Что такое синдром Золлингера-Эллисона? Синдром Золлингера-Эллисона: симптомы, диагностика и лечение

Очень часто врачи ставят ложные диагнозы из-за того, что некоторые болезни так похожи по симптомам, но имеют совершенно разные методы лечения. Одной из них является синдром Золлингера-Эллисона. Это заболевание очень часто путают с язвой двенадцатиперстной кишки или желудка.

Что такое синдром Золлингера-Эллисона?

Синдром Золлингера-Эллисона – это патологичное состояние, при котором появляется опухоль на разных органах ЖКТ в следствии повышенного выделения гастрина. Гастрин – это вещество, которое регулирует кислотность и способствует перевариванию и усвоению пищи. Если же в желудке повышенный pH, то это может привести к язве желудка и не только. Иногда данное заболевание не поддается лечению.

Также существует несколько видов синдрома Золлингера-Эллисона, которые различают по количеству патологий:

1. Одиночные – 70% случаев. Находятся в поджелудочной железе.
2. Множественные – 25% случаев. Расположены в поджелудочной, щитовидной железе, гипофизе.

Симптомы болезни Золлинегра-Эллисона

В первую очередь при синдроме Золлинегра-Эллисона человек теряет массу тела, что связанно с длительным жидким стулом. Диарея бывает с примесью непереваренной пищи или жира. Данный симптом сопровождается болью в верхней части тела и анальным недержанием. Это может привести к желудочно-кишечным кровотечениям, что в свою очередь влечет за собой язву желудка.

Важно! Диарея часто является единственным симптомом при синдроме Золлингера-Эллисона.

Вторичные симптомы синдрома Золлинегра-Эллисона:

• тошнота;
• изжога;
• рвота.

Причины появления патологии

Главная причина образования синдрома Золлингера-Эллисона – это повышенная кислотность желудка, которая возникает из-за обильной секреции гастрина. Ее провоцируют стресс, злоупотребление алкоголем, неправильное питание, неподвижный образ жизни, некачественная еда и т.д. Также возникновение патологии нередко связанно с наследственным фактором.

МЭН 1 типа (множественная эндокринная неоплазия) или же как его называют синдром Вермера – это наследственный аутосомно-доминантный синдром, который характеризуется опухолями или пептическими язвами. Болезнь Золлингера-Эллисона в большинстве случаев проявляется в возрасте от 20 до 40 лет, редко — в возрасте 10 лет.

Диагностика

Трудно диагностировать синдром Золлингера-Эллисона на ранних стадиях, так как его симптомы очень похожи с симптомами язвы. Только при лабораторных исследованиях можно отличить одну болезнь от другой. Это можно сделать с помощью селективной абдоминальной ангиографии. Основной задачей данного метода является исследование кровеносных сосудов. Проанализировав содержании крови из панкреатических вен можно определить уровень гастрина. При синдроме Золлингеа-Эллисона содержание гастрина в крови превышает 1000 пг/мл, а при язве — всего лишь 100 пг/мл.

Увидеть опухоли при синдроме Золлингера-Эллисона можно после проведения УЗИ или компьютерной томографии. Их расположение может быть абсолютно разным, но выявить их не так сложно. Это связанно с изменением внешнего вида и размера некоторых органов ЖКТ. Например, если злокачественная опухоль находиться в печени, то можно заметить значительное увеличение данного органа.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона

В первую очередь нужно снизить секрецию желудочной кислоты. Для этого назначают препараты из блокаторов протонного насоса. Механические действия разных видов блокаторов почти одинаковые: после того как они попадают в желудок, они перемещаются в тонкую кишку, где растворяются, а потом через мембрану проникают в стенки желудка, где с помощью разных химических процессов понижают уровень pH в органе.

В случаях, когда лечение только медикаментами неэффективно — приходится прибегать к хирургическому вмешательству. Однако прогноз не всегда благоприятен. Очень часто злокачественные опухоли могут рецидивировать. Тогда дозы препаратов ингибиторной протонной помпы увеличивают, а сами медикаменты могут назначаться пожизненно. Лечение любых видов опухолей сопровождается химиотерапией: комбинация стрептозоцина, фторурацила и доксорубицина. Они предназначаются для предотвращения появления метастазов (перемещение опухоли) и для снижения риска рецидивов.

Питание

При лечении синдрома Золлингера-Эллисона важно придерживаться диеты №1. Назначают эту диету почти при всех заболеваниях ЖКТ, так как она не раздражает стенки желудка и в меню присутствуют продукты, которые не повышают секрецию желудочного сока. Температура приготовленной пищи должна быть теплой, так как горячие или холодные блюда негативно влияют на слизистую оболочку. Также следует отказаться от копченного, жирного и жаренного. Пища варится или готовится на пару. Запрещено добавлять в еду различные специи и пряности. Рекомендовано есть часто и маленькими порциями. В ежедневном меню должны присутствовать:

• молочные продукты: творог, молоко, сыр, сметана;
• каши: гречневая, манная, перловка, рис;
• фрукты: свежие или печенные яблоки;
• супы;
• чай с молоком.

Осложнения заболевания

При синдроме Золлингера-Эллисона возможно перемещение опухолей. Они могут распространится на другие ткани и органы, тем самым вызвать новые проблемы. Такие опухоли могут сопровождаться:

1. язвенными кровотечениями;
2. увеличением язв;
3. перфорацией (появление сквозного дефекта, когда содержание внутренних органов может выйти в брюшную полость);
4. нарушением прохождения пищи по органам ЖКТ.

Если вовремя не удалить злокачественную опухоль и не провести нужной терапии, то все может обернутся летальным исходом. В 50-80% случаев с момента назначения диагноза больной может жить 5 лет. При доброкачественной опухоли смертельных угроз абсолютно нет.

Нужно следить за своим здоровьем и стараться не допускать развитие болезни до критического состояния. Для этого при первых болях в животе нужно обращаться к гастроэнтерологу.

Синдром Золлингера-Эллисона – симптомокомплекс, обусловленный наличием гастринпродуцирующей опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, гипергиперсекрецией соляной кислоты в желудке и ее ульцерогенным действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Заболевание проявляется симптомами язвы: болью, диареей, изжогой, отрыжкой, желудочно-кишечными кровотечениями. Диагностика синдрома Золлингера-Эллисона основана на определении уровня базального гастрина, данных эндоскопического и рентгенологического исследований, УЗИ, КТ, селективной ангиографии. Лечение синдрома Золлингера-Эллисона может включать удаление гастриномы, полную гастрэктомию, ваготомию, прием H2-блокаторов, м-холинолитиков, ингибиторов протонного насоса, химиотерапию.

Диагностика

Трудности ранней диагностики синдрома Золлингера–Эллисона связаны с наличием симптоматики, схожей с обычной язвенной болезнью. Пальпаторно выявляется выраженная болезненность в эпигастрии, локальная болезненность в области язвы (положительный симптом Менделя).

Дифференциально-диагностическое значение при синдроме Золлингера-Эллисона имеет исследование уровня базального гастрина в сыворотке крови и показателей желудочной секреции с проведением функциональных тестов со стандартизированной пищевой нагрузкой или внутривенным введением секретина, глюкагона, солей кальция. Для синдрома Золлингера–Эллисона, в отличие от обычной язвенной болезни, характерно значительное повышение уровня гастрина в крови (до 1000 пг/мл и более) и величины дебита свободной соляной кислоты (в 4-10 раз). Специфичным для синдрома Золлингера-Эллисона является тест с секретином, в/в введение которого приводит к повышению уровня гастрина у большинства больных (при обычных дуоденальных язвах его концентрация снижается). Аналогичный эффект вызывает нагрузочный тест с глюкагоном и глюконатом кальция.

Диагностику синдрома Золлингера–Эллисона дополняют инструментальными методами исследования. Подозрение на синдром Золлингера–Эллисона может вызвать наличие множественного язвенного поражения и необычное расположение язв, выявленное при рентгенографии желудка и ФГДС . УЗИ органов брюшной полости и КТ позволяет визуализировать опухоль поджелудочной железы, при злокачественной гастриноме возможно также значительное увеличение печени и наличие в ней опухолевых образований. Наиболее информативным, но технически более сложным методом диагностики синдрома Золлингера-Эллисона является селективная абдоминальная ангиография с определением уровня гастрина в панкреатических венах.

Синдром Золлингера–Эллисона дифференцируют с трудно рубцующимися и часто рецидивирующими язвами верхних отделов ЖКТ, целиакией , опухолями тонкой кишки , с гипергастринемией при гипертиреозе , гастрите , стенозе привратника, в настоящее время показана только при отсутствии результата консервативного лечения и осложненном течении язвенного процесса.

В качестве консервативной лечебной практики при синдроме Золлингера–Эллисона применяются препараты, снижающие выделение соляной кислоты: блокаторы H2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин), иногда в комбинации с селективными м-холинолитиками (платифиллин, пирензепин), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол). Препараты могут назначаться пожизненно из-за высокого риска рецидива язвы, их дозы более высокие, чем при лечении обычной язвенной болезни и зависят от уровня базальной секреции соляной кислоты. При злокачественном характере и неоперабельности гастриномы применяется химиотерапия (комбинация стрептозоцина, фторурацила и доксорубицина).

Прогноз

Прогноз при синдроме Золлингера–Эллисона несколько лучше, чем при остальных злокачественных опухолях и связан с ее достаточно медленным ростом: 5-летняя выживаемость даже при наличии метастазов в печени составляет 50-80 %, после радикальных операций - 70-80 %. Летальный исход может быть вызван не самой опухолью, а осложнениями тяжелых язвенных поражений.

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется появлением гормонально активного новообразования поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, которое продуцирует гастрин и вызывает появление дуоденальных и пептических язв. В этой статье мы ознакомим вас с причинами, проявлениями, возможными осложнениями, прогнозами, способами диагностики и лечения синдрома Золлингера-Эллисона. Эта информация поможет заподозрить появление первых симптомов опасного заболевания, которые очень схожи с признаками язвенной болезни, и вы примете верное решение о необходимости лечения у специалиста.

Впервые это заболевание было описано Золлингером и Эллисоном в 1955 году на примере двух пациентов, у которых были выявлены плохо поддающиеся заживлению язвы в верхних отделах пищеварительного тракта. Кроме этого, у больных из-за повышения кислотности возникала диарея и присутствовала опухоль на островках поджелудочной железы. Клетки этого новообразования выделяли большое количество гастрина (биологически активного вещества, оказывающего влияние на продукцию желудочного сока и на физиологические функции желудка), и опухоль получила название гастринома. Позднее заболевание было названо по фамилиям описавших его докторов.

Немного статистики

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется появлением в поджелудочной железе опухоли, продуцирующей гормон гастрин.

В 85-90 % случаев образование начинает свой рост из клеток головки или хвоста поджелудочной железы, а у примерно 10-15 % пациентов опухоль локализуется в нижних отделах двенадцатиперстной кишки или перипанкреатических лимфоузлах. Крайне редко гастриномы образуются в желудке, селезенке или печени.

Чаще такие опухоли растут медленно, но примерно в 60-90 % оказываются злокачественными. Они могут давать метастазы в регионарные лимфоузлы, средостение, селезенку и печень. Размеры гастрином могут достигать 0,2-2 см, а в редких случаях – 5 и более сантиметров.

Синдром Золлингера-Эллисона выявляется относительно нечасто – у 1-4 пациентов из 1 млн. населения за год. Специалисты отмечают, что вначале это заболевание очень часто маскируется под обычную язвенную болезнь и у 90-95 % больных обнаруживаются множественные пептические язвы, появление которых провоцируется избыточной продукцией хлористоводородной кислоты. Этот недуг может развиваться у людей любого возраста (как правило, у лиц 20-50 лет) и обычно выявляется у мужчин.

Причины

Пока ученым не удалось установить истинные факторы, вызывающие развитие синдрома Золлингера-Эллисона.

• Основная причина развития болезни связана с постоянным, неконтролируемым выделением больших объемов гастрина, продуцируемого появившимся новообразованием.
• Примерно у 25 % пациентов с таким заболеванием выявляется множественный эндокринный аденоматоз I типа, который сопровождается поражением не только тканей поджелудочной, но и других желез (щитовидной, паращитовидных, гипофиза и надпочечников).
• У некоторых больных развитие синдрома связывается с гиперплазией вырабатывающих гастрин G-клеток, расположенных в антральном отделе желудка.
• Кроме этого, существует предположения о возможной генетической природе данного недуга, когда наследственные факторы передаются от матери к детям.

Симптомы

При синдроме Золлингера-Эллисона у больного появляются признаки, характерные для . Возникающие при этом боли могут иметь нетипичную локализацию, являются упорными и часто плохо поддаются обычному противоязвенному лечению.

Обычно больные предъявляют жалобы на появление интенсивных болей в области верхней части живота. Они появляются после приема пищи (как при язвенной болезни) или натощак. При исследовании слизистых оболочек этих отделов пищеварительного тракта выявляются язвы различной глубины. Кроме этого, такие поражения могут становиться причиной возникновения перфорации стенок двенадцатиперстной кишки или желудка и развития желудочно-кишечного кровотечения.

Примерно у 35-60 % пациентов присутствует диарея, а у некоторых больных такое проявление является единственным признаком синдрома Золлингера-Эллисона. Стул становится полуоформленным, водянистым и содержит большое количество жира и непереваренных частиц пищи.

Комбинация болевого синдрома и наблюдается у большей части пациентов. Кроме этого, больные с синдромом Золлингера-Эллисона могут предъявлять следующие жалобы:

• отрыжка кислым;
• ощущения жжения за грудиной и ;
• рвота;
• тошнота;
• утрата веса (при длительной диарее).

Примерно у 13 % пациентов при синдроме Золлингера-Эллисона развивается тяжелая форма эзофагита. У части таких больных впоследствии могут образовываться пептические язвы и стриктуры пищевода.

Обнаруживаемая при инструментальных обследованиях гастринома представляет собой темно-красное узловатое округлое образование с плотной консистенцией. Она может быть единичной или множественной.

При малигнизации гастриномы у больного появляются признаки , и развивается кахексия. Если опухоль дает метастазы, то появляются симптомы поражения регионарных лимфоузлов, средостения, селезенки или печени.

Возможные осложнения

Язвы, возникающие при синдроме Золлингера-Эллисона, могут осложниться желудочно-кишечным кровотечением. Это состояние опасно для жизни больного и требует оказания ему неотложной медицинской помощи.

Синдром Золлингера-Эллисона может осложняться следующими патологическими состояниями:

• перфорация язвы и развитие перитонита;
• стриктуры нижнего отдела пищевода;
• похудение (вплоть до кахексии);
• нарушения в функционировании сердца, возникающие из-за длительной диареи, приводящей к значительной утрате калия;
• сдавление желчевыводящих протоков опухолью, приводящее к желудочно-кишечным расстройствам и желтухе;
• малигнизация гастриномы и ее метастазирование.

Диагностика

Ранняя диагностика синдрома Золлингера-Эллисона часто затрудняется схожестью клинических проявлений этого заболевания с язвенной болезнью. Важное диагностическое значение в таких случаях имеет проведение следующих исследований:

• анализ крови на уровень гастрина в сыворотке;
• анализ желудочного сока с проведением функциональных тестов (пищевого или фармакологического с секретином и солями кальция).

При синдроме Золлингера-Эллисона в анализах больного выявляется повышение уровня гастрина до значений 1000 пг/мл или выше и повышение уровня свободной соляной кислоты в 4-10 раз.

Кроме этих лабораторных исследований проводятся следующие анализы:

• определение уровня хромогранина А;
• анализы на гормоны (инсулин, пролактин, соматотропин и др.).

Для оценки характера поражений внутренних органов проводятся следующие исследования:

• УЗИ органов брюшной полости;
• селективная абдоминальная ангиография для измерения уровня гастрина в венах поджелудочной железы;
• сцинтиграфия с аналогами соматостатина, помеченными радиоизотопами;
• радиоизотопное сканирование костей.

При подозрении на синдром Золлингера-Эллисона обязательно проводится дифференциальная диагностика этого недуга со следующими заболеваниями:

• часто рецидивирующие и долго заживающие язвы верхних отделов пищеварительного тракта;
• новообразования тонкой кишки;
• гипергастринемия, вызванная , или стенозом привратника.

Лечение

При выявлении синдрома Золлингера-Эллисона больного госпитализируют в гастроэнтерологическое или хирургическое отделение. Если опухоль оказывается злокачественной, то пациенту рекомендуется лечение в онкологической клинике.

Консервативная терапия

Медикаментозное лечение при синдроме Золлингера-Эллисона направлено на снижение кислотности, профилактику появления новых изъязвлений и заживление имеющихся язв. Для этого больному могут назначаться следующие группы лекарственных препаратов:

• Н2-гистаминоблокаторы – Фамотидин, Ранитидин;
• ингибиторы протонной помпы – Рабепразол, Лансопразол, Омепразол и др.;
• м-холинолитики – Пирензепин, платифиллина гидрохлорид;
• аналог стоматостатина – Октреотид.

Для замедления роста опухоли или уменьшения ее размеров могут назначаться цитостатики – 5-фторурацил, Доксирубицин, Стрептозоцин и др.

Хирургическое лечение

При отсутствии метастазов гастриномы для ее удаления может проводиться такая малоинвазивная операция, как волоконно-оптическая диафаноскопия двенадцатиперстной кишки и латеральная дуоденотомия с последующей ревизией слизистой оболочки. В более сложных случаях и при невозможности выявления места локализации новообразования выполняется тотальная гастрэктомия или резекция желудка с проксимальной ваготомией или пилоропластикой.

Прогноз

Исход синдрома Золлингера-Эллисона несколько лучше, чем прогноз при других раковых новообразованиях органов пищеварения. Этот факт объясняется сравнительно медленным темпом роста гастриномы. Даже при выявлении метастазов в печени 5-летняя выживаемость составляет 50-80 %, а после проведения радикальных хирургических вмешательств такой показатель достигает 70-80 %. Наступление смерти больного с синдромом Золлингера-Эллисона может провоцироваться тяжелыми язвенными осложнениями этого заболевания.

К какому врачу обратиться

При появлении болей в области желудка, диареи, изжоги и отрыжки следует обратиться к гастроэнтерологу. Для постановки диагноза врач может назначить проведение лабораторных исследований для определения уровня гастрина в сыворотке, желудочного сока, гормонов и др. Кроме этого, пациенту будут назначены различные виды инструментальных исследований: ФГДС, рентген, УЗИ, МРТ, КТ и др. При подозрении на малигнизацию гастриномы нужна консультация онколога.

В 1955 году врачи Zollinger R.M. и Ellison E.H. открыли патогенную взаимосвязь между секреторными веществами, вырабатываемыми опухолью поджелудочной железы, высокой кислотной продукцией желудка и последующим образованием пептических язв. Традиционная противоязвенная терапия оказывается неэффективной при синдроме Золлингера-Эллисона, лечение в большинстве случаев заключается в интенсивном медикаментозном сдерживании метастазирования гастриномы. Если лекарственная терапия оказывается не результативной, рекомендуется хирургическое внедрение, тотальная гастроэктомия, резекция, вагоэктомия или пластика желудка. Прогнозы заболевания, в большинстве своем, являются более благоприятными, чем при других злокачественных опухолях ЖК тракта, что объясняется медленным ростом и развитием гастрином.

Симптоматика заболевания

Синдром Золлингера-Эллисона характеризуется прогрессированием гормонально активных опухолей двенадцатиперстной кишки и островков поджелудочной железы, сопровождающимся целой триадой неприятных симптомов. Желудок работает в режиме гиперсекреции, а также продуцируется избыточное количество гастрина, что ведет к локальным пептическим и дуоденальным изъязвлениям органов пищеварения. Небольшие гастриномы, в большинстве своем, сосредотачиваются в нетипичных местах: хвосте и теле поджелудочной железы, на поверхности двенадцатиперстной кишки, на перипанкреатических лимфоузлах, а также в воротах селезенки, что и отличает от классической язвы синдром Золлингера-Эллисона, симптомы проявляются в основном агрессивным течением язв, частыми рецидивами и упорной не утихающей диареей.

Главная причина синдрома – это неконтролируемая гипергастринемия, вызванная активными гастринопродуцирующими опухолями стенок двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы. В половине случаев синдром Золлингера-Эллисона ассоциируют с обширной эндокринной неоплазией, поражающей не только саму поджелудочную железу, но и кору надпочечников, гипофиз, щитовидную железу и антральный отдел желудка. У здорового человека секреция G-клетками гастрина регулируется механизмами обратной связи, в роли ингибитора при этом выступает соляная кислота, которые полностью расстраивает поверхность слизистой при синдроме Золлингера-Эллисона, также частое явление при данном заболевании, иногда с сопутствующими осложнениями: сужением и деформацией пищевода.

При синдроме Золлингера-Эллисона, симптомы выделяют такие как:

• Язвенная болезнь тяжелой формы с типичными признаками своего проявления, толерантная к активной и длительной противоязвенной терапии;
• Упорная изжога, активная и длительная отрыжка кислым, в прямой взаимосвязи с приемами пищи;
• Диарея, обусловленная регулярным рефлюксом соляной кислоты в тонкий отдел кишечника, его активной моторикой, воспалением и плохой всасываемостью;
• Характер стула водянистый, полуоформленный и обильный, с высоким содержанием жира;
• Выраженные боли в животе, а именно в верхней его части;
• На поздних стадиях заболевания наблюдается увеличение печени;
• Склонность к деструктивным процессам, кровотечениям, осложнениям, перфорации и так далее;
• Интенсивное снижение веса пациента.

Смерть вызывает не само злокачественное новообразование, а его осложнения и влияние тяжелейшего симптомокомплекса в целом.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона

Диагностические трудности связаны с тем, что симптоматика синдрома Золлингера-Эллисона идентична признакам проявления типичной язвенной болезни. Поэтому больной проходит тест на базальный гастрин в кровяной сыворотке и сдает анализ на показатели желудочной секреции. При этом наблюдается значительное увеличение концентрации гастрина – особая специфичная черта, означающая, что это и есть синдром Золлингера-Эллисона рефлюкс-эзофагит сопровождает данный синдром и объясняет повышение содержания соляной кислоты в желудочной секреции больного. При классической язвенной болезни концентрация гастрина остается в норме, либо снижается. Визуализация опухоли производится КТ и УЗ исследованием, параллельно назначается рентгенография и ФГДС.

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона включает в себя:

1. Медикаментозное подавление секретопродукции. Пожизненно в поддерживающей дозе используются препараты-ингибиторы протонного насоса, эзомепразол, омепразол, лансопразол и другие, для подавления кислотной продукции желудка. Подход в каждом случае индивидуален, в зависимости от клинических проявлений болезни, но дозы лекарственных средств значительно увеличивают, по сравнению с лечением желудочных или кишечных язв. Неплохие результаты дают селективные комбинации блокаторов рецепторов гистамина с м-холинолитиками;
2. Химиотерапия. Этот способ лечения приемлем для больных с опухолевыми метастазами в соседние органы и ткани, он позволяет локализовать и уменьшить объемы злокачественной опухолевой массы. Ремиссия после химиотерапии наблюдается лишь у половины из всех пациентов, прошедших данную процедуру;
3. Хирургическое вмешательство. Оперативный метод показан исключительно малой части из всех больных, тем, у которых нет явных признаков метастазирования опухоли.

Ранняя диагностика, сугубо индивидуальный и профессиональный врачебный подход, успешная, своевременная и интенсивная терапия приводят к увеличению продолжительности жизни большинства пациентов, а также к улучшению качества их жизнедеятельности, несмотря на диагноз и болезненную симптоматику.

Для цитирования: Охлобыстин А.В. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ЗОЛЛИНГЕРА – ЭЛЛИСОНА // РМЖ. 1998. №7. С. 4

Синдром Золлингера - Эллисона (СЗЭ) - клиническое проявление гипергастринемии, вызванной гастрин-продуцирующей опухолью поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки. Это заболевание необходимо исключать у больных с труднорубцующимися, часто рецидивирующими язвами, особенно после хирургического лечения язвенной болезни у пациентов с эзофагитом, диареей, похуданием. СЗЭ может быть компонентом множественного эндокринного аденоматоза 1 типа. Полное удаление гастриномы невозможно у 70 - 70% больных, что требует проведения им массивной непрерывной антисекреторной терапии под контролем эндоскопии и уровня желудочной секреции.

The Zollinger-Ellison syndrome (ZES) is a clinical manifestation of hypergastrinemia caused by a gastrin-producing tumor of the pancreas or duodenum. This disease should be excluded in patients with uncicatrizing, frequently recurrent ulcers particularly after surgery for ulcer diseases in patients with esophagitis, diarrhea, weight loss. ZES may be a component of multiple endocrine adenomatosis type I. Gastrinoma cannot be completely removed in 70-70% of patients as major continuous antisecretory therapy should be performed by monitoring under guidance of endoscopy and by controlling the level of gastric secretion.

А.В. Охлобыстин, кафедра пропедевтики внутренних болезней 1 леч. факультета ММА им. И.М. Сеченова (зав. - акад. РАМН проф. В.Т. Ивашкин)

A.V.Okhlobystin, Department of Internal Propedeutics, (Head - Prof. V.I.Ivashkin, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), First Therapeutical Faculty, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

В 1955 г. R.M. Zollinger и E.H. Ellison описали синдром, который проявляется выраженной гипергастринемией, желудочной гиперсекрецией и пептическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Гипергастринемия при этом заболевании связана с наличием гормонально-активной опухоли - гастриномы.
Согласно статистическим данным, распространенность синдрома Золлингера - Эллисона (СЗЭ) составляет от 0,1 до 4 на 1 млн населения, однако реальная частота встречаемости заболевания намного больше, что связано со значительной сложностью диагностики. Известно, что правильный диагноз устанавливается больным в среднем через 5 - 7 лет от момента возникновения первых симптомов. Больные СЗЭ составляют до 1 % всех больных с язвами двенадцатиперстной кишки .

Патогенез

В норме регуляция секреции гастрина осуществляется за счет механизма отрицательной обратной связи: выделение соляной кислоты ингибирует работу G-клеток антрального отдела желудка, которые секретируют гастрин. Однако соляная кислота не влияет на продукцию гастрина опухолью, что приводит к неконтролируемой гипергастринемии.
Возникновение язв желудочно-кишечного тракта при СЗЭ не связано с инфекцией Helicobacter pylori. Частота встречаемости этой инфекции у больных с гастриномами составляет 23% (10% с активной инфекцией), что значительно ниже по сравнению с общей популяцией и больными язвенной болезнью .
Гастриномы относятся к аденомам APUD-клеток (клетки Кульчицкого). Обычно опухоли образуют и выделяют не только гастрин, но и другие гормоны: панкреатический полипептид, соматостатин, адренокортикотропный гормон, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), но чаще всего действие этих веществ клинически не проявляется. Опухоли могут быть единичными или, чаще множественными, составляя в размере от 2 до 20 мм. У подавляющего большинства больных (около 80%) опухоли располагаются в так называемом "треугольнике гастрином", который образуют поджелудочная железа (тело и хвост), двенадцатиперстная кишка и место соединения пузырного и общего печеночного протока . Традиционно СЗЭ описывают как эндокринную опухоль поджелудочной железы, однако около трети гастрином располагается в стенке двенадцатиперстной кишки или перипанкреатических лимфатических узлах. Кроме этого, опухоли могут локализоваться в воротах селезенки и стенке желудка .
Таблица 1. Провокационные тесты для выявления СЗЭ

Заболевание	Уровень гастрина в сыворотке при провокационных тестах
	секретин	кальций	станд. завтрак
СЗЭ (гастринома)	- > 200 пг/мл)	--- (> 395 пг/мл)	= или - (до 50%)
Язва Двенадцатиперстной кишки
Гиперплазия G-клеток
Примечание: Ї - снижение; » - без изменений, незначительное повышение или снижение; - - небольшое повышение; -- - умеренное повышение; --- - резкое повышение.

Гастриномы в 2/3 случаев могут быть злокачественными, однако их гистологическая гетерогенность часто затрудняет дифференцировку между злокачественной и доброкачественной опухолью . При световой микроскопии опухоли могут быть сходны с карциноидом, особенно если они развиваются из тонкой кишки или желудка. Злокачественные гастриномы растут обычно медленно. Метастазирование происходит в регионарные лимфатические узлы, печень, а также в брюшину, селезенку, кости, кожу, средостение.
Схема 1. Диагностика множественного эндокринного аденоматоза 1-го типа .

1. Опухоли или гиперплазия, обычно множественные, различных эндокринных органов: . Паращитовидные железы (гиперплазия) - 87 - 97% случаев: гиперкальциемия, нефролитиаз. . Поджелудочная железа - 80%, обычно функционально активные островково-клеточные опухоли (гастринома - 54%, инсулинома - 21%, глюкагонома - 3%, ВИПома - 1%). . Гипофиз - 65%, обычно нефункционирующие опухоли: гиперсекреция пролактина, сдавление зрительных нервов, акромегалия (гиперсекреция гормона роста) - 1%, синдром Кушинга (гиперсекреция АКТГ) - 1%. . Кора надпочечников - 38%, обычно нефункционирующие опухоли . . Щитовидная железа - 19%, обычно нефункционирующие опухоли. 2. Наследуется по аутосомно-доминантному типу (дефект 11-й хромосомы), высокая пенетрантность. Семейный анамнез отягощен в 50 - 75% случаев. 3. Возраст более 20 лет, обычно - 40 - 50 лет.

Примерно 80% больных СЗЭ имеет изолированные (спорадические) гастриномы. У 20% пациентов гастриномы являются компонентом множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (синдром Вермера, MEN-1) . У большинства таких больных кроме гастриномы наблюдается гиперплазия паращитовидных желез и повышение уровня кальция сыворотки. Кроме этого множественный эндокринный аденоматоз может проявляться опухолями или гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы (аденома b-клеток, глюкагонома, ВИПома), коры надпочечников, гипофиза и щитовидной железы (схема 1). В 47% случаев опухоли злокачественны, чаще всего дают метастазы в печень.

Клиническая картина

Наиболее важным признаком гастриномы, который наблюдается у 90 - 95% больных, является появление язв желудочно-кишечного тракта. Примерно у 75% пациентов язвы возникают в проксимальной части двенадцатиперстной кишки и желудке. Язвы могут локализоваться в дистальных отделах двенадцатиперстной кишки, тощей кишке (до 25% случаев). Обычно язвы единичны, но могут быть множественными, особенно при постбульбарной локализации. Клинические симптомы язв, возникающих при гастриноме напоминают проявления обычной язвенной болезни, однако для СЗЭ характерны упорные боли в животе, плохо поддающиеся обычной противоязвенной терапии. Язвы часто рецидивируют, развиваются осложнения: кровотечение, перфорация, стенозирование. Осложнения язв протекают тяжело и являются основной причиной смерти больных. Примерно у половины пациентов возникает эзофагит .
Схема 2. Ситуации, в которых следует исключать наличие СЗЭ .

Характерным признаком этого заболевания является диарея, которая встречается у 30 - 65% больных. При этом у 25 - 40% пациентов поносы являются первым симптомом, а у 7 - 18% - единственным. Выраженная гиперсекреция соляной кислоты приводит к повреждению слизистой оболочки тощей кишки, что вызывает усиление моторики тонкой кишки, повышение секреции ионов калия и замедление всасывания натрия и воды. При низком значении рН происходит инактивация ферментов поджелудочной железы (в частности, липазы) и преципитация желчных солей с нарушением формирования мицелл. В результате снижается всасывание жиров и моноглицеридов, возникает стеаторея, похудание.
Схема 3. Тактика ведения больных с СЗЭ

. Локализация опухоли установлена: оперативное лечение (во время операции и в послеоперационный период проводят внутривенное введение Н2-блокаторов); повторное обследование на наличие гастриномы (желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводят через 1, 6 и 12 мес после операции, затем каждые 1 - 2 года в течение 3 - 5 лет. . Локализация опухоли не установлена: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводится каждые 6 - 12 мес. . Множественный эндокринный аденоматоз 1 типа: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, эндокринологическое обследование, включая исследование гормонов) проводится каждые 6 - 12 мес. . Гастринома с метастазами: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы; наблюдение онколога. Лечение обычно малоэффективно.

Метастазы в регионарные лимфатические узлы развиваются у 1/3 больных СЗЭ. У 10 - 20% больных уже при первичном обращении обнаруживают метастазы гастриномы в печень, в дальнейшем происходит метастазирование в кости. Наличие метастазов в печень обычно определяет плохой прогноз для больного, однако еще Эллисон описал нескольких больных с метастазами в печень, которые прожили 15 - 20 лет после проведения тотальной гастрэктомии. У больных после успешной резекции опухоли или в случае, если опухоль во время операции найдена не была, 10-летняя выживаемость составляет 60 - 100%. При нерезектабельной опухоли 5-летняя выживаемость составляет 40%. Выживаемость больных с множественным эндокринным аденоматозом 1 типа обычно выше, чем у больных с изолированным СЗЭ. Это связывают с более яркой клинической симптоматикой, что приводит к более ранней постановке диагноза и началу антисекреторной терапии .

Диагностика

СЗЭ следует подозревать у всех больных тяжелым эзофагитом (3 - 4 степень тяжести по Савари - Миллеру), особенно у тех, кто страдает труднорубцующимися язвами двенадцатиперстной кишки или с диареей неясного происхождения (схема 2). Маловероятно наличие СЗЭ при язвах желудка: такие язвы наблюдаются менее чем у 5% больных с гастриномами.
Большое значение для диагностики имеет аспирационное исследование желудочной секреции: у больных СЗЭ базальная продукция соляной кислоты за 1 ч (BAO) составляет 15 мэкв/ч и более. Иногда BAO превышает 100 мэкв/ч. После перенесенной операции по поводу язвы желудка или двенадцатиперстной кишки диагностическим является уровень BAO > 5 мэкв/ч. Значение BAO более 15 мэкв/ч встречается лишь у 10% пациентов, страдающих язвенной болезнью, в то время как при СЗЭ - у 70% больных. Другим характерным признаком является то, что при СЗЭ базальная продукция соляной кислоты составляет 60% и более от максимальной (MAO). Следует однако помнить, что как высокое кислотообразование, так и небольшой разрыв между базальной и максимальной продукцией соляной кислоты могут наблюдаться у больных язвенной болезнью и здоровых лиц.
При СЗЭ повышен уровень гастрина сыворотки крови: у 70% больных он превышает 100 пг/мл при определении натощак радиоизотопным методом и может достигать 450"000 пг/мл. Тем не менее, повышение уровня сывороточного гастрина может наблюдаться при таких заболеваниях, как пернициозная анемия, хронический атрофический гастрит, феохромацетома, почечная недостаточность, после обширной резекции тонкой кишки. Иногда (менее чем в 1% случаев) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки может наблюдаться гипергастринемия вследствие гиперфункции и/или гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка. В этом случае, при проведении биопсии обнаруживают повышение содержания гастрина в слизистой оболочке антрального отдела. Диагностическим значимым для СЗЭ считается уровень гастрина более 250 пг/мл, безусловным - более 1000 г/мл.
В тех случаях, когда наблюдается высокая желудочная секреция, но уровень гастрина сыворотки находится в пределах от 100 до 1000 пг/мл, диагноз гастриномы должен быть подтвержден с помощью провокационных тестов. Тесты проводят с секретином, кальцием или стандартным завтраком. При проведении пробы с секретином внутривенно струйно вводят Kabi-секретин в дозе 2 ед/кг/ч; уровень гастрина измеряют дважды до инъекции и после нее каждые 5 мин в течение 30 мин (другой вариант: на 2, 5, 10, 15 и 20-й минуте после инъекции). Пробу с кальцием проводят следующим образом 10% раствор глюконата кальция вводят внутривенно в течение 3 ч в дозе 5 мг Ca/кг/ч; гастрин определяют до введения кальция и через каждые 30 мин в течение 4 ч. Проба с кальцием более опасна для больного по сравнению с пробой с введением секретина, поэтому ее не рекомендуют проводить в качестве первичного теста. При проведении пробы со стандартным завтраком активность гастрина определяют натощак и каждые 15 мин в течение 1,5 ч после еды.
Для СЗЭ характерно резкое повышение содержание гастрина после введения раствора кальция, парадоксальное повышение после инъекции секретина, а после пробного завтрака не происходит повышения гастрина более чем на 50% (табл. 1). Наибольшее диагностическое значение имеет проба с секретином. Она положительна у 87% больных СЗЭ. Показанием для проведения пробы с кальцием является отрицательный результат секретиновой пробы (13% больных СЗЭ). К сожалению, проба с кальцием позволяет дополнительно выявить лишь 4% больных с гастриномами. Таким образом, у 9% пациентов с СЗЭ оказываются отрицательными обе провокационные пробы.
Для выбора правильной лечебной тактики принципиально важно определить, является ли гастринома изолированной или она существует в рамках множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (см. схему 1). В последнем случае у большинства больных отягощен семейный анамнез, сначала возникает гиперпаратиреоидизм, а лишь затем - гастринома. Однако описаны пациенты, у которых признаки гиперпаратиреоидизма возникали через годы после появления развернутой клинической картины СЗЭ. Установлению диагноза поможет исследование спектра гормонов, рентгенография турецкого седла, компьютерная томография гипофиза.
Не менее сложной задачей, чем лабораторный диагноз гастриномы, является установление ее локализации. Это связано с небольшими размерами гастрином. Опухоль размером менее 1 мм может быть злокачественной и давать метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень . Обычно бывает сложно обнаружить опухоль размерами менее 1 см. Алгоритм обследования больного для выявления локализации гастриномы включает в себя:
. ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
. компьютерную томографию брюшной полости;
. ангиографию печени/поджелудочной железы.
Помимо этого, проведение эндоскопического ультразвукового исследования, трансиллюминации во время диагностической лапаротомии и интраоперационного ультразвука позволяет обнаружить 80% опухолей размером от 1 см и более, располагающихся в треугольнике гастрином. Сканирование скелета дает возможность выявить метастазы в кости.

Лечение больных с СЗЭ

При изолированных гастриномах установленной локализации проводят резекцию опухоли. Это оказывается возможным у 20% больных с изолированными гастриномами. Основными показаниями для хирургического лечения являются: установленная локализация опухоли, отсутствие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа, метастазов. Однако, даже у таких больных после резекции опухоли ремиссия в течение 5 лет наблюдается менее чем в 30% случаев . Поэтому для большинства больных СЗЭ необходимо проведение симптоматического лечения: купирование симптомов заболевания и достижение рубцевания язв двенадцатиперстной и тощей кишки с помощью антисекреторной терапии.
У больных после проведения частичной резекции желудка или ваготомии наблюдают более тяжелое течение СЗЭ. По выражению Золлингера, худшая операция при СЗЭ - частичная резекция желудка. После таких операций необходимо проведение еще более активной антисекреторной терапии.
Мощная непрерывная антисекреторная терапия под постоянным контролем с помощью эндоскопии и исследования желудочной секреции является основным компонентом консервативного лечения больных СЗЭ. Для этого используют две группы препаратов: блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. До появления этих средств единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии .
Блокаторы Н 2 -рецепторов следует назначать в дозе в 2 - 5 раз более высокой, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки . В частности, ранитидин применяют в дозе 1,5 - 9 г/сут. Препараты необходимо принимать более часто: каждые 4 - 6 ч . Согласно рекомендациям Национального института здоровья (США) задачей терапии Н 2 -блокаторами является снижение BAO до уровня менее 10 мэкв/ч. К сожалению, с помощью Н 2 -блокаторов, даже в высокой дозе бывает сложно достичь этого показателя (который может быть недостаточен для рубцевания язв и стихания эзофагита). Кроме того, в большинстве случаев необходимо ежегодное увеличение дозы . Поэтому в настоящее время блокаторы Н 2 -рецепторов применяют лишь для внутривенного введения во время хирургических вмешательств, в послеоперационном периоде и при невозможности приема пероральных препаратов .
Ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), которые блокируют конечный этап секреции соляной кислоты, оказывают более мощное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с Н 2 -блокаторами. С помощью этих препаратов можно легко снизить BAO до уровня 10 мэкв/ч, а обычно удается достичь уровня не более 2 мэкв/ч. Применение ингибиторов протонной помпы не требует повышения суточной дозы с течением времени, более того нередко доза может быть несколько снижена .
Омепразол и лансопразол обладают примерно одинаковой эффективностью . Лансопразол, однако, имеет большее число участков связывания в париетальной клетке, что объясняет его несколько более высокую активность в экспериментальных условиях . Клинические исследования с помощью 24-часовой рН-метрии показали, что омепразол (в дозе 20 - 160 мг/сут) и лансопразол (в дозе 30 - 165 мг/сут) у больных СЗЭ имеют сходный профиль рН и средний уровень рН в течение суток (соответственно 1,8 - 6,4 ед. и 2,1 - 6,4 ед.) . Несмотря на имеющиеся публикации о том, что суточную дозу ингибиторов протонной помпы можно назначать в один прием, разделение ее на два приема повышает эффективность терапии .
Больные СЗЭ требуют тщательного подбора и контроля терапии. Задачей терапии у неоперированных пациентов с неосложненным СЗЭ является снижение BAO ниже 5 мэкв/ч. Больным с эзофагитом или после хирургического вмешательства на желудке (за исключением тотальной гастрэктомии) необходимо более выраженное подавление желудочного кислотообразования (до BAO менее 1 мэкв/ч) . Начальная доза составляет 60 мг/сут омепразола или лансопразола . Затем проводят "титрование" препаратом: суточную дозу каждые 1 - 2 нед повышают на 20 - 30 мг под контролем исследования желудочной секреции вплоть до достижения требуемого уровня BAO. Исследование желудочной секреции проводят примерно за 1 ч до приема очередной дозы препарата. Для оценки адекватной частоты приема желательно выполнение 24-часовой рН-метрии . В дальнейшем контрольное обследование, включая ЭГДС и желудочное зондирование, проводят через 3 мес. Отсутствие рецидива язв в течение этого срока может свидетельствовать о потенциально резектабельной опухоли. Динамическое наблюдение больных (клиническое исследование, эндоскопическая гатсродуоденоскопия, желудочное зондирование) проводят 2 - 4 раза в течение первого года, далее - 2 раза в год. В случае, если BAO равна нулю и MAO ниже 5 мэкв/ч, возможно осторожное снижение дозы, однако если MAO равна или более 5 мэкв/ч, дозу препарата необходимо оставить прежней .
Невозможность соблюдения назначенной схемы терапии или регулярного контрольного обследования является показанием для тотальной гастрэктомии. Больные СЗЭ обычно хорошо переносят такую операцию, однако в дальнейшем им необходимо внутримышечное введение витамина B12, железа, кальция .
Даже при тщательном клиническом наблюдении течение СЗЭ непредсказуемо и с трудом поддается контролю с помощью антисекреторных препаратов. Известны случаи перфорации язв и кровотечений после проведения тотальной гастрэктомии, у больных с продукцией кислоты менее 1 мэкв/ч . Такие ситуации может предотвратить систематическое проведение эндоскопии.
При гастриноме с метастазами кроме проведения антисекреторной терапии или тотальной гастрэктомии назначение стрептозоцина и 5-фторурацила позволяет сократить размеры опухоли, снизить уровень сывороточного гастрина .
Наличие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа требует в первую очередь удаления паращитовидных желез. У части больных после этой операции происходит нормализация уровня гастрина и желудочной секреции .
Таким образом, у большинства больных СЗЭ хирургическое лечение не может быть выполнено. Этим пациентам необходимо проведение постоянной терапии ингибиторами протонной помпы под контролем эндоскопии и исследования желудочной секреции.

Литература:

1. Руководство по гастроэнтерологии: в трех томах / Под общей редакцией Ф.И. Комарова и А.Л. Гребенева. Т.1 Болезни пищевода и желудка / Ф.И. Комаров, А.Л. Гребенев, А.А. Шептулин и др. - М.: Медицина, 1995. - С. 672: ил.
2. Hirschowitz B.I. Zollinger-Ellison syndrome: pathogenesis, diagnosis, and management. Amer. J. Gastroent. 1997; 92(3):44-8.
3. Weber H.C., Venzon D.J., Jensen R.T., Metz DC. Studies on the interrela tion between Zollinger - Ellison syndrome, Helicobacter pylori, and proton pump inhibitor therapy. Gastroent. 1997; 112(1):84-91.
4. Hirschowitz B.I. Pathobiology and management of hypergastrinemia and the Zollinger-Ellison syndrome. Yale J Biol Med 1992; 65:659-76.
5. Jensen R.T., Gardner J.D. Zollinger-Ellison syndrome: Clinical presentation, pathology, diagnosis and treatment. In: Zakim D, Dannenberg AJ, eds. Peptic ulcer disease and other acid-related disorders. New York: Academic Research Assoc Inc 1991:117-212.
6. Schroder W., Holscher A.H., Beckurts T., et al. Duodenal microgastrinomas associated with Zollinger - Ellison syndrome. Hepato-Gastroent. 1996; 43(12):1465-9.
7. Mignon M., Ruszniewski R., Haffar S., et al. Current approach to the management of tumoral process in patients with gastrinoma. World J Surg 1986; 10:703-10.
8. Norton J.A., Doppman J.L., Jensen R.T. Curative resection in patients with Zollinger - Ellison syndrome: Results of a 10 year prospective study. Am Surg 1992; 21 5:8-18.
9. Farley D.R., van Heerden J., Grant C.S., et al. The Zollinger - Ellison syndrome: A collective surgical experience. Ann Surg 1991; 215:561-9.
10. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. - М.: Медицина, 1996. - C. 720: ил.
11. Jensen R.T., Maton P.N. Zollinger-Ellison syndrome. In: Gustavsson S., Kumar D., Graham D.Y., eds. The stomach. London: Churchill Living stone, 1991:341-74.
12. Metz D.C., Piseg na J.R., Ringham G.L., et al. Prospective study of the efficacy and safety of lansoprazole in Zollinger-Ellison syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38:245-56.
13. Metz D.C., Pisegna J.R., Fishbeyn V.A., et al. Currently used doses of omeprazole in the management of gastric acid hypersecretion in Zollinger - Ellison syndrome are too high. Gastroenterology 1992; 103:1498-1508.
14. Jensen R.T., Metz D.C., Koviack P.D., et al. Prospective study of the long-term efficacy and safety of lansoprazole in patients with the Zollinger-Ellison syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:41-50.
15. Nagaya H., Satoh H., Maki Y. Possible mechanism for the inhibition of acid formation by the proton pump inhibitor AG 1749 in isolated canine parietal cells. J Pharmacol Exp Ther 1990; 252:1289-95.
16. Tolman K.G., Sanders S.W., Buchi K.N. Gastric pH levels after 15 mg and 30 mg of lansoprazole and 20 mg omeprazole. Gastroenterology 1994; 106:A172.
17. Ramdani A., Paul G., Ruszniewsji Ph., et al. Comparative efficiency of lansoprazole and omeprazole on 24-hour intragastric pH measurement in 9 cases of Zollinger - Ellison syndrome. Gastroenterology 1992; 102:A151.
18. Maton P.N., Frucht H., Vinayek R., et al. Medical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome who have had previous gastric surgery: A prospective study. Gastroenterology 1988; 94:294-9.
19. Hirschowitz B.I. Clinical course of nonsurgically treated Zollinger-Ellison syndrome. In: Mignon M, Jensen RT, eds. Endocrine tumors of the pancreas, vol. 23. Basel, Switzerland: S. Karger AG, 1995:360-71. Frontiers in Gastrointestinal Research series.
20. Miller L.S., Vinayek R., Frucht H., et al. Reflux esophagitis in patients with Zollinger - Ellison syndrome. Gastroenterology 1990; 98:341-6.
21. Berkow R. ed.-in-chief, Fletcher A.J.: The Merck manual of diagnosis and therapy. Merck research laboratories. 16th ed. Rahway, NJ, 1992.