100 дней после алло-ТГСК Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК v первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); v рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); v прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК). В настоящее время также выделяют overlap-синдром (перекрестный синдром), который может иметь признаки и острой, и хронической РТПХ вне зависимости от сроков развития.

Патофизиология острой РТПХ! Острая РТПХ представляет собой избыточную, но нормальную воспалительную реакцию в ответ на аллоантигены со стороны лимфоцитов донора Фазы острой РТПХ: 1. Активация антигенпрезентирующих клеток 2. Активация, дифференцировка и миграция донорских Тлимфоцитов 3. Эффекторная фаза

Первая фаза о. РТПХ активация антиген-презентирующих клеток (АПК) К активации АПК приводит: значительное повреждение тканей в ходе предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, инфекционных процессов и кондиционирования «цитокиновая буря» – секреция повреждёнными тканями провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) увеличение экспрессии молекул адгезии, ко-стимулирующих молекул, антигенов MHC, градиента хемокинов – так называемых «сигналов опасности» Среди АПК, наиболее важную роль в инициации о. РТПХ играют дендритные клетки. На фоне отсутствия профессиональных АПК гемопоэтического происхождения, их роль могут выполнять: мезенхимные стволовые клетки эндотелиальные, эпителиальные клетки клетки соединительной ткани

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов К дифференцировке и активации донорских Т-лимфоцитов приводит: Взаимодействие с праймированными АПК (наибольшее значение имеют АПК хозяина, а не донора Действие провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) Взаимодействия ТCR с аллоантигеном представленном на МНС недостаточно для активации Т-клеток. Необходима также костимуляция между костимуляторными молекулами Т-клеток и их лигандами на АПК. Сигналы опасности, генерируемые в первой фазе, улучшают эти взаимодействия. T-клетки АПК Адгезия T-клетки АПК Узнавание T-клетки АПК Костимуляция T-клетки АПК Неизвестно ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов При наличии антигенного несоответствия донора и реципиента в системах HLA I класса происходит преимущественная дифференцировка донорских лимфоцитов в CD 8+ T-клетки, при несоответствии в HLA II класса - в CD 4+ T-клетки. Активация Т-лимфоцитов обеспечивает запуск каскада провоспалительных цитокинов, в частности IL-2. Под влиянием IL-2 аллореактивные донорские Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки. Т-лимфоциты дифференцируются в Th 1 под влиянием соответствующей костимуляции и необходимых провоспалительных сигналов (IL-1, 2 и IF-γ). Дисбаланс в системе Th 1/Th 17 (относительно большое количество Th 1 и малое - Th 17) прямо связан с риском развития РТПХ, а также коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Третья фаза о. РТПХ Эффекторная фаза Наиболее сильная иммунная реакция развивается в отношении: клеток базального слоя эпидермиса волосяных луковиц крипт тонкой кишки гепатоцитов Именно они становятся мишенями для NK-клеток Механизмы цитотоксического действия NK-клеток: цитотоксические молекулы (перфорины, гранзим В и др.) Fas-Fas лигандное взаимодействие (на гепатоциты/эпителий протоков) Цитокиновое эффекторное звено: IF-γ (повышает экспрессию хемокиновых рецепторов, а также усиливает чувствительность макрофагов и моноцитов к липополисахаридам (ЛПС) TNFα, IL-2 ЛПС (ещё более стимулируют выработку провоспалительных цитокинов) Экспериментальные данные также показывают, что активированные NK донора могут уменьшить РТПХ путем элиминации АПК хозяина или секреции TGFbeta

Роль CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Т-лимфоцитов Т-лимфоциты с фенотипом CD 4+CD 25+ FOXP 3 являются регуляторными Т -лимфоцитами (Тreg) и вырабатывают иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10, TGF-β Имеются данные о том, что в биоптатах кожи у пациентов с РТПХ, в сравнении с нормальной кожей, регистрируется значимое снижение Тreg лимфоцитов, и чем это количество меньше, тем тяжелее течение РТПХ В то же время, пациенты с большим количеством Тreg значительно лучше поддаются терапии, направленной на купирование РТПХ. ! Продуцируемый Th 1 -клетками IL-2 , оказывающий провоспалительное действие при РТПХ и являющийся мишенью терапии профилактике РТПХ (такролимус, циклоспорин), оказывает решающее активирующее влияние на функцию Тreg (кластер дифференцировки CD 25 соответствует рецептору IL-2)

Клинические проявления о. РТПХ В ходе развития острой РТПХ наиболее часто поражаются кожа, ЖКТ и печень Клинические симптомы со стороны кожи проявляются: эритематозная, макулопапулёзная сыпь на ладонях и подошвах эпидермолиз Со стороны печени: тяжесть в правом подреберье повышение уровня: ü прямого билирубина ü щелочной фосфатазы ü АЛТ, АСТ, Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота анорексия диарея спастические абдоминальные боли острая кишечная непроходимость кровотечения

Стадии о. РТПХ по H. Glucksberg (1974) Орган Кожа Печень Концентрация прямого билирубина: Площадь поражения поверхности тела: Стадии ЖКТ Стадия 0: 15 мг/д (>256 мкмоль/л) Cуточный объем потери жидкости при диарее: Стадия 0: 500 мл/день Стадия 2: >1000 мл/день Стадия 3: >1500 мл/день Стадия 4: ОКН, кровотечения Стадия о. РТПХ Кожа Печень ЖКТ I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 и/или 1 III 2 -3 2 -4 и/или 2 -3 IV 2 -4 и/или 2 -4

A – стадия 1 B, C – стадия 2 D – стадия 3 E – стадия 4 Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S. , DMD, DMSc. . Published April 1, 2014. Volume 58, Issue 2. Pages 351 -368. © 2014. Brinster, Nooshin K. , MD; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H. , MD, FRCPath. . Published January 2, 2011. Pages 42 -43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M. , MD. . Published April 1, 2013. Volume 31, Issue 4. Pages 748 -749. © 2013.

РХПГ-ассоциированный ангиоматоз правой верхней конечности у 58 -и летней женщины, прогрессировавший в течение 1 года, несмотря на терапию ритуксимабом, микофентолата мофетилом и преднизолоном Первый визит (A), 1 месяц (B) и 2 месяца (C) после начала лечения сиролимусом Kaffenberger, Benjamin H. , MD; Zuo, Rena C. , BA… ; Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N. , MD; Sweeney, Sarah A. , MD; Devine, Steven M. , MD; Hymes, Sharon R. , MD; Cowen, Edward W. , MD, MHSc. . Published October 1, 2014. Volume 71, Issue 4. Pages 745 -753. © 2014.

Основные препараты для профилактики и лечения о. РТПХ Препарат Механизм действия Глюкокортикостероиды Прямая лимфоцитотоксичность, подавляет провоспалительные цитокины, такие как TNF-α Метатрексат Циклоспорин А Такролимус (FK 506) Микофентолата мофетил Сиролимус Антитимоцитарный глобулин(ATG) Антиметаболит: ингибирует пролиферацию Тклеток Подавляет образование и выход из клеток IL-2 и его связывание со специфическими рецепторами. Нарушает дифференцировку и пролиферацию Тклеток Ca 2 + - зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции. Подавляет образование IL-2 Ингибирует синтез пуринов de novo m. TOR – ингибитор – подавление активации лимфоцитов Поликлональный иммуноглобулин

Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК) Наличие о. РТПХ любой степени тяжести повышает вероятность развития хр. РТПХ (его частота составляет 30 -60%) Считается, что в основе хр. РТПХ лежат механизмы аутоиммунного повреждения, связанные с нарушением отрицательной селекции Тклеток. Образование аутореактивных клонов Т-клеток при хр. РТПХ связано с повреждением тимуса различной этиологии: о. РТПХ кондиционирование возрастная инволюция и атрофия

Дерматологические проявления хр. РТПХ Сухой кератоконъюнктивит, блефарит Светочувствительная сыпь, похожая на волчаночную эритему или дерматомиозит Проявления схожие со склероатрофическим лишаём Нарушение потоотделения Ксеродермоподобные проявления Проявления схожие с плоским лишаём Алопеция (часто рубцовая) Поражение полости рта Пойкилодермия Фолликулярноподобный кератоз Леопардоподобная гиперпигментация Ксероз Витилиго-подобная лейкодерма Дистрофия ногтей Склеродермоподобные проявления Фасциит, подкожный склероз Вовлечение гениталий Псориазоформные проявления Язвенные поражения Ихтиозоподобные проявления Ангиоматозные папулы Экзематозные проявления с подошвенным гиперкератозом

A – плоский лишай-подобная форма с поствоспалительной гиперпигментацией B – лишай-подобная форма (ранняя) C – лишай-подобная форма (поздняя) Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

D, E – склеродермоподобная форма F – эозинофильно-фасциитоподобная форма Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Сухой синдром Облитерирующий бронхиолит Повышение уровня билирубина, трансаминаз Пищеводные стриктуры, стенозы, с развитием одинофагии Кардиомиопатия, нарушения ритма, гидроперикард Миозиты, миалгии Нефротический синдром Тошнота, рвота Тромбоцитопения, лимфопения, эозинофилия, образование аутоантител Нейропатия Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Диарея Ригидность и контрактуры суставов в связи с их склерозированием и развитием артритов

Клинические проявления хр. РТПХ Офтальмологические Необратимое повреждение слёзных желёз приводит ксерофтальмии, жжению, светобоязни. Конъюнктивиты при хр. РТПХ редки, но имеют плохой прогноз к Ротовая полость Поражение слюнных желёз приводит к ксеростомии. При осмотре выявляется эритема, с небольшим числом белых бляшек Гастроинтестинальные Возможно развитие одинофагии, вследствие поражения пищевода и образования стриктур. Симптомы поражения ЖКТ неспецифичны. Как правило, пациенты со стойкими гастроинтестинальными симптомами имеют и острое, и хроническое поражение

a - Стадия I поражения глаз при хр. РТПХ: конъюнктивальная гиперемия; b - Стадия II: конъюнктивальная гиперемия с хемозом c – Стадия III: псевдомембранозный конъюнктивит; d – Стадия IV псевдомембранозный конъюнктивит со слущиванием эпителия роговицы. Kim, Stella K. ; Kim, Rosa Y. ; Dana, M. Reza. . Published January 2, 2008. Pages 4821 -4830. © 2008.

Cowen, Edward W. . Published January 1, 2012. Pages 753 -760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Со стороны печени Типичны симптомы холестаза с щелочной фосфатазы и билирубина повышением концентрации Лёгочные Кашель и одышка на фоне облитерирующего бронхиолита, либо вследствие склерозирующих процессов в грудной клетке с интактными лёгкими Кроветворение Цитопения вследствие повреждения стромы костного мозга. Описаны также: аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Тромбоцитопения в момент хр. РТПХ диагноза ассоциируется с плохим прогнозом

Клинические проявления хр. РТПХ Иммунологические Хр. РТПХ по своей сути иммунодепрессивное состояние. Пациенты подвержены риску инвазивных грибковых инфекций и пневмоцистной пневмонии Опорно-двигательный аппарат Вовлечение фасций, как правило, связано с изменениями кожи. Фасциит может привести к серьезному ограничению диапазона движения Мышечные спазмы являются частой жалобой у больных с хр. РТПХ, однако миозит встречается редко Частыми симптомами поражения ОДА являются асептический некроз, остеопения и остеопороз вследствие нахождения многих пациентов на стероидной терапии

Лечение хр. РТПХ Хр. РТПХ оказывает значительное влияние на качество жизни, вследствие частого вовлечения нескольких органов и требует длительной иммуносупрессивной терапии Современные методы лечения хр. РТПХ имеют ограниченную эффективность, ни один препарат не был одобрен FDA для использования при хр. РТПХ Наиболее часто используемыми препаратами являются циклоспорин А и преднизолон Экспериментальные методы лечения включают: псорален + ультрафиолет A микофентолата мофетил талидомид экстракорпоральный фотоферез Пентостатин Ацитретин

Реакция тканевой несовместимости (болезнь "трансплантат против хозяина")

Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата"). В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки.

Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. На обзорных рентгенограммах живота выявляются признаки паралитического илеуса. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания.

Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицит-ное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена ) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода.

И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.

Реакция «трансплантат против хозяина » (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.

Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.

Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина

Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.

Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами - сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток.

II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе - отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина . При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты).

Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности илиприобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

1) реципиент должен быть толерантным к введенным чужеродным клеткам;

2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;

3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.

В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенки илилимфатических узлов , либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.

Один из вариантов РТПХ - увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5 .

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клеток и предшественникиCD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Естественные киллеры ,натуральные киллеры (англ. Natural killer cells (NK cells) ) - большие гранулярныелимфоциты , обладающие цитотоксичностью противопухолевых клеток и клеток, зараженныхвирусами . В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класслимфоцитов . NK выполняют цитотоксические ицитокин -продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточноговрождённого иммунитета . NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеютТ-клеточных рецепторов , CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа.

Основная функция NK - уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC 1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета -Т-киллеров . Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов , распознающих молекулы собственных клеток организма. Кроме того, NK имеют множество рецепторов кстресс -индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокиновые рецепторы

Цитокины играют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

Fc рецепторы

NK, как и макрофаги ,нейтрофилы итучные клетки , несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом илизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующий сигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы можно разделить на 2 больших семейства:

killer lectin-like receptors (KLRs ) - гомологи рецепторов-лектинов С типа.

killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs ) - рецепторы, содержащиеиммуноглобулин -подобныедомены .

Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I , индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .

Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности или приобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

РТПХ- угрожающее жизни состояние, которое может приводить к тяжелому поражению внутренних органов . Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Характерное проявление РТПХ - тяжлая панцитопения .

Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы , придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет , напоминающий кружево. Характерна лихорадка . На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия . Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос . Больные умирают от печеночной недостаточности , дегидратации , метаболических нарушений , синдрома нарушенного всасывания , кровопотери и панцитопении.

РТПХ развивается в следующих случаях:

При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците , например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск РТПХ.

При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом РТПХ возникает редко. Однако описаны случаи РТПХ после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях РТПХ обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.

При трансплантации внутренних органов. Чаще всего РТПХ прививается при трансплантации печени , поскольку в ней содержится много лимфоцитов. РТПХ обычно возникает при низкой степени сходства антигенов HLA донора. При трансплантации почки и трансплантации сердца РТПХ развивается редко.

Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

РТПХ, возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3 .

Хроническую РТПХ, которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов , азатиоприна и циклоспорина . Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, РТПХ может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях РТПХ может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом , у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается РТПХ, реже отмечаются рецидивы.

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клето к и предшественники CD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Резюме. Трансплантат против хозяина (graftversus-host, лат. transplantare - пересаживать) - - отторжение у реципиента трансплантированного органа в результате атаки на него Т-лимфоцитов из-за различий в белках главного комплекса гистосовместимости между донором и реципиентом. Реакция "Трансплантат против хозяина", развивающаяся, напр., после трансплантации костного мозга, проявляется в атрофии лимфоидной ткани, эритрите и др. патологиях. Термин «Трансплантат против хозяина» введен М. Симонсеном в 1957 г.

При пересадке костного мозга в организм попадают клетки иммунной системы донора. Костный мозг донора распознаёт клетки нового хозяина как чужеродные и реагирует на это. В этом случае говорят о реакции «трансплантат-против-хозяина», что является калькой английского термина «Graft-versus-Horst». Реакция «трансплантат-против-хозяина» встречается только после аллогенной трансплантации.

Чаще всего реакции «трансплантат-против-хозяина» подвержены кожа, желудочно-кишечный тракт и печень:

Кожа

После пересадки костного мозга необходимо тщательно следить за состоянием кожи на ладонях рук, подошвах ног и спине. При этом важно не только как выглядит кожа на указанных участках, но и какие ощущения испытывает пациент. Поэтому пациенту необходимо сразу уведомить медицинский персонал о наличии болей, о жжении, повышенном ощущении тепла, чувстве стянутости кожи в ладонях или подошвах.

При подозрении на реакцию «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии берут небольшую пробу кожи и проводят гистологическое исследование.

Желудочно-кишечный тракт

При реакции «трансплантат-против-хозяина» возникает понос - жидкий стул зеленоватого цвета без запаха. При появлении первых признаков поноса необходимо сообщить об этом медицинскому персоналу и испражняться в специальную ёмкость, чтобы было возможно следить, сколько жидкости пациент теряет с жидким стулом. Это важно для того, чтобы возместить эту потерю с помощью дополнительной капельницы.

Печень

Поражение печени при реакции «трансплантат-против-хозяина» остается для пациента практически незаметным. Однако оно легко распознается по изменению специальных показателей крови.

Хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии

Хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» (Graft-versus-Horst) может возникнуть в период от 3-х до 24-х месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга почти у половины пациентов.

На начинающуюся хроническую реакцию «трансплантат-против-хозяина» могут указывать:

Высыпания на коже, изменение ее цвета (красно-коричневатая пигментация), чувство стянутости, появление чешуек
Сухость и боли во рту, боли при глотании
Дискомфорт в пищеварительном тракте, тошнота, понос, отсутствие аппетита, потеря веса
Сухость, раздражение и покраснение глаз
Поредение волос
Ломкость и хрупкость ногтей
Боли в суставах
Постоянно повышенная температура
Быстрая утомляемость

О любом из этих изменений необходимо сразу сообщить лечащему врачу для назначения соответствующего лечения, которое сможет остановить реакцию «трансплантат-против-хозяина» при пересадке костного мозга в Германии.