Тамифлю (Tamiflu).
Осельтамивир состав и форма выпуска
Осельтамивира фосфат. Капсулы (75 мг); порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (в 1 г - 30 мг, в 1 мл готовой суспензии - 12 мг).
Осельтамивир фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время».
У детей в возрасте 1-12 лет осельтамивир значительно снижает продолжительность заболевания (на 35,8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня раньше.
При приеме с целью профилактики осельтамивир существенно (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% - частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому. У детей от 1 года до 12 лет профилактический прием препарата снижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24% до 4%.
Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в т. ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. При приеме препарата с целью профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено. У взрослых пациентов и подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0,32% случаев.
У всех пациентов наблюдалось временное носительство осельтамивир-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса. Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации. Не было обнаружено мутаций, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.
Осельтамивир фармакокинетика
После приема препарата внутрь осельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под действием печеночных и кишечных эстераз в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин после приема препарата внутрь, достигается через 2-3 ч и существенно (более чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Концентрация как пролекарства, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.
Vd активного метаболита составляет примерно 23 л. После перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание пролекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной существующего лекарственного взаимодействия). Т1/2 активного метаболита составляет 6-10 ч.
Осельтамивира фосфат в высокой степени биотрансформируется в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 . Осельтамивир выводится главным образом (более 90%) в виде активного метаболита почками, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% препарата.
Осельтамивир показания
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года, у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных), профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Осельтамивир применение
Препарат принимают внутрь во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды. Лечение следует начинать не позже 2 сут от появления симптомов гриппа. Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг (капсулы или суспензия) 2 р/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.
Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также можно назначить препарат в виде капсул по 75 мг 2 р/сут в качестве альтернативы к рекомендованной дозе суспензии. Детям в возрасте от 1 года до 7 лет препарат следует принимать в виде суспензии.
Осельтамивир побочное действие
На ПС: тошнота и рвота (возникают, как правило, после приема первой дозы, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены препарата), диарея, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, слабость; у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения).
Со стороны ДС: бронхит, кашель, возможны ринорея, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Дерматологические реакции: дерматит, кожная сыпь, экзема. АР: крапивница; многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке. Прочие: боли различной локализации.
У детей. Наиболее часто: рвота.
Возможны: боль в животе, носовое кровотечение, нарушения со стороны слуха, конъюнктивит (возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения), тошнота, диарея, астма (включая обострения), пневмония, лимфоаденопатия, бронхит, дерматит.
Осельтамивир противопоказания
ХПН (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК менее 10 мл/мин), повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата. С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Брутто-формула
C 16 H 28 N 2 O 4Фармакологическая группа вещества Осельтамивир
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
196618-13-0Характеристика вещества Осельтамивир
Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.
Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.
Фармакология
Фармакологическое действие - противовирусное .Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.
При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.
Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC 50 и IC 90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.
Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro , в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro , были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).
Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro . Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.
При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.
Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивиррезистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro , частоту которой установить не удалось.
Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).
Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.
В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC 0-24 ч) осельтамивира карбоксилата.
Токсикология у животных
В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ . При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.
Фармакокинетика
Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C max осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC 0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C max осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).
Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).
In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.
Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрь T 1/2 из плазмы для осельтамивира — 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T 1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC ) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.
Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T 1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC ) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.
Клинические исследования
Лечение гриппа
В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать осельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.
В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).
Исследования у пациентов пожилого возраста
Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов ≥65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).
Педиатрические исследования
Эффективность осельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.
Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение осельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.
Профилактика гриппа
Исследования с участием взрослых пациентов
Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта ≥37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирусположительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.
Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/276) в группе, получавшей осельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.
Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых ≥13 лет) показало, что прием осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Педиатрические исследования
Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в семьях среди детей от 1 года до 12 лет. Параметром первичной эффективности в этом исследовании была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа в семьях — температура в полости рта ≥37,8 °C, в сочетании с кашлем и/или острым ринитом в течение 48 ч, а также — либо вирусположительной пробой, либо четырехкратным повышением титра вирусных антител. Применение осельтамивира фосфата в виде суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 17% (18/106) в группе плацебо до 3% (3/95) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Применение вещества Осельтамивир
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания
Гиперчувствительность, почечная недостаточность.
Ограничения к применению
Выраженные нарушения функции печени (безопасность применения и фармакокинетика у данной категории больных не оценивались).
Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Осельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).
Применение при беременности и кормлении грудью
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).
Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики) соответственно. В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.
Неизвестно, экскретируются ли осельтамивир и осельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.
Побочные действия вещества Осельтамивир
Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали осельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.
Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой ≥1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или осельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших осельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).
Таблица 1
Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых
| Побочный эффект | Лечение | Профилактика | ||
| Осельтамивир 75 мг 2 раза в день (N=724) | Плацебо (N=716) | Осельтамивир 75 мг 1 раз в день (N=1480) | Плацебо (N=1434) | |
| Тошнота (без рвоты) | 72 (9,9%) | 40 (5,6%) | 104 (7,0%) | 56 (3,9%) |
| Рвота | 68 (9,4%) | 21 (2,9%) | 31 (2,1%) | 15 (1,0%) |
| Диарея | 48 (6,6%) | 70 (9,8%) | 48 (3,2%) | 38 (2,6%) |
| Бронхит | 17 (2,3%) | 15 (2,1%) | 11 (0,7%) | 17 (1,2%) |
| Абдоминальная боль | 16 (2,2%) | 16 (2,2%) | 30 (2,0%) | 23 (1,6%) |
| Головокружение | 15 (2,1%) | 25 (3,5%) | 24 (1,6%) | 21 (1,5%) |
| Головная боль | 13 (1,8%) | 14 (2,0%) | 298 (20,1%) | 251 (17,5%) |
| Кашель | 9 (1,2%) | 12 (1,7%) | 83 (5,6%) | 86 (6,0%) |
| Инсомния | 8 (1,1%) | 6 (0,8%) | 18 (1,2%) | 14 (1,0%) |
| Вертиго | 7 (1,0%) | 4 (0,6%) | 4 (0,3%) | 3 (0,2%) |
| Слабость | 7 (1,0%) | 7 (1,0%) | 117 (7,9%) | 107 (7,5%) |
Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.
Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали осельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед . Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших осельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.
В клинических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения осельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении осельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших осельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.
Таблица 2
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей
| Побочный эффект | Осельтамивира фосфат (в виде суспензии) 2 мг/кг 2 раза в день (N=515) | Плацебо (N=517) |
| Рвота | 77 (15,0%) | 48 (9,3%) |
| Диарея | 49 (9,5%) | 55 (10,6%) |
| Средний отит | 45 (8,7%) | 58 (11,2%) |
| Абдоминальная боль | 24 (4,7%) | 20 (3,9%) |
| Астма (включая ухудшение ) | 18 (3,5%) | 19 (3,7%) |
| Тошнота | 17 (3,3%) | 22 (4,3%) |
| Носовое кровотечение | 16 (3,1%) | 13 (2,5%) |
| Пневмония | 10 (1,9%) | 17 (3,3%) |
| Расстройства слуха | 9 (1,7%) | 6 (1,2%) |
| Синусит | 9 (1,7%) | 13 (2,5%) |
| Бронхит | 8 (1,6%) | 11 (2,1%) |
| Конъюнктивит | 5 (1,0%) | 2 (0,4%) |
| Дерматит | 5 (1,0%) | 10 (1,9%) |
| Лимфаденопатия | 5 (1,0%) | 8 (1,5%) |
| Заболевания барабанной перепонки | 5 (1,0%) | 6 (1,2%) |
Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.
В постмаркетинговых исследованиях осельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.
Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.
Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. «Меры предосторожности»).
Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.
Сердечные: аритмия.
Неврологические: судороги.
Метаболические: ухудшение течения диабета.
Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары (см. «Меры предосторожности»).
Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием осельтамивира фосфата.
Взаимодействие
Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.
Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС , не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.
Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.
Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Осельтамивир
Данных об эффективности осельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.
Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.
Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения осельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.
Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.
Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.
Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Осельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.
Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых наблюдениях при применении осельтамивира фосфата были отмечены редкие случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему. При возникновении таких реакций следует прекратить прием осельтамивира и провести соответствующее лечение.
Нейропсихиатрические осложнения. При гриппе могут проявляться различные неврологические и поведенческие симптомы, которые могут включать такие как галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти осложнения могут наблюдаться при установлении энцефалита или энцефалопатии, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний.
Имеются постмаркетинговые сообщения (главным образом из Японии) о развитии у пациентов с гриппом, принимавших осельтамивира фосфат, таких проявлений, как делирий и аномальное поведение, приведших к травме, и в нескольких случаях — к летальному исходу. Эти осложнения наблюдались в основном у детей и подростков и часто характеризовались внезапным появлением и быстрым разрешением. Связь этих нежелательных явлений с приемом препарата не была установлена. Следует, однако, внимательно наблюдать за пациентами с гриппом с целью выявления нейропсихиатрических симптомов.
Фармакологическая группа: противовирусные средства
Систематическое (ИЮПАК) наименование: этиловый эфир (3R, 4R, 5S)-5-амино-4-ацетамидо-3-(пентан-3-илокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота
Торговые наименования: Тамифлю
Юридический статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность > 80%
Связывание с белками: 42% (исходный препарат), 3% (активный метаболит) Метаболизм: печень, до Озельтамивир карбоксилата
Период полураспада: 1-3 часа, 6-10 часов (активный метаболит)
Выделение: моча (> 90% в виде Озельтамивир карбоксилата), фекалии Формула: C 16 H 28 N 2 O 8 P
Мол. масса: 312,4 г/моль
Озельтамивир, известный на рынке под торговой маркой Тамифлю, является противовирусным препаратом для предотвращения или замедления распространения вируса гриппа А и В в клетках организма, останавливая химическое повреждение клетки-хозяина. Препарат принимают внутрь в виде капсул или суспензии. Тамифлю является пролекарством, (относительно неактивным веществом, которое становится активным в ходе метаболизма в организме. Препарат является первым на рынке пероральным активным ингибитором нейраминидазы. Он был разработан учеными C.U. Kim, W. Lew и X. Chen из американской компании Gilead Sciences, и выпускается на рынок компанией Genentech. Положительные эффекты Озельтамивира при приеме здоровыми людьми не перевешивают риски, связанные с побочными эффектами препарата. В ходе рандомизированных исследований людей с высоким риском развития осложнений или пожилых людей, находящихся на стационарном лечении, не было продемонстрировано преимуществ лечения, или риска смерти. Центры США по контролю и профилактике заболеваний по-прежнему рекомендуют использование Озельтамивира для людей с высоким риском развития осложнений и пожилых людей и лиц с более низким риском, которые обратились к врачу в течение 48 часов после проявления первых симптомов инфекции. До 2013 года эффективность Озельтамивира находилась под вопросом, поскольку его производитель, Roche, первоначально отказался предоставлять данные своих испытаний для независимого анализа. Опубликованные исследования показывают, что Озельтамивир уменьшает продолжительность симптомов на 0,5-1 дня. Неясно, влияет ли препарат на передачу гриппа у взрослых. Любые положительные эффекты лечения балансируются побочными эффектами, которые включают в себя психиатрические симптомы и рвоту. По состоянию на 15 декабря 2010 года, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что в ходе испытаний 314 образца распространенного в 2009 году по всему миру вируса пандемии гриппа H1N1, продемонстрировали резистентность к Озельтамивиру. Однако, преобладающие штаммы гриппа А и гриппа B, активные во время гриппа 2012-2013 годов в США, чувствительны к Озельтамивиру.
Медицинское использование
При использовании для лечения или профилактики у здоровых индивидов, препарат не имеет преимуществ, перевешивающих риски. Стандартная рекомендованная доза не полностью подавляет репликацию вируса, по крайней мере, у некоторых пациентов с вирусом птичьего гриппа H5N1, увеличивая риск вирусной резистентности и снижая эффективность терапии. Таким образом, для лечения больных с вирусом H5N1 рекомендуются более высокие дозы и более длительные периоды терапии. Имеется мало данных относительно того, снижает ли препарат риск развития гриппа на 1-12%. Неясно, влияет ли препарат на необходимость в госпитализации или риск смерти. Озельтамивир применяется для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В. Преобладающие штаммы гриппа А и В активны к штаммам гриппа 2012-2013 года в США, чувствительны к Озельтамивиру.
Эффективность
Кокрановский обзор 2012 года указывает, что значительная часть клинических испытаний по-прежнему остается недоступной для общественного контроля, и что имеющиеся данные не позволяют заключить, уменьшает ли прием Озельтамивира риск госпитализации, осложнений или передачи гриппоподобных заболеваний. 10 апреля 2014 года Cochrane опубликовал систематический обзор с использованием всех ранее неизданных данных, заключив, что прием препарата не уменьшает риск госпитализации, и что нет никаких доказательств относительно сокращения осложнений после гриппа (например, пневмонии), или распространения вируса. Ученые пришли к выводу, что руководство должно быть пересмотрено, учитывая данные обо всех, даже не очень заметных, положительных эффектах и повышенном риске побочных эффектов. Кроме того, авторы заявили, что их выводы аналогичны данным FDA США на момент утверждения; что данные рандомизированных клинических исследований поддерживают использование Тамифлю для профилактики и лечения только симптомов гриппа, и не поддерживают его эффективность в профилактике инфекции, передачи вируса или осложнений. В 2011 году Roche провела независимый повторный анализ своих данных. Один из авторов получил доход от организации, ранее спонсируемой Roche, однако Roche не принимал участие в финансировании этого анализа. Авторы пришли к выводу, что раннее использование Озельтамивира для лечения гриппоподобных заболеваний сокращает количество «инфекций нижних дыхательных путей, для лечения которых применяют антибиотики» у здоровых взрослых и детей. Однако такие инфекции не были первичной или вторичной конечной точкой в оригинальных испытаниях, а представляли собой реконструированную конечную точку из базы данных. У пациентов, не страдающих инфекцией гриппа, никаких положительных эффектов не наблюдалось. CDC (Центр по контролю за заболеваниями США) по-прежнему рекомендует Озельтамивир для целого ряда применений. Эти рекомендации частично основаны на результатах обсервационных исследований, которые свидетельствуют, что ингибиторы нейраминидазы снижают риск смертности у пациентов с высокой степенью риска. CDC утверждает, что клинические испытания, включенные в мета анализ, проводимый в Cochrane Collaboration и другие испытания включают слишком мало пациентов с высоким риском, поэтому нет возможности полноценно изучить эффективность ингибиторов нейраминидазы в предотвращении серьезных осложнений, и что обсервационные исследования свидетельствуют о снижении смертности у госпитализированных пациентов и прочих пациентов с высокой степенью риска. В частности, анализ CDC опирается на большой мета анализ когортных исследований взрослых пациентов, госпитализированных во время пандемии гриппа H1N1 2009 года, который продемонстрировал 19% снижение риска смертности в целом и 50% снижение смертности среди взрослых, принявших препарат в течение 48 часов после появления симптомов. В исследовании (которое финансировалось производителем) не удалось выявить статистически значимого положительного влияния препарата на выживаемость у детей.
Побочные эффекты
Общие побочные реакции, связанные с приемом Озельтамивира (наблюдаемые у более чем 1 процента участников в клинических испытаниях) включают в себя: тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и головную боль. Редкие побочные эффекты включают: гепатит и повышенные уровни ферментов печени, сыпь, аллергические реакции, включая анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона. В постмаркетинговом обзоре были зарегистрированы различные другие побочные эффекты, в том числе: токсический эпидермальный некролиз, сердечная аритмия, приступы, спутанность сознания, обострение диабета и геморрагический колит. Существуют опасения, что Озельтамивир может вызывать опасные психологические, нервно-психические побочные эффекты, в том числе членовредительство (у некоторых пользователей). Эти опасные побочные эффекты возникают чаще у детей, чем у взрослых. Большинство подобных случаев зарегистрировано в Японии, где препарат имеет самую высокую популярность и где обеспечивается 60 процентов его мирового производства. В марте 2007 года Министерство здравоохранения Японии вынесло предупреждение о том, что Озельтамивир не следует применять лицам в возрасте от 10 до 19 лет. Ранее, в мае 2004 года, Министерство решило изменить сопроводительную документацию Озельтамивира, включив в нее неврологические и психологические расстройства в качестве возможных негативных последствий, в том числе нарушение сознания, отклонения в поведении и галлюцинации. По данным Министерства Здравоохранения Японии, в период с 2004 по март 2007 года, пятнадцать человек в возрасте от 10 до 19 были ранены или убиты в результате прыжков или падений с высотных зданий после приема Озельтамивира, и один 17-летний пользователь умер при попытке проскочить перед грузовиком. В апреле 2007 года было завершено обновленное исследование японских данных. Было установлено, что с 2001 года поступили данные о 128 пациентах с отклонениями в поведении после приема Озельтамивира. 43 из них были в возрасте до 10 лет, 57 пациентов - в возрасте от 10 до 19 лет, и 28 пациентов - в возрасте 20 лет и старше. Восемь человек, в том числе пять подростков и трое взрослых, умерли в результате этих действий. В октябре 2006 года Shumpei Yokota, профессор педиатрии из Yokohama City University, опубликовал результаты исследований с участием около 2800 детей, в которых не было обнаружино различий в поведении между теми, кто принимал Озельтамивир и теми, кто этого не делал. Chugai Pharmaceutical Co. (компания, которая производит Озельтамивир в Японии) в течение пяти лет выплачивала департаменту Йокота 10 миллионов йен (около US$105,000). Чтобы определить, следует ли отменить запрет 2007 года, исследовательская группа из Японского министерства здравоохранения труда и социального обеспечения изучила 10000 детей в возрасте до 18 лет, которые с 2006 года были диагностированы гриппом. Исследование было завершено в апреле 2009 года. Принимая во внимание все степени ненормального поведения, в том числе поведенческие проблемы несовершеннолетних, такие как шизофазия, исследование показало, что дети, которые принимали Озельтамивир, с 54-процентной вероятностью демонстрировали отклонения в поведении, по сравнению с пациентами, которые не принимали препарат. Когда команда ограничила свой анализ детьми с серьезными отклонениями в поведении, которые привели к травме или смерти, было показано, что у пациентов, принимающих Озельтамивир, наблюдалась 25-процентная вероятность отклонений в поведении. В ноябре 2006 года FDA США изменила этикетку препарата, включив в нее предупреждения о возможных побочных эффектах, таких как бред, галлюцинации или другие связанные поведенческие эффекты. Это предупреждение оказалось серьезнее предыдущего, сделанного за год до этого, о том, что нет достаточных доказательств для того, чтобы утверждать причинно-следственную связь между использованием Озельтамивира и гибелью 12 японских детей (двух в результате неврологических проблем, однако с тех пор умерло большее количество детей). Переход к более осторожной позиции был обусловлен поступлением 103 новых отчетов FDA, касающихся бреда, галлюцинаций и других психиатрических отклонений в поведении, в основном у японских пациентов, полученных в период с 29 августа 2005 года по 6 июля 2006 года. Эти цифры больше, чем 126 подобных случаев, зарегистрированных в период между утверждением препарата в 1999 году и августом 2005 года. В апреле 2007 года Южная Корея выпустила предупреждение против безопасности назначения Озельтамивира подросткам (за исключением особых случаев). Совместное исследование, проведенное Британском Медицинским Журналом (BMJ) и Британским Телеканалом 4, опубликованное 8 декабря 2009 года в BMJ, показало, что при применении у здоровых взрослых «нет уверенности в том, что Озельтамивир снижает риск осложнений и госпитализации пациентов с гриппом» и что препарат не следует использовать для симптоматического лечения сезонного гриппа. Также была высказана озабоченность по поводу утаивания информации о побочных эффектах препарата. Однако, по данным BMJ, в своей пресс-конференции Рош заявил, что Озельтамивир снижает риск госпитализации на 61 процент; риск вторичных осложнений (включая бронхит, пневмонию и синусит) на 67 процентов у в противном случае здоровых индивидов и риск инфекций нижних дыхательных путей, требующих приема антибиотиков, на 55 процентов. Редактор BMJ, Доктор Fiona Godlee, заявила, что «утверждения о том, что Озельтамивир снижает риск осложнений, были ключевым обоснованием для продвижения широкого использования препарата. Правительства по всему миру потратили миллиарды фунтов на лекарство, которое научное сообщество оказалось не в состоянии оценить».
Мутагенез
Хотя в тесте Эймса и тесте микроядра мыши было установлено, что препарат является немутагенным, Озельтамивир продемонстрировал положительный результат в тесте трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка.
Резистентность
Подавляющее большинство мутаций, обладающих резистентностью, являются заменами одного аминокислотного остатка (His274Tyr в N1) в ферменте нейраминидазы.
Пандемия гриппа H1N1 2009 года
По состоянию на 15 декабря 2010 года, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) сообщила о 314 образцах распространенного в 2009 году вируса пандемии гриппа H1N1, продемонстрировавших в испытаниях по всему миру резистентность к Озельтамивиру. В исследовании, опубликованном в июньском обзоре Nature Biotechnology 2009 года, также была подчеркнута необходимость в увеличении запасов Озельтамивира, наряду с дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир (Relenza), что основывается на оценке этих препаратов, если нейраминидаза H1N1 2009 года (NA) приобретет мутацию резистентности к Озельтамивиру.
Сезонный грипп
Резистентность к Озельтамивиру была широко распространена при сезонном гриппе 2007-2009 гг. Во время эпидемии гриппа 2007-2008 годов, CDC США обнаружила, что 10,9% образцов H1N1 (n=1020) обладали резистентностью. Во время эпидемии 2008-2009 гг., доля резистентных H1N1 увеличилась до 99,4%. Другие сезонные штаммы (H3N2, B) не демонстрировали никакой резистентности. Все Озельтамивир-резистентные штаммы поддерживают чувствительность к Занамивиру. Резистентность к Озельтамивиру была низкой во время сезонного гриппа 2009-2012 годов. Во время эпидемии гриппа 2010-2011 годов, CDC США сообщила о том, что чувствительность к Озельтамивиру поддерживается у 99,1% испытанных образцов H1N1 (n = 4229), 99,8% H3N2 (n = 806) , и 100% гриппа В (n = 723). По состоянию на январь 2012 года, американские и европейские CDC сообщили о чувствительности к Озельтамивиру относительно всех (n = 103) образцов сезонного гриппа, испытанных с октября 2011 года.
H3N2
Изоляты мутантного H3N2 вируса гриппа А, устойчивые к Озельтамивиру, были обнаружены у 18 процентов членов группы из 50 японских детей, получавших Озельтамивир в 2002-2003 гг. Для объяснения более высоких, чем ожидалось, показателей резистентности, авторами исследований было предложено несколько теорий. Во-первых, у детей, как правило, наблюдается более длительный инфекционный период, благодаря чему дается больше времени для развития резистентности. Во-вторых, Kiso и соавт. утверждают, что использовали более жесткие методы обнаружения, чем предыдущие исследователи. Причиной развития резистентности может также служить недостаточная дозировка препарата.
Грипп B
В 2007 году японские исследователи обнаружили штаммы вируса гриппа B, резистентные к нейраминидазе, у лиц, не принимающих эти препараты. Распространенность составила 1,7 процента. Согласно CDC, с 3 октября 2009 г., никакие проверенные штаммы вируса гриппа B не показали никакой резистентности к Озельтамивиру.
Птичий грипп H5N1
Высокая резистентность наблюдалась у одной девушки, страдающей от птичьего гриппа H5N1 во Вьетнаме. На момент обнаружения она принимала Озельтамивир. Де Йонг и др. (2005 г.) описывают развитие резистентности у двух других вьетнамских пациентов, страдающих от H5N1, и сравнивают эти случаи с шестью другими. Они предполагают, что появление устойчивого штамма может быть связано с клиническим ухудшением состояния пациента. Они также отмечают, что рекомендуемая дозировка Озельтамивира не всегда может полностью подавлять репликацию вируса, что может благоприятствовать появлению резистентных штаммов. Moscona (2005 г.) дает хороший обзор вопроса резистентности, и утверждает, что при самостоятельном приеме Озельтамивира пациент может принимать недостаточное количество препарата и, таким образом, вызвать появление резистентных штаммов H5N1. Резистентность может развиться при пандемии гриппа (Вонг и Йен, 2005 год), и более вероятна при птичьем гриппе, чем при сезонном гриппе, в связи с потенциально большей продолжительностью заражения новыми вирусами. Кисо и др. предположили, что «во время пандемии следует ожидать более высокую распространенность резистентных вирусов». В ЕС также поступали данные об устойчивых штаммах.
Механизм действия
Пролекарство Озельтамивир само по себе не является вирусно-эффективным; однако, при попадании в печень, оно гидролизуется в его активный метаболит – свободный озельтамивир карбоксилат. Озельтамивир является ингибитором нейраминидазы, выступающим в качестве конкурентного ингибитора активности действия фермента вирусной нейраминидазы (NA) на сиаловую кислоту на гликопротеинах на поверхности нормальных клеткок-хозяев. Блокируя активность фермента, Озельтамивир предотвращает освобождение новых вирусных частиц от инфицированных клеток.
Фармакокинетика
Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет более 80%. Тамифлю метаболизируется в активную форму при первом проходе через печень. Он имеет объем распределения 23-26 литров. Его период полураспада составляет около 1-3 часов, а период полураспада его активного метаболита – 6-10 часов. Тамифлю преимущественно выводится с мочой в качестве активного метаболита карбоксилата (> 90% от пероральной дозы).
Коммерческие вопросы
Патент на Озельтамивир принадлежит Gilead Sciences и действует до 2016 года. В 1996 году Gilead передала исключительные права на препарат компании Рош. Препарат не имеет патентной защиты в Таиланде, на Филиппинах, в Индонезии и нескольких других странах. Озельтамивир широко использовался во время эпидемии птичьего гриппа H5N1 в Юго-Восточной Азии в 2005 году. В ответ на эпидемию, различные правительства, в том числе правительства Великобритании, Канады, Израиля, США и Австралии, собрали запасы Озельтамивира в рамках подготовки к возможной пандемии. В конце октября 2005 года компания Рош объявила, что приостанавливает поставки препараты в аптеки Соединенных Штатов и Канады до начала вспышки североамериканского сезонного гриппа, с целью решения проблем, связанных со скоплением препарата у частных лиц и для сохранения поставок препарата в аптеки во время сезонного гриппа. Продажи были приостановлены также и в Гонконге, а 8 ноября 2005 года – в Китае. Рош заявил о своем намерении отправить все поставки в министерство здравоохранения Китая. 9 ноября 2005 г. Вьетнам стал первой страной, которой было предоставлено разрешение от Рош для производства генерика универсальной версии Озельтамивира. За неделю до этого, тайские власти заявили о начале производства генерика Озельтамивира, утверждая, что Roche не запатентовал Тамифлю в Таиланде. Первый тайский генерик Озельтамивира был произведен в феврале 2006 года, и был доступен для покупки в июле 2006 года. В ноябре 2005 года президент США Джордж Буш попросил Конгресс финансировать 1 млрд. долл. США для производства и создания запасов Озельтамивира, после того,как Конгресс уже одобрил финансирование $1,8 млрд. для военного использования препарата. Министр обороны Рамсфелд снял с себя все полномочия в принятии всех государственных решений в отношении препарата. В декабре 2005 года Рош подписала сублицензионное соглашение с китайской компанией Shanghai Pharmaceuticals для полного производства Озельтамивира, и к марту 2006 года сублицензия также была предоставлена индийской компании Hetero. В мае 2006 года ВОЗ попросила Roche быть готовым к отправке, в случае необходимости, экстренного запаса Озельтамивира в Индонезию. Предупреждение было сделано в ответ на подозреваемую передачу заболевания от человека к человеку в семье, и отправку планировалось осуществить в течение двух недель. В декабре 2008 года индийская фармацевтическая компания Cipla выиграла дело в Индии, что дало ей право производить более дешевый генерик Тамифлю, называемый Антифлю (Antiflu). В мае 2009 года Cipla получила одобрение от ВОЗ, удостоверяющее, что препарат Антифлю был так же эффективен, как Тамифлю, и Антифлю входит в список препаратов ВОЗ, прошедших предварительную квалификацию лекарственных средств.
Дефицит производства/шикимовая кислота
В начале 2005 года, компания Рош объявила о дефиците производства. В 2006 году, однако, Рош заявила, что ежегодное производство достигает 400 млн. курсов лечения в год, и что оно «намного превышает совокупные государственные заказы, имеющиеся на сегодняшний день», и что «дефицита предложения больше не существует». Общее количество государственных заказов между 2005 и 2007 годами, по оценкам, составило около 200 миллионов доз лечения. На самом деле, главный исполнительный директор Рош, Уильям Бернс, заявил, что нехватка заказов может привести к сокращению производства в будущем. Рош объясняет рост производства наличием соглашений с 15 внешними подрядчиками в 9 странах мира.
Личные запасы
Из-за дефицита Озельтамивира некоторые лица создают собственные запасы препарата. Несколько американских штатов приняли меры, порицая эту практику. С тех пор производство сравнялось с текущим спросом. В Журнале Медицины Новой Англии, Anne Moscona (2005 г.) утверждает, что использование личных запасов Озельтамивира может быть связано с применением низких доз препарата, что способствует развитию резистентных вирусных штаммов. Многие из таких пользователей имеют в запасе только десять таблеток Озельтамивира по 75 мг каждая (рекомендуемая доза для Озельтамивира), однако этого может быть недостаточно для лечения гриппа H5N1. Другим аргументом против создания личных запасов препарата является то, что препараты с ограниченной доступностью должны храниться там, где они больше всего нужны, то есть, в регионах, где распространяется эпидемия, у лиц, играющих важные социальные роли (например, медицинские и государственные работники), и у людей, уязвимых к сезонному гриппу, или у людей, заболевших птичьим гриппом. Вопросы о том, могут ли богатые люди или народы иметь привилегированный доступ к противовирусным препаратам, лежат в области этики. Незаконный импорт может быть связан с сокращением запасов препарата в более бедных странах, где риск птичьего гриппа, на самом деле, выше. Контраргументом является то, что трудно оправдать запрет создания личных запасов препарата, поскольку создание корпоративных запасов, напротив, разрешается и даже поощряется. Третий аргумент состоит в том, что для домашних пользователей трудно определить, является ли незаконно ввозимый Тамифлю контрафактной продукцией. В декабре 2005 года Таможенной службой США в Южном Сан-Франциско были перехвачены 53 упаковки поддельных таблеток Тамифлю. На упаковках стояла надпись «Generic Tamiflu». Представители Roche знают только об одном случае появления контрафактной продукции Тамифлю за пределами США: неправильно подписанные таблетки были обнаружены в Нидерландах. В их составе содержались только витамин С и лактоза. Аргументом в пользу создания индивидуальных запасов является то, что Рош официально заявила, что без поступления большего количества заказов, они могут официально сократить производство препарата. Создание индивидуальных запасов может привлечь в игру рыночные силы, сохраняя производственные мощности и позволяя общему предложению быть выше, в случае, если спрос вновь будет опережать производство в будущем, например, во время внезапной вспышки гриппа.
Эффективность препарата
Самым эффективным противовирусным препаратом, используемым в настоящее время, является озельтамивир.
Являясь ингибитором фермента нейраминидазы, он воздействует на одно из звеньев размножения вируса, что приводит к его гибели. Препарат является представителем уже третьего поколения этой группы. Предыдущее лекарственное средство занамивир может использоваться только в виде назального спрея и то с большими побочными эффектами, ограничивающими его прием. Этих недостатков разработчики постарались избежать с озельтамивиром.
Препарат озельтамивир (торговое название тамифлю), производится швейцарской фармацевтической компанией. Он прошел серьезные неоднократные испытания с США, Голландии, Великобритании, странах Азии, проводившиеся как на животных, так и на людях. Достаточная часть научных работ посвящена исследованию действия препарата на птиц, зараженных вирусом H1N1. Результаты этих опытов весьма обнадеживающие, что позволило отнести тамифлю к препаратам с доказанной эффективностью в отношении вируса гриппа.
Исследования показывают, что применение препарата уменьшает на 30-40% средние сроки заболевания, на столько же - выраженность клинических проявлений его. В 1,5 раза снижается риск развития осложнений гриппа, и во столько же уменьшается количество летальных случаев среди пожилых пациентов. Все эти данные свидетельствуют о больших перспективах .
Наиболее эффективным является прием его в первые 48 часов с начала заболевания.
Однако есть положительные данные об использовании его в более поздние сроки, и также с хорошим эффектом.
Недостатки
К существенным недостаткам озельтамивира, как препарата от гриппа, относится узкий спектр действия его, позволяющий применять препарат только при вирусе гриппа А и В, то есть только в период эпидемии, когда возбудитель уже подтвержден лабораторно. Учитывая его механизм действия, на этапе профилактики препарат может оказаться неэффективным, хотя производители и здесь весьма оптимистично настроены, и предлагают необходимые для этого схемы лечения.
Существенным недостатком озельтамивира от гриппа является его цена. Несмотря на то, что с 2009 года, когда он начал активно применяться в период эпидемии, цена препарата снизилась в 3 раза, она по-прежнему высока и составляет порядка 1000 рублей за 10 капсул.
Побочные эффекты
Препарат выпускается в виде капсул и порошка для приготовления суспензии, что позволяет его использовать у детей после года, тем самым, расширяя область применения. По сравнению с его предшественником, занамивиром, побочные эффекты менее выражены. Однако не исключено
- развитие аллергических реакций;
- диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос);
- нервные нарушения (головокружение, головная боль, нарушение сна, судороги);
- кашель, боль в горле, затруднение дыхания, вплоть до бронхоспазма.
В инструкции озельтамивира от гриппа указано, что препарат противопоказан у пациентов, имеющих тяжелые нарушения функции почек, при наличии аллергических реакций на компоненты препарата.
При беременности и лактации он может применяться с большой осторожностью.
К этой же группе лекарственных средств относится препарат российского производства арбидол, весьма активно рекламируемый средствами массовой информации и официальными источниками. Постоянное наличие арбидола в аптечной сети и доступная цена делают его конкурентно способным по сравнению с тамифлю.
Однако основной критерий, эффективность препарата, является недоказанным фактом, поскольку не имеется достоверных сведений о проводимых испытаниях.
Тем не менее, существуют и нередки положительные отзывы о применении арбидола в качестве лекарственного средства при гриппе.
Выбор медикаментозного средства при гриппе должен производиться быстро и непосредственно лечащим врачом, который назначит препарат, исходя из общего состояния пациента, а также данных об эпидемиологической обстановке и предполагаемом возбудителе.
