Осельтамивир: торговое название, аналоги, инструкция по применению, состав и отзывы. Осельтамивир - инструкция, применение, показания, противопоказания, действие, побочные эффекты, аналоги, дозировка, состав

Брутто-формула: C16-H28-N2-04

Код CAS: 196618-13-0

Описание

Характеристика: Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

Озельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противовирусное. Озельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — озельтамивира карбоксилат. Механизм действия озельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность озельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации озельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC_50 и IC_90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к озельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций озельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к озельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к озельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к озельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении озельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивир-резистентными мутантными штаммами и озельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение озельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия озельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности озельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств озельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Озельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили озельтамивир в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали озельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC_0-24 ч) озельтамивира карбоксилата.

Беременность

Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека соответственно в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики). В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.

Озельтамивир и озельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам озельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации озельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Озельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь озельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в озельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде озельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг озельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C_max озельтамивира и озельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC_0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации озельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C_max озельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения озельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание озельтамивира с белками плазмы среднее (42%), озельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни озельтамивир, ни озельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося озельтамивира превращается в озельтамивира карбоксилат; при приеме внутрьT_1/2 из плазмы для озельтамивира — 1-3 ч. Озельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T_1/2 из плазмы для озельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении озельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику озельтамивира и озельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс озельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика озельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC озельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз озельтамивира. Значения T_1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Клинические исследования

Лечение гриппа

Исследования с участием взрослых пациентов

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать озельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.

В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме озельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).

Исследования у пациентов пожилого возраста

Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов >=65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме озельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).

Педиатрические исследования

Эффективность озельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.

Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение озельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.

Профилактика гриппа

Эффективность озельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта >=37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирус-положительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.

Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 48% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей озельтамивира фосфат.

Применение озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/279) в группе, получавшей озельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.

Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых >=13 лет) показало, что прием озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей озельтамивира фосфат.

Показания к применению

Применение: Грипп типа А и В (лечение и профилактика).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению: Печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения у данной категории больных не определены).

Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Озельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).

Эффективность и безопасность применения озельтамивира фосфата для профилактики гриппа у детей младше 13 лет не определены.

Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проводили; неизвестно, экскретируются ли озельтамивир и озельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин).

Побочные действия

Побочные действия: Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали озельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.

Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой >=1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или озельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших озельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).

Таблица 1

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых

Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях озельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали озельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших озельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.

В клинических исследованиях озельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения озельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении озельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших озельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей

Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.

В постмаркетинговых исследованиях озельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.

Общие: сыпь, отечность лица или языка, токсический эпидермальный некролиз.

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги, спутанность сознания.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием озельтамивира фосфата.

Взаимодействие: Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях озельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых озельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания озельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни озельтамивира и озельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов.

У 6 пациентов при приеме многократных доз озельтамивира не обнаружено влияния на фармакокинетику однократной дозы парацетамола.

Передозировка: В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы озельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь. Лечение: прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет — в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет — в зависимости от массы тела.

Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет —75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа).

У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин необходима коррекция дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при Cl креатинина менее 10 мл/мин данных о применении нет.

Меры предосторожности: Данных об эффективности озельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.

Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.

Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения озельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.

Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.

Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.

Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Озельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.

Осельтамивир – противовирусное средство, ингибитор нейроминидаз , производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты . Средство было одобрено к использованию в 1999 году. По физическим свойствам – это белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса = 312,4 грамма на моль. Выпускают в виде порошка и капсул для приготовления суспензии.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

После перорального приема Осельтамивир гидролизуется до активной формы осельтамивира карбоксилата . Вещество ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В, препятствуя их нормальной репликации, процессу проникновения внутрь здоровых клеток. Существует 9 подтипов нейраминидазы вируса гриппа А и 16 подтипов гемагглютинина , их комбинации определяют разные штаммы одного вируса. Наиболее распространенными и представляющими угрозу здоровью человека являются штаммы H3N2 и H1N1 .

Тем не менее, некоторые виды и новые штаммы гриппа не чувствительны к лечению Осельтамивиром. Наблюдается перекрестная резистентность между штаммами, устойчивыми к и агентами, устойчивыми к данному веществу. Лекарство не обладает канцерогенными, мутагенными свойствами, не влияет на фертильность и раннее эмбриональное развитие.

После приема внутрь лекарство быстро усваивается в пищеварительном тракте, под действием печеночных эстераз превращается к активный метаболит карбоксилат . В крови обнаруживается порядка 75% метаболита и 5% неизмененного вещества. Плазменная концентрация средства находится в прямой зависимости от принятой дозы. Прием пищи не влияет на фармакокинетические параметры. Степень связывания с белками крови составляет порядка 42% (у метаболитов данное значение не достигает и 3%).

Период полувыведения лекарства из плазмы крови – от 1 до 3 часов, метаболитов – до 10 часов. Вещество выводится с помощью почек (клубочковая фильтрация) и с каловыми массами. Коррекция дозировки лекарства не требуется в возрасте от 12 лет и у пожилых пациентов.

Показания к применению

Осельтамивир назначают:

• для лечения гриппа у взрослых и детей от 1 года;
• в качестве профилактического средства для взрослых и подростков при повышенном риске инфицирования;
• для профилактики гриппа у детей от одного года.

Противопоказания

Лекарство противопоказано к приему:

• при хронической , если клиренс креатинина составляет менее 10 мл в минуту;
• при заболеваниях печени;
• пациентами с на активное вещество.

Побочные действия

Наиболее распространенные симптомы, которые могут проявиться при лечении Осельтамивиром:

• рвота, болезненные ощущения в животе, тошнота, ;
• , нарушения сна, заложенность носа;
• усталость, слабость, кашель и болезненные ощущения в горле;
• отечность, аллергические, в том числе анафилактические реакции, ;
• колит , повышение активности ферментов печени, тревожность, кошмарные сновидения, судороги.

У детей чаще проявлялись: абдоминальные боли, расстройства слуха, кровь из носа, конъюнктивит .

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство назначают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Лечение Осельтамивиром рекомендуется начинать не позднее, чем на 2 сутки после проявления первых симптомов заболевания. В среднем дозировка составляет 75 мг, дважды в день. Курс лечения – 5 дней. Увеличение суточной дозировки нецелесообразно.

Для профилактики применяют от 75 до 150 мг средства в сутки на протяжении 6 недель.

При почечной недостаточности проводят корректировку дозировки. Показан прием не более 75 мг в день.

Передозировка

Не зарегистрированы случаи передозировки лекарством. При разовом приеме сверхбольших доз наблюдаются: тошнота и рвота. Лечение – симптоматическое.

Взаимодействие

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию в 3 раза повышают плазменную концентрацию Осельтамивира и его активного метаболита. Однако коррекция дозировки не требуется.

Особые указания

С особой осторожностью лекарство применяют в педиатрической практике.

Нет данных о безопасности приема вещества, если клиренс креатинина составляет менее 10 мл в минуту.

Средство не эффективно при лечении других вирусных заболеваний или бактериальных инфекций.

J05AH02 (Oseltamivir)

Перед использованием препарата ОСЕЛЬТАМИВИР вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Является пролекарством, активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) которого селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа типов А и В. Нейраминидаза представляет собой гликопротеин, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Фармакокинетика

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ, абсорбция не зависит от приема пищи. Обладает эффектом «первого прохождения» через печень. Под действием кишечных и печеночных эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного вещества. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе.

Читайте также:

Средний Vd активного метаболита - 23 л. Связывание с белками плазмы - 3%.

Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

ОСЕЛЬТАМИВИР: ДОЗИРОВКА

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При лечении прием необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Для профилактики гриппа типов А и В взрослым - по 75 мг 1-2 раза/сут в течение 6 нед. (во время эпидемии гриппа). Максимальная суточная доза для взрослых составляет 150 мг.

У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, в 2-3 раза увеличивают концентрацию активного метаболита (вследствие торможения процесса активной канальцевой секреции в почках), что не требует коррекции дозы.

Беременность и лактация

C осторожностью применять при беременности и в период лактации.

ОСЕЛЬТАМИВИР: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (обычно при приеме в высоких дозах, либо в первые дни лечения); редко - диарея, боли в животе.

Озельтамивир представляет собой антивирусный лекарственный препарат, эффективный при поражении организма вирусами гриппа типов А и В.

Фармакодинамика

Антивирусный эффект проявляет активный продукт биотрансформации Озельтамивира – осельтамивира карбоксилат, который является селективным ингибитором нейраминидазы вируса гриппа.

Нейраминидаза – гликопротеин, под действием которого происходит процесс распространения вируса в дыхательной системе по причине препятствия активности защитной функции эпителиальной слизи от поражения тканей вирусом гриппа. Нейраминидаза способствует выходу вирионов из клетки вируса и поражению ими тканей органов дыхания.

Осельтамивира карбоксилат блокирует активность нейраминидазы, за счет чего угнетается рост вируса гриппа вне живого организма, а также значительно снижается его репликационная активность и патогенные свойства после попадания в организм человека.

Использование Озельтамивира способствует снижению выделения вирусов гриппа А и В из организма.

Фармакокинетика

Абсорбционные свойства осельтамивира фосфата имеют высокую степень активности в ЖКТ после приема per os. Осельтамивира карбоксилат образуется из попавшего в организм осельтамивира фосфата при помощи печеночных и кишечных эстераз. Достаточное для наступления терапевтического эффекта количество активного продукта метаболизма наблюдается в плазме спустя 30 мин после приема, а его максимальные значения определяются спустя 2–3 часа. При этом отмечается значительное преобладание активного метаболита (в 20 раз) сравнительно с уровнем первоначального вещества. В общий кровоток попадает около 3/4 от принятого перорально препарата в виде активного продукта биотрансформации.

Уровень пропрепарата и его активного продукта в плазме не изменяется в случае применения совместно с едой.

Объем распределения осельтамивира карбоксилата составляет примерно 23 л. Указанное вещество преимущественно распределяется в тканях, пораженных вирусом (легкие, бронхолегочный секрет, слизистый эндотелий носовых ходов, органы слуха, трахея), в количестве, достаточном для эффективной терапии. Способность активного метаболита связываться с белками плазмы имеет низкий уровень (около 3%), в то время как уровень связывания пропрепарата имеет средний уровень – примерно 40% (степень связывания с белками плазмы активного метаболита, а тем более исходного вещества, слишком низки для образования клинически значимых видов взаимодействия с другими ЛС).

Экскреция препарата происходит посредством выделительной функции почек (с мочой) преимущественно в виде осельтамивира карбоксилата – более 90% (который не подвергается дальнейшей трансформации).

T1/2 осельтамивира фосфата составляет 1–3 ч, его фармакологически активного продукта – 6–10 ч. Почечный клиренс составляет 18,8 л/ч. Через кишечник экскретируется менее 20% препарата.

Фармакокинетические характеристики препарата в особых случаях

1. Пациенты с наличием нефропатологий

Экскреционная способность активного метаболита обратно пропорциональна КК.

При КК менее 30 мл/мин – нужна коррекция дозы;

при КК менее 10 мл/мин) – выведение препарата не было изучено.

2. Пациенты с наличием гепатопатологий

Значимых изменений выведения пропрепарата и его активного метаболита в указанной группе не наблюдается.

3. Пациенты геронтологической группы

У пациентов данной группы наблюдается интенсификация экскреционной способности препарата на 25–35%, в сравнении с молодыми пациентами (при равноценной дозе).

Изменения T1/2 не наблюдается. Коррекция схемы дозирования у данной группы пациентов не требуется.

4. Педиатрическая группа

Выведение препарата у детей от 13 лет соответствует аналогичным показателям взрослых пациентов.

Показания к применению

Озельтамивир назначается врачом пациентам старше 13 лет в целях профилактики и терапии вируса гриппа типов А и В.

Способ применения

Озельтамивир назначается в качестве антивирусного средства пациентам в возрасте от 13 лет и старше. Желательно принимать препарат совместно с приемом пищи – что значительно снижает неблагоприятное воздействие его на организм пациента, улучшает переносимость.

Терапия гриппа

Начинать прием препарата следует не позднее чем через 2-е суток после появления первых симптомов заболевания с целью увеличения терапевтической эффективности данного средства.

В качестве профилактического средства

Для профилактики заражения гриппом в период эпидемии или после контакта с инфицированным больным (следует немедленно начать прием) препарат рекомендуется принимать по 75 мг 1 раз в сутки длительностью 10 дней. На усмотрение врача продолжительность приема Озельтамивира в качестве средства профилактики гриппа можно продлить до 6 недель.

ВСД препарата для взрослых составляет 150 мг/сутки. Дальнейшее превышение дозы не влияет положительно на терапевтический эффект препарата, а может лишь привести к передозировке.

Пациенты с нефронарушениями

Если у пациента КК варьируется в пределах 10–30 мл/мин, то рекомендуемую выше терапевтическую дозу следует снизить (до 75 мг 1 раз в сутки длительностью 5 дней). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности применения не были изучены.

Профилактическая доза препарата для пациентов с КК 10–30 мл/мин должна быть снижена до 75 мг 1 раз в двое суток (то есть прием препарата должен осуществляться через день). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности профилактического применения не изучались.

Побочные действия

Противопоказания

Озельтамивир при беременности

До настоящего времени тератогенность и фототоксичность препарата при использовании в качестве профилактики и терапии гриппа у беременных женщин подробно не изучено. Исследования по данному направлению продолжаются. Следовательно, учитывая неблагоприятный эффект исходного заболевания на развитие плода, препарат разрешено использовать в лечении беременных только при разрешении лечащего врача и учета степени риска неблагоприятного воздействия на плод и пользы для матери.

Лактация и прием указанного средства взаимоисключаемы.

Лекарственное взаимодействие

Как уже было изложено выше, маловероятны клинически значимые виды взаимодействий Озельтамивира с другими ЛС – это обусловлено низкой степенью связывания вещества с белками плазмы, и, соответственно, низкой способностью вытеснять из связи с белками другие средства.

Отмечена интенсификация экскреционных свойств активного продукта биотрансформации осельтамивира (на 50%) на фоне одновременного применения пробенецида по причине угнетения канальцевой секреции в почках. Состояние не требует изменение схемы дозирования.

Передозировка

До настоящего времени сообщений о чрезмерном дозировании средства не представлено. Установлено, что при острой передозировке могут наблюдаться тошнота и рвота, при появлении которых рекомендуется симптоматическое лечение.

Форма выпуска

Препарат выпускается в форме твердых желатиновых капсул (№ 2), корпус капсулы – коричневый, крышечка – кремового цвета. На крышечке капсульной оболочки имеется надпись черным цветом "ОР", на корпусе – "75". Смесь для инкапсулирования представляет собой порошок белого (или практически белого) цвета.

Капсулы расфасованы по 10 шт. в контурно-ячейковой упаковке (блистере), – 1 блистер в картонной коробке с аннотацией.

Регистрационное свидетельство № UA/9686/01/01 от 13.05.2009 г. Приказ МЗО Украины № 822 от 10.11.2009 г.

Дополнительно

По рецепту.

Препарат разрешен к применению пациентам в возрасте от 13 лет.

Эффективность препарата при инфицировании другими вирусными агентами (кроме вирусов гриппа типов А и В) не была установлена экспериментально.

Также не выявлено наличия терапевтической эффективности при начале приема препарата спустя 40 ч и более после заражения.

Отсутствует информация об эффективности средства у пациентов с наличием хронических кардиопатологий и поражения дыхательной системы, а также у больных с наличием других заболеваний в тяжелой форме и состояний пациента, требующих стационарного лечения.

При проведении повторного применения Озельтамивира в качестве терапевтического и профилактического средства не было установлено его эффективности и безопасности.

Перед приемом препарата следует исключить бактериальную этиологию заболевания (учитывая сходство симптомов в начале болезни) и подтвердить инфицирование вирусом гриппа указанных типов, так как препарат неэффективен при бактериальных патологиях.

Экспериментально не установлено угнетение функций ЦНС (которое может повлиять на скорость психомоторики и внимательность) под влиянием препарата. Однако прежде чем управлять транспортом и заниматься другими видами потенциально-опасной деятельности в период лечения, следует учесть возможное головокружение от приема препарата, а также опасность жизнедеятельности, которая обусловлена симптомами исходного заболевания (например, выраженной гипертермией).

Код CAS

Характеристика

Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

Фармакология

Фармакологическое действие- противовирусное.

Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC 50 и IC 90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивир-резистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC 0-24 ч) осельтамивира карбоксилата.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C max осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC 0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C max осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрьT 1/2 из плазмы для осельтамивира — 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T 1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T 1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Клинические исследования

Лечение гриппа

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать осельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.

В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).

Исследования у пациентов пожилого возраста

Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов ≥65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.

Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение осельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.

Профилактика гриппа

Исследования с участием взрослых пациентов

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта ≥37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирус-положительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.

Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/276) в группе, получавшей осельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.

Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых ≥13 лет) показало, что прием осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в семьях среди детей от 1 года до 12 лет. Параметром первичной эффективности в этом исследовании была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа в семьях — температура в полости рта ≥37,8 °C, в сочетании с кашлем и/или острым ринитом в течение 48 ч, а также — либо вирус-положительной пробой, либо четырехкратным повышением титра вирусных антител. Применение осельтамивира фосфата в виде суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 17% (18/106) в группе плацебо до 3% (3/95) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Выраженные нарушения функции печени (безопасность применения и фармакокинетика у данной категории больных не оценивались).

Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Осельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).

Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики) соответственно. В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.

Неизвестно, экскретируются ли осельтамивир и осельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.

Побочные действия

Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали осельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.

Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой ≥1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или осельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших осельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).

Таблица 1

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых

Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали осельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших осельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.

В клинических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения осельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении осельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших осельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей

Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.

В постмаркетинговых исследованиях осельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.

Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары (см. «Меры предосторожности»).

Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием осельтамивира фосфата.

Взаимодействие

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Способ применения и дозы

Внутрь. Лечение: прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет — в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет — в зависимости от массы тела.

Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет —75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа).

У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин необходима коррекция дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при Cl креатинина менее 10 мл/мин данных о применении нет.

Меры предосторожности

Данных об эффективности осельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.

Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.

Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения осельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.

Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.

Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.

Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Осельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.

Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых наблюдениях при применении осельтамивира фосфата были отмечены редкие случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему. При возникновении таких реакций следует прекратить прием осельтамивира и провести соответствующее лечение.

Нейропсихиатрические осложнения. При гриппе могут проявляться различные неврологические и поведенческие симптомы, которые могут включать такие как галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти осложнения могут наблюдаться при установлении энцефалита или энцефалопатии, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний.

Имеются постмаркетинговые сообщения (главным образом из Японии) о развитии у пациентов с гриппом, принимавших осельтамивира фосфат, таких проявлений, как делирий и аномальное поведение, приведших к травме, и в нескольких случаях — к летальному исходу. Эти осложнения наблюдались в основном у детей и подростков и часто характеризовались внезапным появлением и быстрым разрешением. Связь этих нежелательных явлений с приемом препарата не была установлена. Следует, однако, внимательно наблюдать за пациентами с гриппом с целью выявления нейропсихиатрических симптомов.