Настанови

НИРКИ KIDNEYS

УДК 616.61-036.12-07-084-008(006.2)

РАБОЧАЯ ГРУППА ЧЛЕНОВ АССОЦИАЦИИ НЕФРОЛОГОВ РОССИИ РУКОВОДИТЕЛИ ГРУППЫ

СМИРНОВ A.B., директор Научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор

ДОБРОНРАВОВ B.A., заместитель директора Научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор

ЧЛЕНЫ ГРУППЫ

РУМЯНЦЕВ А.Ш., профессор кафедры факультетской терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, д.м.н.

ШИЛОВ Е.М., заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, главный внештатный специалист, нефролог Министерства здравоохранения России, д.м.н., профессор ВАТАЗИН А.В., руководитель отдела оперативной нефрологии и хирургической гемокоррекции Московского областного научно-исследовательского института им. М.Ф. Владимирского, д.м.н., профессор

КАЮКОВ И.Г., заведующий лабораторией клинической физиологии почек Научно-исследовательского института нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор

КУЧЕР А.Г., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н. ЕСАЯН А.М., заведующий кафедрой нефрологии и диализа Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, д.м.н., профессор

Резюме. Рассмотрены основные проблемы острого повреждения почек (ОПП). Обоснована необходимость внедрения концепции ОПП в практику отечественного здравоохранения. Даны конкретные рекомендации по диагностике, мониторингу, профилактике и терапии этого опасного состояния.

Список сокращений

АВ - атриовентрикулярная (блокада, проводимость)

АД - артериальное давление АДГ - антидиуретический гормон АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматиче-ские аутоантитела (аутоантитела к цитоплазме ней-трофилов)

АТ II - ангиотензин II

АФС - антифосфолипидный синдром

АЦЦ - ^ацетилцистеин

АЧТВ - активированное частичное тромбопла-стиновое время

БКК - блокаторы кальциевых каналов БПНС - быстропрогрессирующий нефритический синдром

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II БЭН - белково-энергетическая недостаточность

ВПВ - верхняя полая вена ГБМ - гломерулярная базальная мембрана ГД - гемодиализ ГДФ - гемодиафильтрация ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ГМК - гладкомышечные клетки

ГН - гломерулонефрит

ГРС - гепаторенальный синдром

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ГЭК - гидроксиэтилкрахмалы ДЗЛА-давление заклинивания легочной артерии ДЗЛК - давление заклинивания в легочных капиллярах

ДИ - доверительный интервал ДК - дендритные клетки ДПП - давление в правом предсердии ЗПТ - заместительная почечная терапия иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента

ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИРП - ишемическое реперфузионное повреждение ИТН - ишемический тубулярный некроз ИФА - иммуноферментный анализ ИХА - иммунохроматографический анализ КИ-ОПП - контраст-индуцированное острое повреждение почек

КИУП - контраст-интенсифицированная уль-трасонография почек

ККОС - клубочково-канальцевая обратная связь КОС - кислотно-основное состояние КРС - кардиоренальный синдром КТ - компьютерная томография КФ - клубочковая фильтрация КФО - комплексное функциональное обследование почек

ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛПС - липополисахариды ММ - молекулярная масса МО - мочевая обструкция МОД - минутный объем дыхания МПГН - мембрано-пролиферативный гломеру-лонефрит

МРТ - магнитно-резонансная томография МТ - масса тела

ННА - ненаркотические анальгетики НПВ - нижняя полая вена

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПЗТ - непрерывная почечная заместительная терапия

ОБП - острая болезнь почек

ОГПС - острый гем-пигментный синдром

ОИН - острый интерстициальный нефрит

ОИТН - острый ишемический тубулярный некроз

ОКН - острый кортикальный некроз

ОКРС - острый кардиоренальный синдром

ОМ - объем мочи

ОНС - острый нефритический синдром ОПН - острая почечная недостаточность ОПП - острое повреждение почек ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

оРТПХ - острая реакция трансплантата против хозяина

ОСН - острая сердечная недостаточность ОТИН - острый тубулоинтерстициальный нефрит ОТИНС - тубулоинтерстициальный нефритический синдром

ОТН - острый тубулярный некроз ОТТН - острый токсический тубулярный некроз ОЦК - объем циркулирующей крови ОЦП - объем циркулирующей плазмы п/ж - подкожно-жировая (клетчатка) ПД - перитонеальный диализ ПДКВ - положительное давление в конце выдоха ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобулинурия ПОЛ - перекисное окисление липидов ПОПП - преренальное острое повреждение почек ПЦР - полимеразная цепная реакция РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензиновая система РДСВ - респираторный дистресс-синдром взрослых

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РКС - рентгеноконтрастные средства РМА - реакция микроагглютинации РСК - реакция связывания комплемента РТ - рост

РТПО - реакция трансплантата против опухоли РТПХ - реакция трансплантата против хозяина СВ - сердечный выброс СД - сахарный диабет СЗП - свежезамороженная плазма СИАГ - синдром интраабдоминальной гипер-тензии

СИИ - строгий ионный интервал СК - система комплемента СКВ - системная красная волчанка СКФ - скорость клубочковой фильтрации СЛОК - синдром лизиса опухолевых клеток СН - сердечная недостаточность СНС - симпатическая нервная система СОС - синдром обструкции синусоидов печени ССВО - синдром системного воспалительного ответа

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

СХАЭ - синдром холестериновой атероэмболии ТБМ - тубулярная базальная мембрана ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит ТМА - тромботическая микроангиопатия ТПН - терминальная почечная недостаточность ТТН - токсический тубулярный некроз ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УФ - ультрафильтрация

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФДЭ - фосфодиэстераза ФР - фактор риска

ФЭ№- фракционная экскреция натрия ХБП - хроническая болезнь почек ХКПС - хантавирусный кардиопульмональный синдром

ХНТВ - хантавирусы

ХНТВИ - хантавирусные инфекции

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВД - центральное венозное давление

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦП - цирроз печени

ЭК - эпителиальные клетки

ЭКК - экстракорпоральный контур

ЭН - эпидемическая нефропатия

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭЦО - эффективный циркулирующий объем

ЮВД - югулярное венозное давление

ЮГА - юкстагломерулярный аппарат

ACT - активированное время свертывания

BNP - натрийуретический пептид B-типа

Ccr - клиренс креатинина

CIN - ингибиторы кальциневрина

СТБ - C-реактивный белок

HGF - фактор роста гепатоцитов

HHV-6 - вирус герпеса шестого типа

IGF - инсулиноподобный фактор роста

IL - интерлейкины

KIM - молекула почечного повреждения

NGAL - нейтрофильный желатиназоассоции-рованный липокалин

PAF - фактор активации тромбоцитов

ROS - реактивные радикалы кислорода

Scr - концентрация креатинина в сыворотке крови

TGF - трансформирующий фактор роста

TLR - Toll-подобные рецепторы

TNF - фактор некроза опухолей

TNFR - рецептор фактора некроза опухоли

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке: уровень 1 (эксперты рекомендуют); уровень 2 (эксперты предлагают); недифференцированный уровень (табл. 1). Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).

Введение

Острое повреждение почек (ОПП) - широко распространенное и чрезвычайно опасное состояние, которое, несмотря на совершенствование медицинских технологий, зачастую несвоевременно диагностируется и является причиной неблагоприятных исходов, в том числе летального.

ОПП - понятие, вошедшее в медицинский лексикон сравнительно недавно и повсеместно заме-

Со стороны пациентов Со стороны врача Дальнейшее направление использования

Уровень 1. Эксперты рекомендуют Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем, и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций

Уровень 2. Эксперты полагают Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им.Каждому больному необходима помощь в выборе и принятии решения,которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента Рекомендации,вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта

Уровень 3. Недифференцированный уровень(нет градации - Not Graded - NG) Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основе рекомендации лежит здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике

нившее известный термин «острая почечная недостаточность» (ОПН).

Данная замена обусловлена несколькими обстоятельствами, в том числе необходимостью унифицировать критерии диагностики и стратификации тяжести острого поражения/дисфункции почек. Например, только в англоязычной литературе фигурировало более 30 определений острой почечной недостаточности. Такая ситуация не позволяла дать даже минимально объективную оценку результатам исследований по эпидемиологии и изучению исходов этого состояния. В частности, заболеваемость ОПН, по данным ряда разработок, варьировала от 1 до 31 %, а летальность составляла от 19 до 83 % .

Однако главным основанием для создания понятия ОПП послужило накопление сведений о том, что даже незначительное транзиторное нарастание концентрации креатинина в сыворотке крови (Scr) ассоциируется с резким увеличением летальности. Такое повышение смертности наблюдается как в раннем, так и в отдаленном периодах. При этом летальный исход далеко не всегда определяется «почечными» причинами . Все это позволило предположить, что при определенных ситуациях активируется достаточно сложная система патогенетических связей, ведущая к повреждениям не только собственно почечной ткани, но и других органов и систем. Такие представления легли в основу концептуальной модели ОПП, которая при наличии этиологической причины и, возможно, предрасполагающих обстоятельств (факторов риска) предусматривает переход от «нормы» к возможному летальному исходу. Этот переход осуществляется через ряд этапов, многие из которых еще являются потенциально обратимыми. Иными словами, модель отражает этапность формирования данного состояния в тесной связи с развитием различньх внепо-чечньх осложнений или проявлений ОПП (рис. 1). В этом смысле концепция ОПП тесно сближается с представлениями о ХБП .

Становление понятия ОПП и внедрение его в медицинскую практику прошло через ряд этапов. Первоначально группой экспертов Acute Dialysis Quality Initiative

(ADQI) была предпринята попытка унифицировать определение и стратификацию тяжести ОПН. Предложения ADQI по данному вопросу (система RIFLE) были представлены в 2002 г. Эта система базировалась на величинах диуреза, Scr и клиренса креатинина (Ccr) и стратифицировала ОПН по тяжести на пять функциональных классов .

Система критериев RIFLE неплохо зарекомендовала себя на практике, хотя бы в отношении предсказания исходов у пациентов с ОПН . Но оказалось, что эта система не лишена ряда недостатков. Например, много вопросов вызывало наличие в классификации классов R (риск) и E (терминальная почечная недостаточность). Очевидно, что риск развития какого-либо заболевания или патологического состояния - не само это состояние или заболевание. Не менее понятно, что ТПН (класс E) - исход ОПН, а никак не само ОПН. Эти и некоторые другие соображения побудили к поиску модификаций классификационных систем острой патологии почек.

Позже участниками группы ADQI, представителями трех нефрологических ассоциаций (ASN, ISN и NKF) и Европейского общества интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine) на встрече в Виченце (Италия) в 2004 г. была предложена концепция «острого повреждения почек» (ОПП - acute kidney injury - AKI). При этом ОПП рассматривалось как более широкое понятие, чем собственно ОПН . Там же было создано сообщество экспертов различных специальностей Acute Kidney Injury Network (AKIN), которым надлежало проводить дальнейшую разработку проблемы ОПП.

Первые результаты деятельности группы AKIN были опубликованы в 2007 г., они коснулись вопросов уточнения диагностических критериев и стратификации тяжести ОПП (AKIN-критерии). AKIN-критерии предполагали стратификацию тяжести ОПП на три стадии в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови и объема мочи (диуреза). Величина СКФ (клиренс креатинина) из критериев диагностики и стратификации тяжести ОПП была исключена .

Уровень Характеристика уровня предсказательности Значение/описание

А Высокий Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым

В Средний Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации наблюдаемый эффект, скорее всего, будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него

С Низкий Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального

D Очень низкий Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального

Рисунок 1. Концептуальная модель ОПП [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства]

Осложнения/смерть

Стадии Креатинин сыворотки СКФ по клиренсу креатинина, объем мочи, мл/ч Биомаркеры

Функциональные Повреждение

0 (субклиническое ОПП) Норма - +

1 Незначительное изменение + ++

2 Умеренное изменение +++ +++

3 Значительное изменение ++++ ++++

Дальнейшее развитие концепции ОПП связано с деятельностью международной группы экспертов Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), которой были несколько модифицированы определение, критерии диагностики, стратификации тяжести ОПП и подготовлены подробные клинические рекомендации . Несмотря на имеющиеся недостатки, предложения KDIGO в настоящее время стали общепринятыми и в той или иной степени послужили основой для разработки целого ряда национальных рекомендаций, в том числе и представленных ниже.

Раздел I. Острое повреждение почек как важная медицинская и социальная проблема

Внедрение концепции ОПП в практическую работу системы национального здравоохранения следует рассматривать как важный стратегический, междис-

циплинарный подход к снижению общей смертности, заболеваемости хронической болезнью почек и сердечнососудистой патологии, к увеличению продолжительности жизни населения, а также к уменьшению расходов на лечение осложнений острого нарушения функции почек и проведение заместительной почечной терапии (1А).

Комментарий

ОПП является полиэтиологическим состоянием. Оно может вызываться внешними воздействиями, которые накладываются на здоровые или больные почки, или быть связаны с первичным повреждением органа (подробнее см. Рекомендацию 4.1, табл. 4.1).

При этом этиологическая и эпидемиологическая структура ОПП может существенно различаться в зависимости от того, формируется оно на догоспитальном этапе (внебольничное ОПП) или развивается уже в стационаре (внутрибольничное ОПП). Усредненная оценка их частоты в процентном соотношении приведена в табл. 1.1.

Таблица 1.1. Примерная частота встречаемости ОПП в клинике (%)

ОПП Внебольничное Внутрибольничное ОПП в ОРИТ

Суммарная частота « 10* 3-7 25-30

Преренальное ОПП и ишемический ОТН 70 39-50** 17-48***

Токсический ОТН 5 35 35,4

Острый интерстициальный нефрит 5 10 -

Гломерулярное ОПП 3 5 -

Постренальное ОПП 17 - -

\ Примечания: * - в развивающихся странах частота внебольничного ОПП более 50 %; ** - около 10 % ; из общего числа - сепсис; *** - три главные причины: сепсис, гиповолемия и гипотония, хирургиче-I! ские вмешательства; ОТН - острый тубулярный некроз; ОПП - острое повреждение почек; ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., \ Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства].

Более точные сведения об этиологической структуре внутрибольничного ОПП можно получить из недавно опубликованной работы X. Zeng и соавт. (табл. 1.2).

В любом случае эти данные свидетельствуют о том, что с ОПП может встретиться врач практически любой специальности, и подчеркивают мульти-дисциплинарность этой проблемы.

По суммарным данным, заболеваемость ОПП варьирует от 140 до 2880 случаев на миллион населения в год. При этом отмечается нарастание заболеваемости на 400 % с 1988 по 2002 г. . По сообщению другой группы авторов, общая частота новых случаев ОПП за период с 1996 по новых случаев ОПП на 100 000 населения, а число больных

с ОПП, требующих заместительной почечной терапии (ЗПТ), возросло за тот же период с 19,5 до 29,6 на 100 000 населения .

Интегрированные результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что заболеваемость ОПП в общей популяции достигает 0,25 %, что сравнимо с заболеваемостью инфарктом миокарда .

Распространенность ОПП также достаточно высока. Если принять во внимание только случаи, потребовавшие проведения гемодиализа, то, по имеющимся оценкам, она составляет от 183 до 295 пациентов на миллион населения в год (табл. 1.3).

Исходы ОПП остаются неудовлетворительными. Несмотря на успехи в развитии медицинских техноло-

Таблица 1.2. Частота внутрибольничного ОПП у пациентов с различной патологией (адаптировано по Zeng X. и соавт., 2014)

Вид патологии Число больных с данной патологией Доля пациентов с ОПП,%*

Сепсис 1277 68,4

Пневмония 1566 52,5

Застойная сердечная недостаточность 2738 47,4

Острый инфаркт миокарда 1631 46,4

Хроническая болезнь почек 539 45,6

Лимфопролиферативные заболевания 758 33,6

Заболевания печени 647 33,1

Ревматические заболевания 866 21,5

Солидные злокачественные опухоли 7735 21,0

Гипертензивные состояния при беременности 946 6,1

Искусственная вентиляция легких 2989 63,9

Критические состояния 3277 60,3

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 1519 55,9

Кардиохирургические оперативные вмешательства 433 52,2

Оперативные вмешательства на сосудах 1243 50,0

Торакальные хирургические вмешательства 1418 47,3

Рентгеноконтрастные средства 2938 34,2

Абдоминальные хирургические вмешательства 2720 27,2

Акушерские процедуры 6777 1,0

Примечание: * - суммарно все стадии ОПП.

Таблица 1.3. Распространенность ОПП, потребовавшего ЗПТ, в общей популяции

Hsu C.Y. и соавт., 2007 Северная Калифорния, США 295

Ali T. и соавт., 2007 Grampian, Шотландия 183

Metcalfe W. и соавт., 2002 Grampian, Highland, Tayside, Шотландия 203

Prescott G.J. и соавт., 2007 Шотландия 286

Liano F., Pascual J., 1996 Испания 209

Примечание: * - пациентов на миллион населения в год [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства].

гий, летальность при данном состоянии высока. В существенной мере она зависит от этиологии ОПП (табл. 1.4).

При этом смертность от ОПП превышает суммарную смертность от рака молочной железы, рака простаты, сердечной недостаточности и диабета .

Неблагоприятные исходы ОПП не исчерпываются высокой смертностью. ОПП является важной причиной развития ХБП. Данные эпидемиологических, проспективных исследований последних лет свидетельствуют о том, что пациенты, которые изначально имели нормальную функцию почек и перенесли ОПП, после которого функция почек восстановилась до базальных значений, имеют более высокий риск развития ХБП. У 15 % из общего числа данных пациентов через 2,5 года формируется стойкая дисфункция почек на уровне ХБП 3-й ст. . Примерно у 10 % детей, перенесших ОПП, через 1-3 года формируется ХБП . Риск развития ХБП у пациентов, которые имели нормальную функцию почек до возникновения ОПП и в последующем восстановили ее до базальных значений в течение короткого периода (90 дней), особенно высок в первые 2-3 года . Данные метаанализа свидетельствуют, что после перенесенного ОПП относительный риск формирования ХБП или ТПН соответственно составляет 8,82 (95 % ДИ 3,05-25,48) и 3,10 (95 % ДИ 1,91-5,03) .

Этиологическая роль ОПП в развитии ХБП, очевидно, увеличивает и потребность в ЗПТ (табл. 1.5).

ОПП и кардиоваскулярные риски. Тесная взаимосвязь между состоянием функции почек и поражениями кардиоваскулярной системы в настоящее время считается аксиомой. При этом снижение СКФ является одной из важнейших детерминант сердечно-сосудистого риска. В свою очередь, патология кардиоваскулярной системы способствует развитию почечных поврежде-

Таблица 1.4. Смертность от ОПП, классифицированного по системам RIFLE или AKIN (адаптировано

по Case J. и соавт., 2013)

Популяция пациентов Смертность, % (дефиниция ОПП) Источники

Смешанная 7,1-72,6 (AKIN-AKIN) Mandelbaum T. и соавт., 2011 Samimagham H.R. и соавт., 2011*

Сепсис 24,2-62,8 (RIFLE-RIFLE) Bagshaw S.M. и соавт., 2008 Lerolle N. и соавт., 2006

Ожоги 7,6-34,4 (RIFLE-RIFLE) Coca S.G. и соавт., 2007 Palmieri T. и соавт., 2010

Травма 8,2-16,7 (RIFLE-RIFLE) Gomes E. и соавт., 2010* Bagshaw S.M. и соавт., 2008

КИ-ОПП 18-31 (AKIN-RIFLE) Lakhal K. и соавт., 2011* Rashid A.H. и соавт., 2009*

Кардиохирургия 1,3-12,6 (RIFLE-RIFLE) Englberger L. и соавт., 2011 Machado M.D.N. и соавт., 2011

Примечание: * - анализировали пациентов, находящихся в ОРИТ [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства].

Таблица 1.5. Потребность в постоянной заместительной терапии у пациентов, перенесших ОПП [по Murugan R., Kellum и.Л., 2011; с изменениями]

Chertow G.M. и соавт., 1995 1991-1993 132 33

McCarthy J.T., 1996 1977-1979; 1991-1992 142 21

Korkeila M., 2000 1989-1990 3447 8

Morgera S. и соавт., 2002 1993-1998 979 10

Liaсo F. и соавт., 1996 1977-1992 748 2

Palevsky P.M. и соавт., 2008 2003-2007 1124 24,6 % в течение 60 сут.

Bellomo R. и соавт., 2009 2005-2008 1508 5,4 % в течение 90 сут.

Van Berendoncks A.M. и соавт., 2010 2001-2004 595 10,3 % в течение 2 лет

[Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства].

ний (кардиоренальный континуум, острые и хронические кардиоренальные и ренокардиальные синдромы) [Смирнов А.В. и соавт., 2005; Ronco C. и соавт., 2008].

Хорошо известно, что различные острые сердечно-сосудистые проблемы могут стать причинами ОПП (острый кардиоренальный синдром тип 1) . С другой стороны, действующая классификация предполагает выделение острого ренокар-диального синдрома (кардиоренальный синдром тип 3). В данном случае эпизод ОПП приводит к развитию острого повреждения/дисфункции сердечно-сосудистой системы . Однако, как показали результаты недавнего исследования, выполненного на Тайване, перенесение ОПП, потребовавшего ЗПТ с полным восстановлением функции почек, в отдаленном периоде ассоциируется с большей вероятностью появления коронарной патологии и величиной кардиоваскулярной летальности по сравнению с пациентами без ОПП . Эти данные дают основания выделять таких больных в группу повышенного кардиоваскулярного риска.

Сам факт перенесения ОПП определяет не только плохой прогноз, но и связан с существенными дополнительными расходами. Так, уже в 2000 г. затраты на одного выжившего с ОПП в течение 6-месячного срока достигли 80 000 долл. . К 2005 г. общие расходы на госпитальное лечение ОПП достигли 9 млрд долл. .

Приведенные выше данные диктуют необходимость, во-первых, организации динамического (диспансерного) наблюдения, во-вторых, осуществления комплекса мероприятий по нефро-протекции и, в-третьих, понимания проблемы организаторами здравоохранения при проспективном планировании потребности в ЗПТ.

Раздел II. Определение и классификация острого повреждения почек

Под ОПП следует понимать быстрое развитие дисфункции органа в результате непосредственного воздействия ренальных или экстраренальных повреждающих факторов (NG).

Комментарий

В патогенетическом плане ОПП следует рассматривать как совокупность механизмов, связанных с повреждением различных компартментов почки и приводящих к дисфункции органа, в первую очередь в результате нарушения процессов клубочко-вой фильтрации и экскреции, с последующими нарушениями системного гомеостаза.

Отдельную проблему представляют сроки появления дисфункции почек после неблагоприятного воздействия или развития острого заболевания (в том числе заболевания почек). Чисто условно было принято, что появление острой дисфункции почек должно происходить в срок до семи суток от момента ин-

дукции. Однако в конкретной клинической ситуации данный срок может существенно изменяться. Решение данного вопроса должно приниматься индивидуально в каждом отдельном случае.

Существенно подчеркнуть, что приведенное выше определение ОПП, полностью соответствующее принципам действующих на сегодняшний день международных рекомендаций, является скорее функциональным. При этом и определение, и классификационные системы KDIGO, RIFLE и AKIN, по сути, ориентированы на больных с острыми вторичными повреждениями почек, но не охватывают случаи ОПП на фоне их первичных паренхиматозных заболеваний, что противоречит самой концепции ОПП, которое исходно рассматривалось как более широкое понятие, чем привычное ОПН. Например, S.S. Waikar и соавт. отметили, что «снижение СКФ не всегда наблюдается даже в случаях тяжелого паренхиматозного повреждения почек, что, например, может иметь место при волчаночном нефрите». В то же время «редукция СКФ может встречаться в ситуациях без явной [почечной] патологии, в частности, при некоторых вариантах «преренальной азотемии». Отсюда следует, что замена привычного термина ОПН на ОПП может не иметь существенного смысла, поскольку диагностические критерии AKIN или KDIGO построены сугубо на функциональных параметрах». С этим трудно не согласиться. Например, при целом ряде паренхиматозных заболеваний почек (острый постстрептококковый гломеру-лонефрит, острый интерстициальный нефрит) острый процесс может захватить орган, привести к появлению признаков повреждения (например, микроальбуминурии, протеинурии, гематурии), но не сказаться существенно на состоянии функции, особенно если оценивать ее по таким довольно грубым критериям, как диурез или Scr. В дальнейшем этот процесс может более или менее успешно разрешиться. Очевидно, что в данной ситуации нельзя утверждать, что здесь нет острого повреждения почек. В то же время с действующих позиций оно диагностировано не будет. Мимо этой проблемы не прошли и эксперты KDIGO, обратив внимание на то, что встречаются ситуации, которые не соответствуют критериям ни ХБП, ни ОПП. Поэтому эксперты KDIGO предложили определение «острой болезни почек (ОБП) - острого почечного расстройства» (табл. 2.1). Если принять, что диагноз ОБП, в том числе, может быть обоснован только на наличии маркеров структурного повреждения (без изменений Scr или СКФ), то концепция острой патологии почек обретает необходимую стройность. При этом ОПП является составной частью ОБП. К случаям неизвестной болезни почек (НБП) следует относить ситуации с нарастанием Scr в течение 7 сут. менее чем в 1,5 раза от базального при неопределенности нозологических признаков почечной патологии.

ОБП пока не является общепринятым понятием и на сегодняшний день не должно фигурировать в диагнозе.

Таблица 2.1. Критерии ОПП, ОБП, ХБП и НБП в соответствии с рекомендациями KDIGO-2012

Состояние Функциональные критерии Маркеры структурного повреждения

ОПП ОПП или СКФ менее 60 мл/мин < 3 мес. при снижении СКФ до не менее 35 % от базального уровня или повышение Бсг не менее 50 % в течение до 3 мес. Панель маркеров структурного повреждения не разработана

ОБП Наличие ОПП или СКФ менее 60 мл/мин < 3 мес. при снижении СКФ до не менее 35 % от базального уровня или повышение Бсг не менее 50 % в течение до 3 мес. Персистирование маркеров структурного повреждения до 3 мес.

ХБП СКФ < 60 мл/мин в течение более 3 мес. Персистирование маркеров структурного повреждения более 3 мес.

НБП СКФ не менее 60 мл/мин; нарастание Бсг в течение 7 последовательных суток менее чем в 1,5 раза от базального уровня Маркеры структурного повреждения отсутствуют

В практической деятельности ОПП следует определять в соответствии с рекомендациями KDIGO как наличие как минимум одного из следующих критериев:

Нарастание Scr > 0,3 мг/дл (> 26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч,

Нарастание Scr > 1,5 раза от исходного, которое, как известно или предполагается, произошло в течение 7суток,

Объем мочи < 0,5мл/кг/ч в течение 6 ч.

В клинической практике ОПП следует стратифицировать по тяжести согласно следующим критериям KDIGO (Ш).

Комментарий

Как следует из приведенного выше, выявление и стратификация тяжести ОПП базируется на использовании двух диагностических тестов - концентрации креатинина в сыворотке крови и объеме мочи. Такой выбор был обусловлен повсеместной распространенностью и доступностью данных параметров. Однако необходимо иметь в виду, что оба эти теста не идеальны.

Предполагается, что концентрация креатини-на в сыворотке крови обратно связана с величиной скорости клубочковой фильтрации, и рост $сг должен строго соответствовать снижению СКФ. Тем не менее давно известно, что креатинин экскрети-руется не только за счет гломерулярной фильтрации, но и путем канальцевой секреции. Предсказать вклад секреции в выведение креатинина у конкретного ин-

дивидуума, особенно страдающего тяжелой патологией почек, невозможно. Кроме того, концентрация креатинина в сыворотке крови подвержена влиянию целого ряда факторов, не имеющих прямого отношения к состоянию функции почек (табл. 2.3).

Концентрация креатинина в сыворотке крови является малочувствительным индексом. Отчетливое нарастание уровня сывороточного креатинина происходит тогда, когда глобальная функциональная способность почек уменьшается примерно вдвое . Кроме того, особенности кинетики креатинина в организме таковы, что рост его концентрации существенно (более чем на сутки) запаздывает вслед за внезапным снижением СКФ. При этом наиболее медленный рост Scr (во всяком случае, в относительном выражении) происходит у пациентов с исходно сниженной функцией почек (исходно низкой СКФ), что может создать проблемы в диагностике ОПП на ХБП или в дифференциальной диагностике ОПП и ХБП [Смирнов А.В. и соавт., 2009; Waikar S.S., Bonventre J.V., 2009].

Среди отмеченных выше принципов стратификации тяжести ОПП необходимо обратить внимание на базальный (исходный) уровень функции почек. В подавляющем большинстве случаев у пациентов с подозрением на ОПП исходные уровни ни Scr, ни СКФ не известны. В связи с этим составлена таблица, которая позволяет быстро сориентироваться в должных исходных величинах Scr (табл. 2.4). В качестве такого заданного уровня СКФ было принято ее значение 75 мл/мин .

Таблица 2.2. Стадии ОПП (KDIGO Clinical Practice Guideline... 2012)

Стадия Scr Объем выделяемой мочи

1 В 1,5-1,9 раза выше исходного или повышение на > 0,3 мг/дл (> 26,5 мкмоль/л) < 0,5 мл/кг/ч за 6-12 часов

2 В 2,0-2,9 раза выше исходного < 0,5 мл/кг/ч за > 12-24 часа

3 В 3,0 раза выше исходного, или повышение до > 4,0 мг/дл (> 353,6 мкмоль/л), или начало ЗПТ, или у больных < 18 лет, снижение рСКФ до < 35 мл/мин на 1,73 м2 < 0,3 мл/кг/ч за > 24 часа или анурия в течение > 12 часов

Таблица 2.3. Факторы, не имеющие прямого отношения к состоянию функции почек, но влияющие на

концентрацию креатинина в сыворотке крови

Снижение концентрации Повышение концентрации

Низкая мышечная масса (в том числе пациенты с обширными ампутациями конечностей) Вегетарианская и малобелковая диеты Анемия 1-й и 2-й триместр беременности Гипергидратация Гипотиреоз Тетрапарез, парапарез Женский пол Принадлежность к белой и азиатской расе Лекарства (например, ацетилцистеин, кортикостероиды) Высокая мышечная масса Высокобелковая диета Большая физическая нагрузка Возраст > 60 лет Акромегалия Сахарный диабет Инфекции Гипертиреоз Дегидратация Мужской пол Мышечная травма Лучевая болезнь Принадлежность к негроидной расе Лекарства (например, циметидин, триметоприм)*

Примечание: * - блокируют канальцевую секрецию креатинина.

Второй важнейший критерий диагностики и стратификации тяжести ОПП - диурез. При этом следует иметь в виду, что величина объема мочи (диурез) - интегральная, но малоспецифичная характеристика функционального состояния почек, поскольку зависит от целого ряда экстраренальных и ренальных факторов. При этом сами механизмы формирования окончательной величины объема мочи весьма различны . Однако если у взрослых людей диурез снижается ниже необходимого минимума, у пациента развивается олигурия (выделение за сутки менее 5 мл мочи/кг массы тела) . Появление олигоурии является несомненным признаком тяжелого повреждения почек . Кроме того, при ОПП изменения объема мочи могут проявляться задолго до того, как отреагируют другие общепринятые маркеры ренальной дисфункции, например Scr .

Тем не менее, проводя критический анализ системы KDIGO, эксперты Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI, США) указали на низкую информативность критериев, основанных на уровне диуреза для диагностики и стратификации тяжести ОПП, по крайней мере для взрослых .

По-видимому, часть ограничений диагностических возможностей концентрации креатинина в сы-

воротке крови и объема при ОПП могут быть сняты при использовании так называемых «биомаркеров» ОПП (см. Рекомендацию 3.1.1).

Важным моментом является то, что ОПП - динамическое состояние, выраженность его в процессе мониторинга может меняться. Поэтому для правильной стратификации тяжести ОПП во внимание должны приниматься значения критериев, которые приводят к выбору наиболее выраженной стадии повреждения почек у конкретного пациента.

Раздел III. Диагностика и дифференциальная диагностика острого повреждения почек

Для максимально ранней диагностики вероятной ОПП у лиц с факторами риска и ассоциированными состояниями необходим мониторинг как минимум следующих параметров: массы тела, темпа диуреза, креатинина, мочевины и электролитов сыворотки крови; результаты мониторирования должны быть зарегистрированы в медицинской документации и подвергаться постоянному анализу (N0).

Комментарий

Помимо уже упомянутых ограничений в оценке концентрации креатинина в сыворотке крови для диагностики и стратификации тяжести ОПП (см. комментарий к Рекомендациям 2.2-2.3), в плане мониторинга

Таблица 2.4. Оценка базальных значений Scr (мкмоль/л), соответствующих величинам СКФ 75 мл/мин/м2

Возраст, годы Мужчины Женщины

Примечание: приведены значения Scr только для лиц европеоидной расы.

I конкретного пациента с ОПП заслуживает внимания I еще один момент: влияние уровня гидратации на Scr. \ Показано, что у гипергидратированных пациентов I уровень сывороточного креатинина может существен-j но уменьшаться, что, естественно, занижает и оценку I тяжести ОПП. Выходом из этой ситуации может быть использование концентраций креатинина в сыворотке крови, корригированных на баланс жидкости:

Корригированный Scr = Scr х фактор коррекции.

Фактор коррекции = [масса тела при поступлении, | кг х 0,6 + ЕЕ (ежедневный кумулятивный баланс жидко-I сти, л)] / масса тела при поступлении, кг х 0,6.

При этом ежедневный кумулятивный баланс жидкости рассчитывается как сумма ежедневного баланса | жидкости (поступление жидкости в сутки - минус вы; ведение жидкости, без учета неощутимых потерь воды) I .

Возможно также, что проблему невысокой информативности критериев ОПП, основанных на величи-| не объема мочи (см. комментарий к Рекомендациям I 2.2-2.3), можно отчасти разрешить при мониторинге почасового (сбор мочи в специальные градуированные мочеприемники) или даже поминутного объема мочи в режиме онлайн. В настоящее время появились мони-I торы, включающие в себя блок с системой оптической регистрации скорости потока мочи с расчетом минут; ного объема в режиме онлайн (flow-sensing technology). I При этом динамическая регистрация минутного диуреза позволяет оценить состояние почечного кровотока при гиповолемии на ранних стадиях ее развития еще до того момента, когда в организме активируются процессы нейрогуморальной регуляции. Понятно, что подобная регистрация минутного диуреза в первую очередь касается соматически тяжелых пациентов, на! ходящихся в ОРИТ .

Для прогнозирования развития ОПП у пациентов с на-\ личием факторов риска, которым планируется проведение \ медицинской процедуры, потенциально способной спровоцировать развитие данного состояния (например, опера-\ тивное вмешательство, рентгеноконтрастное исследо-\ вание и др.), целесообразны исследование базальныхуровней \ биомаркеров повреждения почек и оценка динамики их кон-\ центрации после выполнения вмешательств (2C).

Комментарий

Возможно, что применение биомаркеров повреждения почечной ткани в диагностике ОПП, по примеру использования кардиоспецифических белков в неотложной кардиологии, позволит оценивать формирование патологического процесса в почках на более ранних стадиях его развития, а следовательно, существенно улучшить результаты терапии.

Биомаркер, по определению являющийся не обя-1J зательно участником, но обязательно свидетелем па-с"о1 тологического процесса , должен отражать течение патогенетических этапов развития

ОПП. Один из наиболее распространенных подходов к классификации - соотношение биомаркера с преимущественной локализацией повреждения определенного микроструктурного компартмента почки . Другой подход основан на патофизиологическом принципе, когда определенные биомаркеры соотносятся с характером патологического процесса (табл. 3.1) . Способность маркера отражать различные этапы течения ОПП предопределило их дифференциацию по клинической значимости . Доказательная база в отношении предиктивной роли биомаркеров имеется для достаточно ограниченного числа молекул. К их числу могут быть отнесены маркеры почечной дисфункции, белки с повышенным синтезом при ОПП, низкомолекулярные белки мочи и внутриклеточные ферменты клеток тубулярного эпителия, которые составляют так называемую рабочую классификацию биомаркеров (табл. 3.1) .

NGAL - наиболее изученный биомаркер ОПП. Первые клинические исследования были выполнены у пациентов после кардиохирургических вмешательств в педиатрической практике. Была доказана роль данного маркера как чувствительного предиктора развития ОПП после оперативного вмешательства с применением АИК, а также после коронарографии. Менее очевидные результаты (чувствительность 38,1- 50 %) были получены при обследовании взрослых пациентов, у которых, по всей вероятности, экспрессия NGAL изначально выше вследствие предсуществую-щего поражения почек. По результатам метаанализа, проведенного в 2009 г., куда было включено 2538 пациентов из 19 исследований, выполненных в восьми странах, сделаны выводы о возможности использования уровня NGAL крови и мочи в качестве ранней диагностики ОПП, доказана высокая чувствительность (95 %) и специфичность (95 %), а также возможность с его помощью предсказывать необходимость проведения заместительной почечной терапии и оценивать относительный риск смертности.

В клинической практике следует иметь в виду ряд ограничений по возможности использования NGAL в диагностике ОПП. Доказано, что уровень сывороточного NGAL может повышаться при исходном наличии ХБП, артериальной гипертензии, инфекциях, анемии, гипоксии, злокачественных новообразованиях [Вель-ков В.В., 2011]. Кроме того, имеются экспериментальные и клинические данные, демонстрирующие зависимость экскреции NGAL с мочой от уровня про-теинурии [Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Галкина О.В. и соавт., 2013]. Последний факт особенно актуален при диагностике ОПП у пациентов с нефротическим синдромом, которые, как известно, изначально предрасположены к преренальному ОПП. При обследовании 79 пациентов с первичной гломерулярной патологией было показано, что протеинурия выше 3,5 г/сут достоверно повышает уровень экскреции NGAL с мочой [Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Галкина О.В. и соавт., 2013]. В табл. 3.2 представлены статистические показа-

Таблица 3.1. Классификация биомаркеров острого повреждения почек

I. Топическая классификация

1. Клубочек Альбумин, цистатин С сыворотки, альфа1-микроглобулин, бета2-микроглобулин и др.

2. Проксимальный каналец NGAL, KIM-1, L-FABP, цистатин С мочи, IL-18 и др.

3. Дистальный каналец GST, NGAL

4. Собирательная трубка Калибиндин D28

5. Петля Генле Остеопонтин, NHE-3

II. Патофизиологическая классификация

1. Биомаркеры функции почек Креатинин, цистатин С сыворотки и др.

2. Биомаркеры оксидативного стресса 8(А2а)-изопростан, 4-ОН-2-ноненал и др.

3. Биомаркеры структурного и клеточного повреждения: - подоцитов - тубулоинтерстиция - факторы экзосомальной транскрипции Подокаликсин, нефрин NGAL, KIM-1, L-FABP АТФ3

4. Маркеры иммунного ответа Иммуноглобулины, хемокины, компоненты комплемента

5. Маркеры фиброза TGF-ß1, CTGF, Big-H3, Collagen type IV

6. Маркеры апоптоза Аннексин-5

III. Клиническая классификация

1. Маркер в качестве фактора риска развития ОПП

2. Маркер, использующийся при скрининге ОПП

3. Диагностический маркер, указывающий на патогенетический вариант ОПП

4. Биомаркер, стратифицирующий тяжесть процесса

5. Маркер с высокой предиктивной значимостью

6. Маркер, характеризующий ответ на терапию

IV. Рабочая классификация

1. Белки, экспрессия которых повышается при ОПП NGAL, L-FABP, KIM-1, IL-18

2. Функциональные маркеры Цистатин С сыворотки

3. Низкомолекулярные белки мочи Цистатин С мочи, альфа1-микроглобулин, бета2-микроглобулин

4. Внутриклеточные энзимы NAG, a-GST, p-GST, ГГТП, ЩФ

Примечания: NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; KIM-1 - молекула почечного повреждения; L-FABP - печеночный протеин, связывающий жирные кислоты; GST - глутатион^трансфераза; NHE-3 - натрий-водородный обменник 3; tGf-^1 - фактор роста опухолей Р1; CTGF - фактор роста соединительной ткани; NAG - N-ацетил-D-глюкозаминидаза; ГГТП - гам-ма-глутамилтранспептидаза; ЩФ - щелочная фосфатаза [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства].

тели диагностической значимости определения NGAL в сыворотке крови и моче с целью диагностики ОПП.

KIM-1 (kidney injury molecule, молекула почечного повреждения) - трансмембранный гликопроте-ин, имеющий отделяющийся внешний домен с молекулярной массой 90 кДа, концентрацию которого возможно определить в моче. Предполагается, что физиологическая роль этой молекулы - участие в регенераторных процессах при повреждении эпителиальных клеток. Доказано, что в физиологических условиях он практически не определяется в почечной ткани, но при воздействии различных повреждающих факторов на почку в клетках тубулярного эпителия происходит значительное повышение экспрессии

KIM-1. В клинических исследованиях данный маркер показал себя наиболее значимым в диагностике острого канальцевого некроза по сравнению с другими патогенетическими вариантами ОПП, выступая в роли чувствительного предиктора относительного риска летальности, необходимости проведения диализной терапии, в том числе у больных после кардио-хирургических вмешательств .

L-FABP-печеночный протеин, связывающий жирные кислоты (L-FABP, liver fatty acid binding protein). Это цитоплазматический белок с молекулярной массой 15 кДа, который экспрессируется в тканях с повышенным метаболизмом жирных кислот. Он относится к семей-

Таблица 3.2. Статистические показатели роли NGAL в диагностике острого повреждения почек

Вариант ОПП Биоматериал АUC PPV,% NPV,% Sе,% Sp,%

ОПП после кардиохирургических вмешательств Кровь 0,76 52,3 90,6 67,9 83,0

Моча 0,77 48,4 67,7 75,7 76,0

ОПП у пациентов в ОРИТ Кровь 0,79 64,7 81,5 78,5 77,5

Моча 0,76 87,7 82,0 70,6 79,9

КИ-ОПП Кровь 0,73 20,0 97,0 - -

ОПП у пациентов в приемном отделении Кровь 0,82 70,0 99,0 - -

Моча 0,88 15,0 98,0 - -

Примечания (здесь и далее): AUC (area under curve) - среднее значение площади под характеристической кривой диагностического теста (ROC-кривой - receiver operating characteristics); PPV (positive predictive value) - среднее значение прогностической ценности положительного результата (отношение истинно положительных результатов к положительным результатам, определенным с применением диагностического теста); NPV (negative predictive value) - среднее значение прогностической ценности отрицательного результата (отношение истинно отрицательных результатов к отрицательным результатам, определенным с применением диагностического теста); Se (sensitivity) - чувствительность диагностического теста (доля лиц с заболеванием, имеющих положительный результат диагностического теста); Sp (specificity) - специфичность диагностического теста (доля лиц без заболевания, имеющих отрицательный результат диагностического теста); данные представлены на основании обзоров исследований, опубликованных в 2013 г. ; статистические термины переведены в соответствии с работой Михайловской М., Шерстобитова М., 2009.

; ству белков-переносчиков жирных кислот, которые уча-I ствуют в транспорте длинноцепочечных жирных кислот I между интра- и экстрацеллюлярным пространством, | а также регулируют оксидативный стресс, связывая ли; пофильные продукты, ограничивая их повреждающее | действие на клеточные мембраны.

В организме человека данная молекула синтези-I руется в основном в печени, но в небольших количествах обнаруживается в почках и тонком кишечнике. I В нормальных условиях L-FABP отсутствует в моче, так как, фильтруясь в клубочках, затем полностью | реабсорбируется в проксимальных канальцах, что по-j зволяет диагностировать ОПП при их повреждении.

Впервые это было продемонстрировано на модели I ишемического канальцевого некроза у животных.

Данный маркер проявил себя в качестве чувстви-; тельного предиктора ОПП у детей после кардиохи-; рургических вмешательств с применением АИК. У пациентов с ОПП на фоне септического шока уровень; L-FABP повышен и определяет относительный риск | смертности. Исследование концентрации этого маркера в моче позволило говорить о нем как о приемлемом биомаркере ОПП у пациентов, поступающих в отде-| ления реанимации (AUC0,95, PPV 100 %, NPV 85 %) | .

Интерлейкин-18 (IL-18) - провоспалительный ци-токин, продуцируется большим количеством клеток, I в том числе макрофагами, остеобластами, клетками почечного и кишечного эпителия. В экспериментальных! исследованиях с использованием специфического ингибитора (антитела) данного цитокина была доказана 1J его роль в патогенезе ишемического острого канальце-с"о1 вого некроза, ишемии кишечника, миокарда, головно-| го мозга, артритов . Впоследствии

была выявлена повышенная экскреция IL-18 с мочой у мышей с ишемическим острым канальцевым некрозом, сочетающаяся с увеличением экспрессии цитоки-на в почечной ткани, что предопределило появление клинических исследований, направленных на выяснение возможной роли IL-18 в ранней диагностике ОПП у человека. Было установлено, что у пациентов после кардиохирургических вмешательств увеличение концентрации IL-18 в крови может служить надежным признаком раннего развития ОПП. В ряде исследований, выполненных у пациентов в блоке интенсивной терапии, также было доказано значение IL-18 в ранней диагностике ОПП . В литературе имеются данные о повышении мочевой экскреции IL-18 у пациентов с сепсисом . Статистическая оценка диагностической значимости IL-18 в диагностике ОПП приведена в табл. 3.3.

Функциональные маркеры. Цистатин С представляет собой полипептидную цепочку массой 13 кДа, состоящую из 120 аминокислот. Цистатин С относится к ингибиторам лизосомальных протеиназ и продуцируется всеми ядерными клетками организма, предохраняя организм от неконтролируемой активации про-теолиза собственных белков. Цистатин С поступает из клеток в кровоток равномерно, и его сывороточная концентрация поддерживается на постоянном уровне [Каюков И.Г., Смирнов А.В., Эмануэль В.Л., 2012]. Небольшая молекулярная масса и низкое сродство к другим сывороточным белкам определяют способность данной молекулы свободно фильтроваться в почечных клубочках, поступать в канальцы, где она реабсорбируется за счет мегалин-кубулин-опосредованного эндо-цитоза и затем полностью метаболизируется в эпите-

Таблица 3.3. Статистические показатели роли ^-18 в диагностике острого повреждения почек

Вариант ОПП Биоматериал АUC PPV,% NPV,% Sе,%

ОПП после кардиохирургических вмешательств 0,69 43,3 88,7 75,0 66,0

ОПП у пациентов в ОРИТ 0,61 62,0 78,0 - -

Рентгеноконтрастная нефропатия 0,72 20,0 96,0 - -

ОПП у пациентов в приемном отделении 0,64 14,0 94,0 - -

Таблица 3.4. Статистические показатели роли цистатина С в диагностике острого повреждения почек

Вариант ОПП Биоматериал AUC РРV,% NPV,%

ОПП после кардиохирургических вмешательств Кровь 0,73 63 84

Моча 0,65 52 82

ОПП у пациентов в ОРИТ Кровь 0,80 42 85

Моча 0,68 75 95

Рентгеноконтрастная нефропатия Кровь 0,93 56,7 98,0

ОПП у пациентов в приемном отделении Кровь 0,87 48,0 94,0

Моча 0,59 32,0 84,0

лиоцитах проксимальных канальцев, вследствие чего в норме цистатин С экскретируется с мочой в минимальных количествах.

Средние параметры, отражающие диагностическую значимость цистатина С у пациентов c ОПП, отражены в табл. 3.4.

Панель биомаркеров. Свойство биомаркеров отражать повреждение различных локусов нефрона, возможность характеризовать течение определенных звеньев патологического процесса, необходимость диагностики ОПП, когда его этиология по клини-ко-лабораторным данным остается не вполне ясной, предопределило появление исследований, оценивающих диагностическую значимость измерения концентрации в крови и моче не одной, а сразу нескольких молекул. В проспективном исследовании больных после кардиохирургических вмешательств было показано, что метод, основывающийся на одновременном измерении концентраций NGAL, NAG и KIM-1, обладает большей чувствительностью .

В другом исследовании, являющемся многоцентровым, было продемонстрировано, что одновременная оценка мочевых экскреций NGAL и KIM-1 позволяет предсказывать начало заместительной почечной терапии и относительного риска смертности . В двуцентровом исследовании 529 пациентов, поступающих в отделение реанимации, сравнивалась роль шести мочевых биомаркеров (ГГТП, ЩФ, NGAL, цистатин С, KIM-1, IL-18). NGAL, цистатин С и IL-18 являлись предикторами необходимости проведения диализной терапии, тогда как в отношении риска смертности предикторной ролью обладало большинство маркеров, кроме KIM-1 . Нет ответа на вопрос, какая комбинация биомаркеров является оптимальной, но, по мнению не-

Диагностика при развитии ОППдолжна быть направлена на выявление основного патогенетического варианта ОПП и жизнеугрожающих осложнений дисфункции органа(NG).

При наличии критериев ОПП в срочном порядке должна быть выполнена диагностика, направленная на определение основного патогенетического варианта ОПП - преренального, постренального, ренального, что определяет прогноз и тактику ведения больного (N0).

Комментарий

Как уже указывалось выше, в патогенетическом плане ОПП рассматривается как совокупность механизмов, связанных с повреждением различных ком-партментов почки и приводящих к дисфункции органа. Этим определяется разнообразие причин, приводящих к снижению клубочковой фильтрации при ОПП.

Причины ОПП подразделяются на три основные группы, которые являются основой патогенетической классификации данного состояния (рис. 3.1):

1) преренальные (связанные с гипоперфузией почек);

2) ренальные (связанные с прямым повреждением основных компартментов органа - внутрипочечных сосудов, клубочков, канальцев и интерстиция);

3) обструктивные (связанные с постренальной обструкцией тока мочи).

Механизмы развития ОПП и снижения КФ при повреждении разных компартментов почки - сосудов, клубочков, канальцев и интерстиция могут в значительной степени пересекаться. Поэтому четкую границу между различными патогенетическими вариантами ОПП зачастую провести невозможно. Например, преренальное ОПП, приведшее

Рисунок 3.1. Основные группы этиологических факторов развития ОПП. Цифрами отмечены основные факторы регуляции СКФ: 1 - почечный кровоток и перфузионное давление; 2 - баланс тонуса афферентных и эфферентных артериол клубочка; 3 - канальце-клубочковая обратная связь; 4 - он-котическое давление плазмы; 5 - гидростатическое давление в капсуле Боумена; 6 - распределение внутрипочечного кровотока и интерстициальное гидростатическое давление; 7 - активность ионных каналов и транспорт мочевины; 8 - аквапорины/транспорт воды [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; с разрешения издательства]

I к развитию ишемического тубулярного некроза I (ИТН), переходит в ренальное ОПП.

Основным требованием, предъявляемым к современной диагностике ОПП, является ее своевременность. Это объясняется тем, что ОПП любой стадии ассоциируется с высоким риском летальности. Так, даже незначительный подъем концентрации креа-I тинина сыворотки крови на 0,3-0,4 мг/дл по сравнению с его базальным уровнем сопровождается I увеличением относительного риска смерти на 70 % | [СИеЛсда G.M. и соавт., 2005].

Современную клиническую диагностику ОПП, со-| ответствующую ее концептуальной модели (см. Вве-; дение), можно представить в виде континуума, то есть I непрерывной цепи диагностического поиска, кото; рый, начинаясь с анализа факторов риска и заболева-; ний, ассоциирующихся с ОПП, продолжается на этапе формирования повреждения почечной паренхимы, ^ охватывая при этом идентификацию осложнений, обусловленных дисфункцией почек, и заканчивается диа-| гностикой исходов ОПП [Смирнов А.В., 2015].

Континуум клинической диагностики включает в себя два основных этапа. Первый этап - это пре-диктивная (predictive) диагностика, заключающаяся в клинической оценке эпидемиологических данных у постели пациента, факторов риска и ассоциированных с ОПП состояний, а также применение с диагностической целью ранних биомаркеров повреждения почек. Иными словами, предиктивную диагностику по отношению к самому ОПП можно охарактеризовать как доклиническую, которую проводят в «режиме ожидания».

Второй этап континуума клинической диагностики - это презентационная диагностика. Основные ее принципы - неотложность, соответствующая остроте процесса, и последовательность. Презентационная диагностика - это установление факта состоявшегося ОПП и его осложнений, разграничение основных патогенетических вариантов ОПП (преренальное, ренальное и постренальное), проведение внутрисиндромной, межсиндромной и частной дифференциальной диагностики.

Олиго-/анурия

Креатинин и мочевина крови

->■ Не олигурия

Креатинин и мочевина крови

Повышены

Преренальное ОПП? Нет Да

ОПП или ХБП

Диагностика и лечение ХБП

Постренальное ОПП?

Поражение a.renalis?

Артериальная

гипотензия. Гиповолемия?

Преренальное ОПП

Приступить к лечению

Повышены (перейти к левой ветви алгоритма)

Олиго-/анурия не связана с ОПП

Гломерулярное ОПП? Да Нет

Нозологическая диагностика

Биомаркеры

Положит. Отрицат.

ОПП есть ОПП нет

(перейти к левой ветви алгоритма)

Острый ■интерстициальный нефрит?

Да Интраренальная обструкция?

Острый тубулярный некроз

Рисунок 3.2. Алгоритм общего хода клинической диагностики острого повреждения почек [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015;

с разрешения издательства]

В ходе осуществления презентационной диагностики врачу предстоит ответить на ряд вопросов, которые могут быть сформулированы следующим образом:

1. Имеется ли у пациента ОПП?

2. Не является ли ОПП результатом гиповолемии?

3. Не является ли ОПП результатом обструкции мочевыводящих путей?

4. Какова причина ренального ОПП у данного пациента?

5. Не являются ли симптомы (чаще лабораторные), которые можно было бы принять за признаки ОПП (в силу отсутствия данных анамнеза), результатом латентного (скрытого) течения ХБП?

6. Не произошло ли развитие ОПП у пациента, у которого прежде уже имелась ХБП (ОПП на ХБП)?

Перечисленные вопросы носят обязательный характер, и врачу необходимо аргументированно ответить на каждый из них, однако порядок вопросов может быть пересмотрен в зависимости от конкретной клинической ситуации. Незыблемым оста-

ется правило неотложной диагностики, в первую очередь пре- и постренального вариантов ОПП.

Можно выделить два варианта клинической презентации ОПП, которые определяют направление и ход дальнейшей диагностики: олиго-/ануриче-ский и неолигурический.

Олиго-/анурический вариант клинической презентации ОПП. При этом варианте ведущим клиническим симптомом в диагностическом процессе является олиго-/анурия.

Неолигурический вариант клинической презентации ОПП. В данном случае отправной точкой в диагностике служит не клинический симптом в виде умеренного ограничения диуреза, оценить который количественно у постели больного не представляется возможным вследствие нечеткости критериев, а клинические симптомы в виде азотемии (повышение концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины), дизэлек-тролитемии (гиперкалиемия) и др.

Общий ход диагностики с учетом вопросов, сформулированных выше, и анализом вариантов

клинической презентации ОПП представлен в алгоритме (рис. 3.2).

Отдельного комментария заслуживает уже упомянутый вопрос о том, не являются ли симптомы (чаще лабораторные), которые можно было бы принять за признаки ОПП (в силу отсутствия данных анамнеза), результатом латентного (скрытого) течения ХБП?

Решение этого вопроса подразумевает проведение дифференциальной диагностики между ХБП и ОПП (межсиндромная дифференциальная диагностика) с привлечением целого ряда как клинических, так и лабораторных и инструментальных критериев (табл. 3.5).

Как видно из приведенных в табл. 3.5 данных, ни один из критериев не имеет абсолютного дифференциально-диагностического значения. Даже

исследование биомаркеров может дать ложнопо-ложительный результат, особенно в случаях ХБП с высокой протеинурией. Очень важно определить сочетание различных симптомов. Например, достоверность (чувствительность) такого признака ХБП, как уменьшение в размерах почек и/или уменьшение толщины паренхимы (за счет коркового слоя), резко возрастает при одновременном выявлении анемии или низкого темпа прироста креатинина крови и т.д.

Для раннего выявления основных жизнеугрожаю-щих осложнений ОПП (гиперволемия, тяжелая уремическая интоксикация, дизэлектролитемия и метаболический ацидоз) рекомендуется мониторинг волемического статуса, ионограммы, кислотно-основного состояния крови (N0).

Таблица 3.5. Дифференциальная диагностика острого повреждения почек и хронической болезни почек

Симптомы ОПП ХБП

Анамнез Медикаменты, нефротоксины, эпизоды гипотонии, рвота, диарея Артериальная гипертензия, ишеми-ческая болезнь сердца, сердечная недостаточность, первичная патология почек

Динамика АД Норма, эпизоды гипотонии, гипертен-зия при развернутой стадии ОПП Стойкая гипертензия

Указания на изменения в случайных анализах мочи Нет Есть

Эпизод предшествующей олиго-/ анурии Может отмечаться Нет

Никтурия Нет Есть

Гипергидратация Может отмечаться Не свойственна

Кожные покровы: цвет, влажность, эластичность (тругор), расчесы Не изменены или отражают тяжесть соматического состояния (гиповоле-мический шок) Желтоватые, сухие, пониженной эластичности, могут быть расчесы

Анемия эритроциты) Не свойственна в начале Характерна

Симптомы полинейропатии Не свойственны Характерны

Выраженный остеопороз Не характерен Может отмечаться

Темпы прироста креатинина крови > 0,05 ммоль/сут < 0,05 ммоль/сут

Эритропоэтин крови Норма Снижен

Протеинурия > 2 г/сут Не характерна Может отмечаться

Биомаркеры мочи: NGAL Повышен Повышен Может быть повышен Не повышен

Размеры почек по длиннику по данным УЗИ Не изменены или увеличены Чаще уменьшены*

Толщина коркового слоя Увеличена или нормальная Уменьшена

Эхогенность коркового слоя Значительно повышена при ОТН Незначительно повышена

Индекс резистентности при доппле-рографии сосудов почек > 0,7 при нормальных или увеличенных в размерах почках > 0,7 при уменьшенных в размерах почках

Уровень паратгормона в крови Нормальный Повышен

и Примечание: * - увеличены при диабетической нефропатии, амилоидозе, поликистозе почек [Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. - М.: МИА, 2015; \ с разрешения издательства].

Дифференциальную диагностику ОПП следует проводить с участием нефролога и начинать с исключения/подтверждения преренального и/или постре-нального вариантов;ренальное ОПП является диагнозом исключения (N0).

Следует основывать диагностику преренального ОПП на выявлении клинико-патогенетических факторов гипоперфузии почек (N0).

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОГО ПОЧЕЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

В 2004 г. АDQI предложена концепция «острого почечного повреждения» (ОПП), заменившая термин «острая почечная недостаточность» и классификация, получившая название RIFLE по первым буквам каждой из последовательно выделенных стадий ОПП: риск (Risk), повреждение (Injury), недостаточность (Failure), потеря (Loss), терминальная хроническая почечная недостаточность (End stage renal disease) (табл. 17.1). Доказано, что критериями диагностики ОПП являются два простых критерия – креатинин и диурез.

Таблица 17.1.Классификация ОПП по классам RIFLE (ADQI, 2004)

Кр.сыв.*- креатинин сыворотки крови, КФ**- клубочковая фильтрация

Новое определение ОПП предложено не только для нефролога и интенсивиста, но и для врачей,встречающихся с ОПП не ежедневно. От того, насколько будут знакомы эти врачи с критериями ОПП, будут зависеть положительные стороны новой классификации. Критерии ОПП настораживает врача на предмет возможного ОПП, помогают вовремя его диагностировать, включая его неолигурический вариант. Развитие ОПП может произойти за 1-7 суток и уровень креатинина повыситься в 1,5 раза и выше. Из классификации следует, что почечная дисфункция, существующая даже более месяца, может рассматриваться как «острая». Шкала RIFLE позволяет определить временную грань между ОПП и ХБП. ОПП присутствует менее 3 месяцев. Исследования, проведенные у детей чуть позже, показали почти одинаковое значение выбранных критериев для ОПП в детском возрасте .

Исследовательская группа AKIN внесла дополнение, учитывая возможность быстрого (в течение менее чем 48 часов) снижения функции почек, предложила как ориентир – абсолютный прирост креатинина за это время на ≥26,5 мкмоль/л.

Таким образом, по «Практическим Клиническим рекомендациям по ОПП» KDIGO, обубликованным в марте 2012г, ОПП определяется как:

Повышение Кр.сыв. на ≥0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л) в течение 48 часов; или

Повышение Кр.сыв. до ≥1,5 раза по сравнению с исходным уровнем (если это известно, или предполагается, что это произошло в течение предшествующих 7 дней); или объем мочи <0,5 мл/кг/час за 6 часов

Следует помнить, что ОПП может развиться на фоне ранее существовавшей ХБП. Поэтому согласно Практическим Рекомендациям KDIGO (2012), пациенты с ОПП должны наблюдаться в течение 3 месяцев на предмет оценки степени восстановления функции почек, повторного эпизода ОПП или ухудшения течения имевшей место прежде ХБП.

· Если у больного имеется ХБП, то его лечение должно осуществляться в соответствии с Практическими рекомендациями K/DOQI по ведению ХБП.

· Если у больного нет ХБП, следует иметь в виду, что у такого пациента повышен риск развития ХБП, и его следует вести в соответствии с Практическими рекомендациями KDOQI».

Пациенты с риском развития ОПП должны наблюдаться с тщательным контролем Кр.сыв. и объема мочи. Ведение их зависит от предрасполагающих факторов. В первую очередь пациенты должны обследоваться для выявления обратимых причин ОПП, что позволит незамедлительно устранить эти факторы (например, постренальные).

С учетом работы двух групп (ADQI и AKIN) стратификация стадий ОПП по KDIGO рекомендуется по следующим критериям:

Таблица 17.2. Стадии ОПП (KDIGO, 2012)

Острое повреждение почек (ОПП) — относительно новое понятие (внедрено в практику с 2012 г.), которое на сегодняшний день трактуют как быстрое снижение функции почек (в течение 48 ч) с нарастанием абсолютных значений креатинина сыворотки крови на 26,5 мкмоль/л или более, относительным повышением концентрации креатинина, равным или превышающим 50% (т. е. в 1,5 раза) по сравнению с исходным уровнем, либо как документированную олигурию при диурезе менее 0,5 мл/кг массы тела/ч в течение 6 ч.

Частота ОПП с каждым годом нарастает, особенно у пациентов, подвергающихся тяжелым хирургическим вмешательствам. В рутинной практике значение острой почечной патологии часто недооценивается, что может приводить к повышению летальности. Общепризнанные алгоритмы профилактики и лечения ОПП отсутствуют.

Формирование представлений об остром почечном повреждении

Первое описание синдрома почечной недостаточности, трактуемого как «неспособность почек выделять мочу» (ischuria renalis), было сделано W. Heberden в 1802 г. в его труде «Commentaries on the History and Cure of Diseases».

В 1827 г. R. Bright в работе «Reports of Medical Cases» впервые описал основные симптомы почечной недостаточности. С тех пор сочетание отеков, альбумина в моче и олигурии стали называть болезнью Брайта. В 1892 г. W. Osier в статье «The Principles and Practice of Medicine» впервые разграничил хроническую и острую болезнь почек.

Во время Первой мировой войны было описано уже более 35 000 случаев стрептококк-ассоциированного острого нефрита, сопровождавшегося выраженными отеками, альбуминурией, который N. Raw в 1915 г. назвал «траншейным» нефритом, и это показало огромную значимость проблемы.

В период Второй мировой войны (в 1941 г.) Е. Bywaters и D. Beal подробно описали в British Medical Journal нарушение функции почек при «crush»-синдроме (синдроме длительного сдавливания).

Впервые же термин «острая почечная недостаточность (ОПН)» ввел американский физиолог Homer W. Smith в публикации «The Kidney: Structure and Function in Health and Disease» в 1951 г. В течение последующих 50 лет появилось около 35 различных определений ОПН, что, конечно, вносило определенную сумятицу в разработку проблемы и сохраняло чувство неудовлетворенности у имевших к ней отношение специалистов.

Поэтому неслучайно в 2000 г. по инициативе С. Ronco, J. A. Kellum, R. Mehta создана организация ADQI (Acute Dealysis Quality Initiative), целью которой было: а) упорядочить имеющиеся данные по данной проблематике, б) разработать единый подход к формулировке понятия почечной дисфункции, в) предложить критерии для ее стратификации. В мае 2004 г. ADQI предложила определять почечную дисфункцию на основе подъема уровня креатинина в сыворотке крови и снижения темпа диуреза.

Также предложена классификация RIFLE, в которой степени нарушения функции почек были разделены по тяжести — Risk (риск), Injury (повреждение), Failure (недостаточность), двум исходам — Loss (потеря функции) и End Stage Kidney Disease (терминальная почечная недостаточность). Стадии тяжести (их три) зависели от уровня креатинина сыворотки крови и количества выделяемой мочи. Исходы (потеря функции и терминальная почечная недостаточность) определяли по продолжительности отсутствия функции почек. С тех пор многие специалисты стали применять эту шкалу в исследованиях для оценки частоты возникновения и исходов острого нарушения функции почек.

Система критериев RIFLE неплохо себя зарекомендовала на практике, хотя бы в отношении предсказания исходов у пациентов с острой почечной дисфункцией. Однако оказалось, что эта система не лишена недостатков. Много вопросов вызвало наличие в классификации классов R (риск) и Е (терминальная почечная недостаточность ТПН). Например, риск развития какого-либо заболевания или патологического состояния — не само это состояние или заболевание, а терминальная почечная недостаточность (ТПН) (класс Е) исход, а никак не сама ОПН. Эти и некоторые другие соображения побудили к поиску модификаций классификационной системы острой патологии почек.

В сентябре 2004 г. ADQI в тесном сотрудничестве с ASN (Американским обществом нефрологов — American Society of Nephrology), ISN (Международным обществом нефрологов — International Society of Nephrology), Национальной почечной организацией США (NKF — National Kidney Foundation) на конгрессе ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) в Виченце (Италия) предложили шире смотреть на проблему нарушения почечной функции, предложив новую концепцию — концепцию острого повреждения почек (АК1/ОПП). Тогда же была создана группа экспертов различных специальностей AKIN (Acute Kidney Injury Network), которым надлежало проводить дальнейшую разработку проблемы острого почечного повреждения (ОПП).

Первые результаты деятельности данной группы были представлены на конференции AKIN в Амстердаме (Нидерланды) в 2005 г., когда были предложены усовершенствованное определение и классификация ОПП уже без учета классов повреждения почек и опоры на стандартизированную скорость клубочковой фильтрации.

Согласно предложению AKIN, ОПП определялось как «быстрое снижение функции почек (в течение 48 ч), предполагающее нарастание абсолютных значений креатинина сыворотки крови на 26,5 мкмоль/л или более, относительное повышение концентрации креатинина, равное или превышающее 50% (т. е. в 1,5 раза) по сравнению с исходным уровнем, либо как документированная олигурия при диурезе менее 0,5 мл/кг массы тела/ч в течение 6 часов».

Термин ОПП был призван акцентировать внимание на возможность обратимости повреждения почек в большинстве случаев. Окончательную модификацию классификация приобрела в 2012 г. в редакции руководства по ОПП KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) и с тех пор активно используется как нефрологами, так и реаниматологами всего мира.

Частота встречаемости ОПП среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) высока. Так, по данным J. Case, она составляет от 20 до 50%, чаще всего выступая в качестве одного из проявлений синдрома множественной органной дисфункции у пациентов с сепсисом. Присоединение почечного повреждения свидетельствует о большой вероятности летального исхода. По данным Е. Hoste, почечная дисфункция с потребностью в заместительной почечной терапии (ЗПТ) увеличивает смертность до 50%.

Исследования, связанные с проблематикой острого повреждения почек, в последнее время сфокусированы на лучшем понимании причин и механизмов развития ОПП, своевременной идентификации пациентов с высоким риском почечной дисфункции, поиске биомаркеров для ранней диагностики ОПП, а также совершенствовании стратегии по предупреждению и лечению ОПП.

Выявление пациентов с высоким риском развития ОПП

Идентификация пациентов с высоким риском развития ОПП способствует ранней диагностике повреждения почек, оптимизации фармакотерапии с исключением применения нефротоксичных лекарственных препаратов, более взвешенному подходу к применению рентгеноконтрастных методов исследования, прогнозированию неблагоприятных последствий у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам.

В частности, риск послеоперационного ОПП зависит от характера и продолжительности операции, длительности применения влияющих на функцию почек препаратов, стабильности показателей гемодинамики. Возраст и хроническая болезнь почек (ХБП) — два часто сопутствующих преморбидных фактора риска развития ОПП. В послеоперационном периоде риск повышается пропорционально снижению уровня скорости клубочковой фильтрации.

Клинические и биохимические факторы риска ОПП четко не стратифицированы. Оценка риска с помощью биомаркеров также детально не разработана. Известно, что хирургическая травма, искусственное кровообращение приводят к высвобождению биологических повреждающих агентов (цитокинов, перекисных радикалов и ионов свободного железа), которые, в свою очередь, стимулируют выработку тубулярными клетками протеинов, вовлеченных в механизмы защиты и повреждения клеток.

Например, тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP-2) и инсулиноподобный фактор, связывающий белок (IGFBP7), индуцируют остановку клеточного цикла G1, который, как предполагается, предотвращает преждевременное саморазрушение клеток (подвергающихся апоптозу), в том числе тубулярного эпителия.

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) и гепсидин вовлечены в регуляцию уровня свободного железа и влияют на степень ОПП. L-FABP (L-тип белка, связывающий жирные кислоты) в основном экспрессируется в тканях с активным метаболизмом жирных кислот. Его главная функция — участие во внутриклеточном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, подвергающихся бета-окислению в митохондриях. L-FABP вырабатывается на фоне высокого содержания перекисных радикалов с целью блокирования их негативного влияния. Сигнальная молекула KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек) — трансмембранный гликопротеин, экспрессируется в клетках проксимальных канальцев после их ишемического или токсического повреждения. Он регулирует процессы регенерации поврежденного эпителия.

Эти протеины можно определить в моче, и на сегодня многочисленные исследования отвели им роль биомаркеров имеющейся (т. е. состоявшейся) острой патологии почек. Однако их оценка в сочетании с факторами риска может помочь и в прогнозировании развития почечного повреждения.

Например, сочетание данных по мочевым маркерам TIMP-2, IGFBP7 с факторами риска, такими как возраст более 65 лет, мужской пол, ожирение (индекс массы тела > 40 кг/м2), имеющиеся ХБП, заболевания печени, хроническая сердечная недостаточность, хроническая артериальная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, злокачественные новообразования, хроническая обструктивная болезнь легких, анемия, гипоальбуминемия, убедительно предсказывают ОПП после кардиохирургических операций. Возможность точно прогнозировать ОПП проверена и с помощью оценки содружественных изменений NGAL и L-FABP. KIM-1 и IL-18 в комбинации также позволяют оценить риск тяжелого ОПП.

Принципы периоперационного ведения пациентов, находящихся в группе риска ОПП

Основными факторами, вносящими вклад в развитие почечной дисфункции, являются микроциркуляторная ишемия, системный и локальный воспалительный ответ, ведущие к снижению возможностей биоэнергетической адаптации клетки, нарушению регуляции метаболических процессов, остановке цикла клеточного деления.

Контроль и стабильность показателей гемодинамики — важнейший аспект ведения пациентов с риском ОПП, связанного с хирургическими вмешательствами. Показана связь между тяжестью и длительностью интраоперационной гипотензии и развитием ОПП. Гипотензия является веским, независимым фактором развития острой почечной патологии, и ее следует избегать.

Эта концепция подтверждена результатами исследования SEPSISPAM, где поддержание среднего артериального давления (САД) на уровне 80-85 мм рт. ст. у пациентов с сепсисом с хронической артериальной гипертензией в анамнезе снижало потребность в ЗПТ по сравнению с контрольной группой, где САД поддерживалось на уровне 65-70 мм рт. ст.

Несмотря на отсутствие четкого значения САД, обеспечивающего поддержание адекватной перфузии почек и, следовательно, эффективную гломерулярную фильтрацию, известно, что высокие значения САД у пациентов с гипертензией в анамнезе в меньшей степени ассоциированы с развитием ОПП. Безопасные значения артериального давления необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.

Снижение его в периоперационный период (по сравнению с показателями до операции) особенно пагубно влияет на пациентов с нарушенной ауторегуляцией: старшая возрастная группа, ХБП и хроническая артериальная гипертензия; пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензина-2. Блокируя локальное действие брадикининов, ответственных за вазоконстрикцию отводящей артериолы клубочка, они способствуют снижению СКФ, усугубляя почечную дисфункцию.

Периоперационная оптимизация гемодинамики может иметь хороший ренопротективный эффект, однако оптимальные подходы к ее стабилизации не разработаны. Противоречивыми остаются данные о роли инфузионной терапии в улучшении перфузии почек и их функции, хотя инфузионную терапию широко используют с целью предупреждения и терапии периоперационной гипотензии.

Сочетание инфузионной терапии с вазопрессорными препаратами при ориентированном на сердечный выброс контроле гемодинамики остается популярным. Однако большинство исследований такого подхода не показывают значительного снижения осложнений и 30-суточной смертности в послеоперационном периоде среди пациентов общехирургического профиля.

Замечено, что такая стратегия инфузионной терапии в конечном итоге не снижает объем вводимых растворов, и в реальной жизни у пациентов в критическом состоянии имеет место перегрузка инфузией, на фоне которой часто фиксируют ухудшение почечной функции в связи с нарастанием венозного застоя.

Показано, что рестриктивная стратегия инфузии имеет меньшую связь с развившейся впоследствии почечной дисфункцией, нежели либеральный протокол инфузионной поддержки. В то же время исследование ProCESS (Protocolized Саге for Early Septic Shock) установило, что развитие ОПП у пациентов с септическим шоком не ассоциировано со стандартным протоколом инфузионной терапии и гемотрансфузии, а также с применением вазопрессоров.

Довольно полно изучена связь между повреждением тубулярного эпителия и снижением СКФ. Сниженная реабсорбция хлоридов в клетках поврежденного почечного эпителия обусловливает повышение их доставки к macula densa и, соответственно, приводит к вазоконстрикции приводящей артериолы, что и обусловливает снижение клубочковой фильтрации. Такая тубулогломерулярная взаимосвязь теоретически может быть прервана применением почечных вазодилататоров, например, натрийуретическим пептидом (ANP) и фенолдопамом.

Результаты одного моноцентрового рандомизированного исследования показали, что введение небольших доз ANP предотвращало развитие ОПП после больших хирургических вмешательств, однако для введения данного метода в рутинную практику необходимо проведение дополнительных исследований. Предполагаемый положительный эффект при использовании фенолдопама был опровергнут в ходе большого мультицентрового исследования, в котором введение этого препарата при кардиохирургических вмешательствах не привело к снижению частоты ОПП и потребности в ЗПТ.

Проводимые исследования по оценке эффективности инотропных препаратов не выявили их какого-либо нефропротективного эффекта. Оценка других фармакологических и нефармакологических средств и мер (селективных ренальных вазодилататоров, аденозина, статинов, эндокринной и противовоспалительной терапии, терапия CD4+CD25+FoxP3 Treg-клетками, а также ишемическое прекондиционирование) пока не показали существенного преимущества в рутинной клинической практике по профилактике и терапии ОПП.

Применение препаратов с нефротоксичным действием также часто приводит к развитию ОПП, особенно если их используют у пациентов с высоким риском развития почечной дисфункции. Это, однако, не означает полного исключения их из программ терапии, если они абсолютно необходимы для лечения пациента, но коррекция при этом дозировок с переоценкой роли средств при появлении признаков ОПП должна проводиться обязательно.

Ранняя диагностика ОПП играет ключевую роль для достижения благоприятного исхода. В идеале это могло бы быть достигнуто с помощью мониторинга функции почек в режиме реального времени, что позволило бы избегать осложнений. В настоящее время диагностика ОПП, как было отмечено выше, базируется на изменении уровня креатинина и/или на снижении темпа диуреза, т. е. на двух показателях, имеющих низкую специфичность или фиксирующихся с запозданием.

Вводимые в связи с этим в мире автоматические электронные системы тревоги, срабатывающие при выявлении повышенного уровня креатинина у пациента или при снижении скорости клубочковой фильтрации (т. н. e-alert), завоевывают популярность, так как показывают свою эффективность. Проводимые исследования оценивают влияние этих систем на содержание лечебного процесса, частоту осложнений, медико-экономическую составляющую.

Как было отмечено выше, хорошие результаты показало использование биомаркеров почечного повреждения. Лучше всего зарекомендовали себя TIMP-2 и IGFBP7. Созданный на их основе набор для экспресс-диагностики ОПП (NephroCheck) широко используется за рубежом в практике интенсивной терапии. Текущей задачей является формирование на основе биомаркеров шкал оценки риска, стратификации и прогнозирования ОПП.

Подходы к терапии ОПП

Консенсусной является стратегия, описанная в KDIGO 2012 г. Она сводится к коррекции гиповолемии, поддержанию адекватных гемодинамических показателей, коррекции гипергликемии, исключению нефротоксичных препаратов.

В настоящее время нет стандартной лекарственной терапии для лечения повреждения и блокирования мальадаптивного пути репарации после эпизода ОПП, хотя текущие исследования показывают хорошие клинические эффекты от применения щелочной фосфатазы, малых интерферирующих РНК, аналогов а-меланоцит стимулирующего гормона, костного морфогенетического белка. Возможно, наиболее зарекомендовавшие себя препараты найдут свое место в рутинной клинической практике. В рамках коррекции гиповолемии с помощью инфузионной терапии в современной практике несколько исследований показали важность не только качества инфузионных растворов, но их количества.

В 10-15% случаев пациентам в критическом состоянии с ОПП требуется проведение ЗПТ. Критерии инициации острого диализа хорошо известны, их можно разделить на абсолютные и относительные.

Подходы к ЗПТ у пациентов с проявлениями множественной органной дисфункции отработаны в меньшей степени. Сегодня в большинстве случаев предпочтение отдается не интермиттирующей (проводимой дискретно), а продолжительной заместительной почечной терапии. Она лучше переносится гемодинамически нестабильными больными, а также пациентами с острым повреждением головного мозга; характеризуется лучшим прогнозом восстановления после ОПП.

В настоящий момент идет поиск взаимосвязи значений различных биомаркеров и критериев инициации и оценки ЗПТ. Считаются спорными вопросы эффективности при раннем и позднем ее начале, о рациональной продолжительности ее проведения, а также о моменте прекращения ЗПТ. В отсутствие рандомизированного клинического исследования, дизайн которого удовлетворил бы разных специалистов, это решение принимается врачом анестезиологом-реаниматологом, исходя из конкретной клинической ситуации, хотя и с опорой на рекомендации KDIGO.

Они предполагают использование дозы эффлюэнта 20-25 мл/кг/ч для продолжительной ЗПТ и Kt/V = 3,9 для интермиттирующей, применение для продолжительной ЗПТ антикоагулянтной терапии с преимущественным использованием цитратной антикоагуляции.

Долгое время более высокая стоимость продолжительной ЗПТ по сравнению с интермиттирующим гемодиализом существенно снижала распространенность методик в реанимационной практике, однако последние оценки как за рубежом, так и в России совокупной финансово-экономической составляющей с учетом осложнений и конечных исходов показали значительное преимущество продолжительных методик.

Стратегии ведения пациентов после ОПП

Более половины пациентов ОРИТ имеют клинические признаки ОПП, что по частоте сходно со встречаемостью дыхательной недостаточности, и гораздо большие популяции пациентов с клиникой шока (33%) или ОРДС (10%). Должен или нет нефролог начинать курировать ведение пациента в период его нахождения в ОРИТ, до сих пор остается предметом дискуссии.

Однако данные наблюдений за отдаленными осложнениями у пациентов, перенесших ОПП, свидетельствуют о высокой в дальнейшем ассоциации почечной дисфункции со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, большом риске развития повторных эпизодов ОПП и перехода в ХБП с подключением уже программного гемодиализа.

Все это, несомненно, подводит к выводу о необходимости тесного взаимодействия анестезиологов-реаниматологов со специалистами-нефрологами для дальнейшей обсервации пациентов, перенесших ОПП, после их выписки из ОРИТ, с целью оценки остаточной функции почек, стратификации рисков, подбора необходимой терапии.

Заключение

ОПП является частой патологией у пациентов в ОРИТ. Большое число и тяжесть отдаленных последствий после эпизода перенесенной дисфункции почек заставляют пристальнее относиться как к профилактике ОПП в период госпитализации, так и к разработке стратегии ведения пациентов после выписки из стационара.

Современный подход к проблеме включает разработку критериев стратификации рисков развития ОПП с учетом клинического состояния пациента, преморбидного фона, выработанной терапевтической стратегии. Большие надежды возлагаются на новые биомаркеры почечного повреждения не только с целью постановки диагноза ОПП, выработки критериев инициации и модальности ЗПТ, но и как возможных предикторов почечной дисфункции и ее последующих осложнений.

Ряд исследований по разработке фармакологической терапии ОПП показал обнадеживающие результаты, и, возможно, разработанные на их основе препараты в последующем займут достойное место в клинической практике.

Острое повреждение почек представляет собой быстро прогрессирующую патологию, которая приводит к полному или частичному повреждению органа выделительной системы . Патогенез острого повреждения почек схож с проявлениями острой почечной недостаточности.

Классификации ОПП

Существует несколько форм классификации заболевания. Одна из них была принята в 2004 году, согласно ей ОПП подразделяется на 5 стадий:

Классификация ОПП от 2004 года

1. Риск – когда показатель креатинина в 1,5-2 раза превышает норму. Видимые повреждения почки отсутствуют, но их можно заметить при проведении ряда инструментальных анализов.
2. Повреждение – стадия, при которой показатель креатинина возрастает до 3 раз по сравнению с нормой. Объем мочи, выделяемой за 6 часов, не превышает 0,5 мл/кг/ч. Выявляются незначительные функциональные расстройства и повреждения почек.
3. Недостаточность – состояние, при котором концентрация креатинина возрастает более чем в 3 раза. Количество выделяемой биологической жидкости за сутки – менее 0,5 мл на 1 кг массы тела в час. Повреждаются ткани почек, нарушается их функционирование. При этом патологические процессы считаются обратимыми.
4. Потеря – если заболевание протекает более 4 недель.
5. Терминальная – состояние, когда почечная недостаточность развивается более 3 месяцев.

Недуг может также проявляться и у детей. Ситуация в этом случае усугубляется отсутствием четко выработанных диагностических мероприятий в отношении выявления патологии. Степень тяжести ОПП у детей определяется по клиренсу креатинина и диурезу:

1. Риск – ухудшение функции фильтрации на 25%. Объем выделяемой биологической жидкости – менее 0,5 мл на кг за 8 часов.
2. Повреждение – снижение СКФ (скорости клубочковой фильтрации) на 50% от нормы, объем выделенной мочи – менее 0,5 мл/кг/ч за 16 часов.
3. Недостаточность – падение СКФ на 75%, отсутствие мочевыделения в течение 12 суток или диурез менее 0,3 мл на кг в час.

Потеря и терминальная стадия имеет такие же характеристики, как для взрослых. ОПП у детей протекает особенно тяжело со смертельными последствиями .

В 2007 году специалистами была усовершенствована система классификации заболевания. Согласно ей любого пациента, получившего заместительную терапию органа мочевыделения, стали относить к 3 стадии заболевания. Эта классификация выглядит следующим образом:

Классификация острого повреждения почек от 2007 года

1. ОПП отмечается при повышении значения креатинина в 1,5 – 1,9 раз по сравнению с нормой . При этом объем выделяемой жидкости не превышает 0,5 мл /кг/ч за 12 часов.
2. Состояние, при котором показатель креатинина в 2 – 2, 9 раза превышает норму . Диурез – менее 0,5 мл/кг/ч за 12 и более часов.
3. Превышение сыворотки креатинина более чем в 3 раза , отсутствие мочеиспускания на протяжении 12 часов.

По показателю креатинина невозможно точно судить о степени повреждения почки и динамики развития патологии.

При некоторых аномальных состояниях (большом объеме мышечной массы, приеме некоторых лекарственных препаратов, рабдомиолизе) показатель может также отклоняться от нормы в большую сторону. Медики ведут активный поиск критериев, по которым можно было бы определить развитие недуга на ранних стадиях.

Почему возникает ОПП?

Патология развивается в результате длительного кислородного голодания органов. В результате этого происходят функциональные и физиологические изменения канальцев почки. При длительном течении патологического процесса происходит дистрофия тканей мочевыделительного органа, а затем гибель его эпителия. В целом причины патологии можно подразделить на несколько групп, в зависимостт от форм ОПП. Рассмотрим их подробнее.

Преренальная форма

ОПП может развиться на фоне:

Ренальная форма ОПП

Причины патологии связаны с повреждением структуры органов мочевыделения из-за:

Редкие ренальные причины заболевания:

• отторжение донорской почки;
• воспаление коры почек;
• удаление одного из органов мочевыделительной системы;
• фосфатная нефропатия.

Постренальнапя форма

Острое повреждение почек проявляется после обструкции мочевыводящих путей. Способствовать развитию патологии могут следующие патологии:

1. Непроходимость почек (из-за образования в них камней, сгустков крови) или мочеточника.
2. Поражение мочевого пузыря.
3. Раковые опухоли репродуктивной системы.
4. Повреждение уретры.

Риск возникновения ОПП повышается, если у больного присутствует один из предрасполагающих факторов:

Наиболее предрасположены к патологическому состоянию следующие категории людей:

• онкобольные;
• женщины;
• лица пожилого возраста;
• негроидная раса;
• пациенты с низким уровнем гемоглобина;
• больные сахарным диабетом.

Лечение пациентов осуществляется в соответствии с причиной возникновения патологии и степенью ее прогрессирования. Обычно, людей, страдающих острой почечной недостаточностью, наблюдают в течение 3 месяцев.

Диагностика

Для постановки диагноза «острое повреждение почки» врачи назначают пациентам прохождение ряда лабораторных и инструментальных исследований:

Также важно дифференцировать преренатальную и ренатальную почечную недостаточность, Быстрая нормализация кровообращения в органе способствует улучшению всех его функций.

Дифференциальный анализ окажется бесполезным, если острое повреждение почек протекает с хронической недостаточностью этого органа.

При выявлении заболевания отменяется прием всех нефротоксичных препаратов, которые были назначены ранее для терапии менее опасных проблем. Кроме того, отменяются:

• лекарства, содержащие калий и магний;
• калийсберегающие мочегонные;
• некоторые группы антибиотиков (аминогликозиды);
• нестероидные анальгетики.

Если без антибиотиков справиться с недугом невозможно, то дозу препарата корректируют. При этом также учитывается наличие у больного отека легких и гиперкалиемии.

Медицинская помощь при отсутствии угрозы для жизни

Схема терапии назначается каждому пациенту индивидуально – в зависимости от формы патологии, длительности ОПП и результатов анализов (концентрации креатинина в сыворотки крови и диурезу). Целью лечения (помимо устранения причины патологии и снятии симптоматической картины заболевания) является минимизация риска развития осложнений.

Для этого важно отказаться от приема нефротоксических средств, поддерживать в норме водно-солевой баланс и придерживаться определенной диеты.

Если состояние не грозит летальным исходом, то вначале выявляют причину возникновения ОПП. Тактика лечения зависит от формы патологии:

Лучшие прогнозы имеет преренальная и постренальная форма острого повреждения почек. При ренальном ОПП смертность пациентов выше, чем при других типах патологии – от 50- 70%.

Основной причиной летального исхода при заболевании, являются осложнения инфекционного характера, такие как:

• воспаление мочеполовых путей;
• пневмония;
• сепсис.

Борьба с недугом, грозящим инфекционными осложнениями, проводится с помощью антибиотиков. На начальных этапах терапии назначаются препараты цефалоспориновой группы 3 поколения. При этом крайне нежелательно использовать противомикробные препараты с нефротоксичным эффектом.

Медицинская помощь при жизнеугрожающих состояниях

Одним из опасных состояний считается гиперкалиемия, с показателем вещества в организме более 5 ммоль/л. Патологическое состояние может стать причиной нарушенного сердечного ритма и вызвать остановку органа кровоснабжения.

Если уровень вещества в крови не превышает 7 ммоль/л, то больному внутривенно вводится Фуросемид. Средство вводится в организм при помощи дозатора из расчета 2 мл на кг массы тела. Если показатель калия в организме превышает 7 ммоль/л, то больному дополнительно проводят гемодиализ. Процедура позволяет очистить кровь от токсинов и различных вредных компонентов. Гемодиализ включает в себя:

Все перечисленные манипуляции позволят на некоторое время (на 2-3 часа) уменьшить уровень калия в крови. Если имеется предположение о повышенном уровне калия в организме пациента, а узнать его концентрацию не представляется возможным, врачи назначают внутривенное введение Фуросемида в комбинации с раствором глюкозы (40%) и инсулином.

Летальным исходом для пациента может закончится ОПП, возникшее на фоне отека легких и гипергидрадации. При признаках опасного состояния необходимо:

• усадить больного или придать ему полусидячее положение;
• подключить пострадавшего к аппарату искусственной вентиляции легких;
• отменить потребление всех жидкостей;
• ввести внутривенно морфин и Фуросемид при показателе САД более 90 мм. рт. ст.;
• при пониженном артериальном давлении ввести в вену вазопрессоры – Допамин или Норадреналин.

Если Фуросемид в сочетании с морфином не дает положительного результата, то больному выполняют гемодиализ. Если нет возможности срочного проведения процедуры по очищению крови, то до ее начала пациенту назначают инфузию нитроглицирина внутривенно.

Диализ показан и тем людям, у которых ОПП возникло на фоне перикардита. Кроме того экстренный гемодиализ показан при:

ОПП, не сопровождающееся инфекционными последствиями, в 90% случае заканчивается благоприятно. Но для того, чтобы лечение прошло как можно эффективнее необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

1. Прекратить прием всех медикаментов с нефротоксическим действием.
2. Потреблять жидкость в том количестве, которое было выделено за предыдущий день с учетом непочечных потерь, например, рвоты, пота и т.д. Количество жидкости можно корректировать при гипо-или гипернатриемии.
3. Отказаться от потребления продуктов с высоким содержанием натрия и калия. Исключение составляют лишь те случаи, когда изначально наблюдался дефицит веществ в организме.

Также необходимо придерживаться специальной диеты. В случае невозможности приема пищи обычным способом прибегают к внутривенному способу питания пациента. При этом риск развития инфекционных осложнений увеличивается. В некоторых случаях врачи назначают соли кальция для поддержания нормального уровня фосфора в крови. Мочевой катетер используют только в крайних случаях, поскольку при его введении увеличивается риск развития уросепсиса.